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（收稿日期：２０１４‐０４‐１６）

作者单位：１１０００１沈阳，中国医科大学

分子伴侣介导的自噬与肿瘤的关系及前景展望

解世洋

自噬作为一种介导溶酶体中胞质蛋白和细胞

器降解的分解过程，对于细胞应对各种外界刺激和

维持稳态至关重要［１］

。在正常条件下，细胞正是通过蛋白生成与降解之间协调的平衡来维持自身稳态并持续更新细胞内的蛋白质组和细胞器。事实上，无论是基于对动物模型亦或是特定病理条件的研究，都表明自噬系统失常会导致不正常蛋白的显著堆积和细胞器的明显缺陷，从而导致细胞功能失常甚至于细胞死亡。而这也解释了为何自噬会参与到诸如细胞生长、分化、发展以及细胞对外来异

物的抵抗等过程中［２］

。

根据胞质蛋白被运送进入溶酶体方式的不同，自噬被划分为大自噬、小自噬以及分子伴侣介导的自噬（ＣＭＡ）３种形式。而近年来，ＣＭＡ逐渐引起了研究者们越来越多的关注，ＣＭＡ的分子机制以及其在肿瘤发生发展中所扮演的角色成为了关注的重点，而基于抑制肿瘤细胞ＣＭＡ途径的实验研究则为未来的抗肿瘤治疗指明了一个崭新的方向。１　自噬的定义与分类

自噬是细胞消化掉自身的一部分，是细胞内的物质成分利用溶酶体被降解过程的统称，它是真核细胞所特有的。自噬是细胞对内外界环境压力的一种反应，在某些情况下自噬还可以导致细胞死亡，被认为是区别于细胞凋亡（Ⅰ型程序性死亡）的

另一种细胞程序性死亡形式（Ⅱ型程序性死亡）。

事实上，细胞正常情况下很少发生自噬，除非有诱发因素的存在。而由于这些来自细胞内外的诱发因素长期存在，因此，细胞保持了一种很低的、基础的自噬活性以维持自稳。所以说自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物在其发育、老化过程中都存在的一个清除自身多余或受损细胞器的共同机制。生命体借此维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定，这一过程在细胞清除废物、结构重建、

生长发育中起重要作用［３］

。

根据细胞内底物运送到溶酶体腔内方式的不同，自噬可分为３种主要方式：大自噬（ｍａｃｒｏａｕｔｏ‐ｐｈａｇｙ）、小自噬（ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）和ＣＭＡ。大自噬是最具有特征的自噬过程并且可能也是细胞内最普遍的溶酶体降解方式。在大自噬中通过自噬体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）与溶酶体（ｌｙｓｏｓｏｍｅ）的融合，底物蛋白进入溶酶体腔并被溶酶体中的酶水解，这种吞噬了细胞内成分的溶酶体被称为自噬溶酶体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）［３］。相比之下，小自噬则是直接通过溶酶体膜的直接内陷，包裹吞噬细胞质中的底物。大、小自噬均可以通过选择或者非选择机制来吞饮大的细胞结构［４］。而ＣＭＡ又区别于其他自噬途径，是一种独特的具有选择性的细胞自噬机制。事实上，将ＣＭＡ与其他２种自噬区别开来的正是其特有的通过胞质中的分子伴侣对底物蛋白的选择作用。因此，在ＣＭＡ中，底物蛋白并不是通过“吞饮”方式，而是通过溶酶体膜上的受体进入

溶酶体。

２　ＣＭＡ的概念与ＣＭＡ的过程

ＣＭＡ是一种独特的选择性自噬，在这一过程中，胞质蛋白接连通过膜受体到达溶酶体内部进行降解。与其他通过团块的吞饮来进行的自噬不同，ＣＭＡ对于底物有极强的选择性，因此，这条通路只能降解特定的可溶胞质蛋白［５］。ＣＭＡ在许多种类的细胞中都保持基本活性，但是，如同大自噬一样，ＣＭＡ在受到外界诸如营养方面的刺激和细胞应激所导致的蛋白质受损时才会被最大程度地激活［６］。除了涉及到稳态的维持和细胞对于外界刺激的反应，这条自噬途径也承担着特殊的功能，例如新近研究提出的ＣＭＡ参与抗原呈递过程［７］。同时，不正常的ＣＭＡ功能也是绝大多数种类的细胞和组织老化细胞器的显著特征［６］。正如前文描述的，ＣＭＡ中最富特色的标志性事物就是对于需要降解的胞质蛋白的选择性定位以及运送底物蛋白穿越溶酶体膜运送到溶酶体腔的过程［８］。

