利莫那班合成路线图解

西洛多辛--前列腺增生更强西药

西洛多辛-------前列腺增生更强西药 Silodosin（西洛多辛）是日本Kissei制药公司发明的α1－受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。 良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。 西洛辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪（prazosin）和坦洛辛高12和7.5

倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。 与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的（pKD＞9）哌唑嗪和坦索罗辛（tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍）比较，西洛多辛（10-2000pmol/L）仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力（pKD＝10.5），而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]－西洛多辛对α1A-受体亚型具有高的缔合能力（pKi＝10.4）比对α1B（pKi＝8.1）和α1D（pKi＝8.6）高。[3H]-西洛多辛对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。 有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了西洛多辛、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，西洛多辛对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前医`学教育网搜集整理列腺收缩（K＝9.45±0.025），药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

项目名称 阿利吉仑片及原料

项目名称阿利吉仑片及原料 申报类别原料+片:化药3.1+6类 知识产权: 本品有化合物专利,至2015年4月过保护期.阿利吉仑于2007年通过FDA和欧盟的审批，是FDA近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物合成路线专利保护，以及其他类型的专利。 国家专利号保护内容申请日 美国US 化合物专利(授权) 中国95105037.0 化合物专利（授权）1995.4.17 项目描述 【药理毒理】阿利克仑是第一个新型、高效、口服有效的人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，ic50达到纳摩尔。良好的理化性质使其有较好的口服吸收性质，和一定的生物利用度。阿利克仑对人类的肾素具有很高的专一性，对体内其它的天冬氨酸酶耐受性良好，优于以往的肾素抑制剂例如瑞米吉仑、扎吉仑、依那吉仑等。阿利克仑在药物联用方面表现出较好的依从性。研究表明，阿利克仑与雷米普利(ramipril)联合应用可降低高血压和糖尿病患者的血压和血浆肾素活性。与arb 联合使用，对ras的抑制有协同作用，并可消除arb导致的angⅱ堆积的效应。 【适应症】肾素抑制剂,用于治疗高血压。 【用法用量】一天1片或2片，每天1次。 【规格】0.15g，0.3g 国外上市情况： 阿利克仑(aliskiren)是诺华公司开发的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(ras)的第二代肾素抑制剂。美国fda已于2007年5月份批准aliskiren上市。 阿利克仑于2007年通过fda和欧盟的审批，是fda近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物路线专利保护。 市场前景 阿利克仑系一新分子实体，是美国fda批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。阿利克仑为第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。 阿利克仑作为研究最为领先的一个口服肾素抑制剂，fda批准用于高血压治疗。不过，鉴于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在心血管疾病发展中的重要性，阿利克仑今后肯定也会寻求其它用途。阿利克仑业临床数据证实它的降压作用优于安慰剂而与其它常用抗高血压药物、包括ace抑制剂和arb相当或更好。阿利克仑治疗能被很好耐受且无特异性副反应事件并罕致发生低血压。阿利克仑似不会影响血清肌酸酐水平，故此实是其优于包括ace抑制剂和arb在内的其它raas抑制剂的一大潜在益处。当然，阿利克仑目前尚还缺乏用于处在发展急性肾衰风险如具充血性心力衰竭或业已存在肾病患者的研究数据。阿利克仑对血清钾水平的影响类于ace抑制剂。阿利克仑和arb一样，它不会引致ace抑制剂那般的干咳。阿利克仑的显著药物相互作用潜力也低。总之，阿利克仑单用或合用其它抗高血压药物治疗轻至

阿利克仑的简介及合成工艺

阿利克仑|173334-57-1|的简介及合成工艺 摘要：阿利克仑（Aliskiren）是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。 关键词：阿利克仑，合成，肾素抑制剂，高血压治疗药，专利 阿利克仑的简介 阿利克仑的中文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-氨基-氮-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧丙基)-C-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-A,F-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化学名称为:(AS,CS,DS,FS)-D-amino-N-(3-amino-2,2-dimethy-l 3-oxopropyl)-C-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-A,F-bis(1-methylethyl)benzeneoctan amide;分子式:C30H53N3O6;相对分子质量:551176;CAS登记号:173334-57-1。 阿利克仑是口服具有活性的肾素抑制剂,作用于RAS的初始环节,它阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素?(Ang?),显著而持续地减低血浆肾素活性(PRA),降低Ang?和血管紧张素ò( Angò)水平。这是阻断肾素-血管紧张素系统的第一步,同时又是速度限制的一步[1]。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比,阿利克仑能更有效地减少Angò生成。临床试验证实,阿利克仑与血管紧张素ò受体拮抗剂(ARB)联合应用,对RAS的抑制有协同作用,并可消除ARB致血管紧张素ò堆积的效应。阿利克仑不产生反射性心动过速,不影响心功能。降压作用为肾素依赖型,因此大剂量给药只会延长作用时间,不会导致血压骤降。在代谢过程中不会被肠道、血液及肝脏中的酶降解,大部分以原形排出。阿利克仑不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。具有不良作用少、半衰期长、安全有效、服用方便的特点[1-2]。文献[3]对其合成路线进行了报道:以(2R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-吡嗪和4-[(2R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯为初始原料,经取代、水解、酰化等一系列反应得到aliskiren。另外,文献[4]也报道了aliskiren的合成。 阿利克仑的合成 方案一：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2) 经1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，还原得4[4]；或用5经3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7发生亲电取代得8。用双氧水和氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10与3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪缩合得11，稀盐酸开环得12。12经Boc保护氨基，再用DIBAL-H 还原成醛得13。13 经格氏反应得到的14接上丙酮叉保护基后，用柱色谱拆分得15。15经氢化还原得16，氧化得羧酸17。17与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后再用稀盐酸脱保护，即得1。 方案二[5]：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1∶(0.01～10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80～50℃，反应时间为1～20小时，得到化合物(I)；将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100～0℃，反应时间为1～12小时，得到化合物(II)；在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10～50℃，反应时间为2～12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～2)；将化合物(III)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1∶(1～10)∶(1～5)进行氨解反应，氨解反应温度为25～120℃，反应时间为5～24小时，得到化合物(IV)；将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中

达菲的合成

抗流感药物达菲的合成路线 姓名：李康学号：2111523036 一、药物背景 流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的呼吸道疾病,具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。有数据表明,每年冬季流感爆发期会使全球人口近10%感染致病。仅在美国,每年约有30万人因各种流感引起的并发症而住院治疗,约4万人死亡[1]。由此造成的医疗费用及劳动力方面的损失每年高达120亿美元[2]。 流感的预防和