２．１　ＣＭＡ底物蛋白及识别模体：所有的ＣＭＡ底物蛋白的氨基酸中都含有一个共同的类似于ＫＦＥＲＱ的五肽序列，这个共同的五肽序列被称为ＣＭＡ识别模体［９］。ＫＦＥＲＱ序列是在最初被确定的ＣＭＡ底物ＲＮａｓｅＡ中被发现的。所有的ＣＭＡ底物蛋白上相似的五肽识别模体中的氨基酸序列都遵循着相同的特点。这个五肽模体被证实对于底物蛋白的定位以及之后底物蛋白在溶酶体中的降解都是必要的。事实上，识别模体在一个蛋白中的出现并不代表这个蛋白一定会通过ＣＭＡ途径进行降解。通常，当蛋白被适当折叠时，识别模体会隐藏在蛋白核心中，只有当蛋白部分展开时，模体才会暴露出来［８］。在其他蛋白中，识别模体位于亚基之间的交叉区域中，所以多余的未组装的蛋白就可以通过ＣＭＡ途径消除。虽然有些胞质蛋白拥有多个ＣＭＡ识别模体，然而实验研究表明多模体并不会增加底物蛋白与分子伴侣的亲和性，也不会增加其通过ＣＭＡ途径降解的速率。据氨基酸序列分析和亲缘性分离实验估计，约有３０％的胞质蛋白是ＣＭＡ降解途径的潜在底物［９］。然而，这个数量很可能被低估了。因为特定的翻译后的例如去氨基化、磷酸化、甲基化等修饰可以导致一个四氨基酸序列的电荷丢失［５］。这种翻译后的修饰对于分子伴侣与底物蛋白相互识别的改变可能增加了受ＣＭＡ调控的蛋白的数量。２．２　胞质和溶酶体分子伴侣复合体：底物蛋白中的ＫＦＥＲＱ序列是被一群分子伴侣和辅陪伴分子所识别的。其中占主导地位的是７００００的同源热休克蛋白（ＨＳＣ７０）［１０］。ＨＳＣ７０不仅可以通过与

ＣＭＡ受体联系将底物蛋白定位到溶酶体膜上，还可以帮助底物蛋白展开［１１］。这对于蛋白质转运穿过溶酶体膜至关重要。此外，ＨＳＣ７０也参与调节转运复合体组装与去组装的动力学变化。与ＨＳＣ７０相关的辅陪伴分子则调节ＨＳＣ７０的活性或者本身作为分子伴侣发挥作用。４００００的热休克蛋白（ＨＳＣ４０）刺激ＨＳＣ７０三磷酸腺苷（ＡＴＰ）酶的活性并导致ＨＳＣ７０结合与释放底物蛋白的能力增强［１２］。ＨＳＣ７０相关蛋白（ＨＩＰ）可以催化ＨＳＣ７０，ＨＳＣ４０以及蛋白底物的组装与结合［１３］。９００００的热休克蛋白则可以组织未折叠的蛋白聚集并且可以重新折叠未折叠蛋白质［１４］。ＨＳＣ７０‐ＨＳＰ９０联合蛋白（ＨＯＰ）起到连接ＨＳＣ７０与ＨＳＰ９０的作用。

除了胞质中的分子伴侣复合体，溶酶体腔中的ＨＳＣ７０同样在ＣＭＡ过程中发挥着重要作用。溶酶体腔中的ＨＳＣ７０（ＬＹＳ‐ＨＳＣ７０）并不伴随有其他分子伴侣［１５］。ＬＹＳ‐ＨＳＣ７０是细胞溶酶体执行ＣＭＡ功能的明确特征。事实上，在诸如饥饿和氧化刺激的条件下，使得ＣＭＡ途径需要最大限度活化时，含有ＬＹＳ‐ＨＳＣ７０的溶酶体以及单个溶酶体中含有ＬＹＳ‐ＨＳＣ７０的数量都会增加。例如，在小鼠肝脏中，正常喂养情况下拥有ＣＭＡ能力的溶酶体比例约为２０％～３０％。饥饿３ｄ之后这一数据达到了６０％～８０％［１６］。此外，４种同工型ＨＳＣ７０中只有最具有酸性的那种会出现在溶酶体内部［１５］。这种现象可能是由于虽然所有同工型ＨＳＣ７０以及复合体中的其他分子伴侣都进入了溶酶体内（比如通过大自噬的方式），但是只有最具有酸性的ＨＳＣ７０同工型能够稳定存在于环境中。ＬＹＳ‐ＨＳＣ７０可能通过ＣＭＡ途径进入溶酶体［８］。既然蛋白在转运入溶酶体之前需要先行展开，那么其他分子伴侣就不太可能同ＨＳＣ７０一同转运进入溶酶体。另一种可能则是所有同工型的ＨＳＣ７０都进入了溶酶体，但是更富碱性的同工型被修饰成为具有酸性的同工型［１５］。

另一个同时存在于溶酶体膜两侧的分子伴侣是９００００的热休克蛋白（ＨＳＰ９０）。在溶酶体膜胞质面部分的ＨＳＰ９０被推测参与底物蛋白的展

开［１１］。这一推测还需进一步的实验证明。接近半数的ＨＳＰ９０在溶酶体腔侧的膜上形成多聚体结构来维持转运复合体的稳定。

２．３　ＬＡＭＰ‐２Ａ转运复合体：当底物‐分子伴侣复合体结合到达溶酶体膜表面时底物蛋白会展开并被转运进溶酶体腔。而底物蛋白结合到溶酶体膜是一个可饱和的过程，添加其他ＣＭＡ底物可以与之形成竞争关系，对溶酶体膜使用蛋白酶也可以削弱这一过程，这些证据都表明在溶酶体膜上存在一种蛋白质受体［８］。溶酶体相关膜蛋白２Ａ型（ＬＡＭＰ‐２Ａ）最终被确定为ＣＭＡ途径中结合并转运底物蛋白的溶酶体膜受体。ＬＡＭＰ‐２Ａ是整个

ＣＭＡ途径的限速步骤。当ＬＡＭＰ‐２Ａ在ＣＨＯ细胞中稳定表达时，细胞内或单个溶酶体中ＣＭＡ的活性都与溶酶体膜上的ＬＡＭＰ‐２Ａ的水平直接相关［１７］。ＬＡＭＰ‐２Ａ是ｌａｍｐ２基因衍生的３种单跨膜蛋白ＬＡＭＰ‐２Ａ，ＬＡＭＰ‐２Ｂ，ＬＡＭＰ‐２Ｃ中的一种。这些单跨膜蛋白都拥有相同的高氮端糖基化的腔内区域和不同的跨膜以及胞质尾部区域［１８］。ＣＭＡ底物蛋白只与ＬＡＭＰ‐２Ａ的尾部集合，而不与其他２种蛋白尾部相结合［１９］。ＬＡＭＰ‐２Ｂ和ＬＡＭＰ‐２Ｃ的作用仍然未知。一只敲除了ｌａｍｐ２基因缺乏任何一种类型的ＬＡＭＰ２蛋白的小鼠显示出在心脏、骨骼肌以及其他组织中蛋白降解的速率的减缓。这些组织的主要形态学特征是自噬空泡的累积［２０］。这个结果表明ＬＡＭＰ‐２的某一种同工型对于自噬空泡和溶酶体的融合十分必要。

溶酶体膜上ＬＡＭＰ‐２Ａ的数量是由几种途径调控的。一部分定居在溶酶体腔中的ＬＡＭＰ‐２Ａ可能与脂质相结合，这些分子在ＣＭＡ被及激活之后可以重新插入溶酶体膜。另外，ＬＡＭＰ‐２Ａ的降解速率也可以被调控，所以当ＣＭＡ被激活时，ＬＡＭＰ‐２Ａ可以保持稳定［２１］。ＬＡＭＰ‐２Ａ可以形成多至十聚体的同源多聚体［１９］。这种多聚化可能被ＬＡＭＰ‐２Ａ用来实现其受体或易位子功能［２２］。ＬＡＭＰ‐２Ａ与分子伴侣复合体和底物蛋白以及溶酶体膜胞质面也有联系。抗ＨＳＣ７０，ＨＳＰ４０，ＨＩＰ和后排的抗体会阻止２种不同的底物蛋白进入溶酶体［１１］。形成这种效应的原因至少部分是由于蛋白底物在到达ＬＡＭＰ‐２Ａ时需要先行展开。而在蛋白展开的过程中这些分子伴侣是必要的。

综上所述，ＣＭＡ的具体过程就是首先由胞质中的以ＨＳＣ７０为首的一系列分子伴侣组成的复合体识别底物蛋白分钟特定的五肽氨基酸序列———ＫＦＥＲＱ。分子伴侣‐底物复合物与溶酶体膜上的受体ＬＡＭＰ‐２Ａ结合后，底物去折叠；溶酶体腔中的另一种分子伴侣ＨＳＰ９０介导底物在溶酶体膜的专为，进入溶酶体腔中的底物在水解酶作用下分解，被细胞再利用［３］。

３　ＣＭＡ在肿瘤发生发展过程中的作用

在自噬的过程中，通过将受损或者不必要的细胞器运送到溶酶体中降解，细胞稳态得以维持。迄今为止，大自噬和ＣＭＡ是最具特色的２种自噬方式。据研究称肿瘤细胞中大自噬的情况有所变化，但是ＣＭＡ在肿瘤细胞中的变化并不十分清晰。同时，ＣＭＡ途径与大自噬途径的联系已经显现出来，但是对于其具体机制仍然缺乏理解。在所有正常细胞中，应对外界刺激时，这２种自噬的活性都会上调。在正常的哺乳动物细胞中，当大自噬被抑制时ＣＭＡ可以被诱导激活，同样的情况也发生在ＣＭＡ被抑制的条件下。这种自噬类型的转换使得当一种自噬途径缺失的情况下，另一种自噬途径可以起到代偿作用［２３］。

通过生化技术和影像技术，研究者们发现ＣＭＡ在许多癌细胞系中活性被上调。确实，在四十多种不同类型的肿瘤中，当与肿瘤周围的正常细胞相比时，ＣＭＡ途径中的很多重要组成部分包括重要的溶酶体受体———ＬＡＭＰ‐２Ａ都有所增加。而一个明显的问题就是肿瘤中增加的ＣＭＡ的作用到底是什么。为此，研究者们使用了ｓｈＲＮＡ来调低ＬＡＭＰ‐２Ａ的表达，进而调低此途径的活性。在实验中，携带人类原发肺癌细胞的小鼠被直接注射了ｓｈＲＮＡ来对抗ＬＡＭＰ‐２Ａ的作用，进而抑制ＣＭＡ。结果表明肿瘤有所缩小。抑制ＣＭＡ之后进行的代谢状态的分析表明ＣＭＡ途径对于维持肿瘤细胞特有的糖酵解有重要作用［２４］。

研究表明，肿瘤生存依赖于ＣＭＡ途径的活性，封锁ＣＭＡ途径将延缓肿瘤的增长速率并减少肿瘤的转移。值得注意的是，缺乏ＣＭＡ的癌细胞中糖酵解的减少与几种糖解酶的减少有关。这个结果有些违反常理，因为这些糖解酶拥有ＫＦＥＲＱ模体并且已知是ＣＭＡ降解途径的底物。封锁了ＣＭＡ途径的结果按理说应该会导致这些糖解酶的增加而不是减少。而这种情况据推测至少部分与ＣＭＡ缺乏细胞中被活化的肿瘤抑制基因ｐ５３有关，从而导致了转录层面上对于多种糖解酶的下

调。虽然如此，因为ＣＭＡ活性的上调并不受其本身ｐ５３基因状态的调控，缺乏ＣＭＡ的细胞很有可能是通过除了ｐ５３以外的其他途径来抑制肿瘤细胞糖酵解从而抑制肿瘤生成的。但是也有研究表明ＣＭＡ途径可以通过增加肿瘤细胞的自我消化来增加肿瘤细胞的死亡［１］。因此，ＣＭＡ对于肿瘤的影响应该是双向的。一方面抑制ＣＭＡ途径可以控制肿瘤的增长；另一方面，适度的ＣＭＡ活性可以诱导肿瘤细胞的死亡。

４　ＣＭＡ与信号转导中蛋白激酶的潜在联系尽管通过目前的研究已经发现ＣＭＡ与肿瘤的发生与发展存在着密切的联系，但是相对于研究上已经相对成熟的大自噬，对于ＣＭＡ途径的研究还存在着一系列悬而未决的重要问题。

首先，通过抑制ＣＭＡ来实现抗肿瘤目地的机制是否与抑制大自噬的相同？一种可能的机制是在缺乏ＣＭＡ途径的细胞中，带有特殊的ＫＦＥＲＱ模体的目标蛋白的累积会导致细胞表型的改变。原则上，接近１／３的蛋白酶体可以作为ＣＭＡ途径的底物，因为大约３０％的蛋白含有ＨＳＣ７０目标序列［２５，２６］。然而，最终的ＣＭＡ底物数量要少很多。因此，如果癌细胞中真的存在这些未知的ＣＭＡ底物，鉴别和确定这些分子的成分对于理解ＣＭＡ介导肿瘤发展的精确机制十分关键。

当然，最重要的还是这些研究如何为癌症治疗提供更好的支持。数据显示抑制细胞ＣＭＡ途径对于癌症治疗会有一定作用，因为抑制ＣＭＡ不但可以抑制肿瘤生长也可以降低肿瘤细胞转移的能力。然而，从临床治疗角度出发，目前最大的困难在于并没有一种合适的方法可以选择性地抑制癌症患者的ＣＭＡ途径。因此，我们不可能依赖于减少肿瘤细胞中的ＬＡＭＰ‐２Ａ的浓度，并且，时至今日，我们仍然缺乏可以选择性抑制ＣＭＡ途径的药理学抑制剂。我们只有可以广泛抑制各种溶酶体降解的抑制剂，这其中最常用的２种分别是氯喹和羟基氯喹。这２种药物与其他抗肿瘤药物一起正在接受一系列临床测试［２７］。此外，像其他抗肿瘤策略一样，各种肿瘤细胞对于ＣＭＡ抑制的反应也不会相同。因此在封锁ＣＭＡ途径之前，需要事先确定一个可以体现肿瘤细胞对ＣＭＡ依赖程度的标记。而揭示ＣＭＡ与大自噬之间的确切关系也就显得尤为重要。

最后，ＣＭＡ与蛋白激酶调节的信号转导通路之间是否存在着相互的作用与联系？由于现阶段的药物并不能抑制ＣＭＡ途径中某个特异的部分甚至不能单独只抑制ＣＭＡ途径。如果想研究出精确的针对肿瘤细胞ＣＭＡ途径的药物，必须要从

ＣＭＡ途径的分子机制入手。目前为止，ＣＭＡ途径中的各种分子的组成和功能已经基本明了，但是ＣＭＡ途径是否受某些肿瘤相关基因的调控以及ＣＭＡ与肿瘤细胞中蛋白激酶调节的信号通路之间是否存在关联并不十分清楚。但是可以肯定的是对于两者关系的研究需要从两者共同的上游调控基因开始。通过抑制调控信号转导途径的基因后观察细胞ＣＭＡ途径的活性应该可以初步明确信号转导途径与细胞ＣＭＡ途径的关系。

总之，现阶段对于ＣＭＡ在肿瘤发生发展中作用的研究为之后的研究奠定了良好的基础，在ｓｈＲＮＡｓ可以被有效地靶向运输到肿瘤细胞中的情况下，敲除ＬＡＭＰ‐２Ａ从而抑制ＣＭＡ途径可能会是一种相当好的抗肿瘤疗法。而对于ＣＭＡ途径与蛋白激酶之间关联的进一步深入探寻也会推动更加先进有效的抗肿瘤疗法的的出现。

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（收稿日期：２０１４‐０１‐１６）

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本刊为双月刊，大１６开铜版纸印刷，８０页，每期１２．００元，全年７２元。中国标准连续出版物号：ＩＳＳＮ１００９‐６８１７，ＣＮ１４‐１２８１／Ｒ，邮发代号２２‐１９５，全国各地邮政局均可订阅。

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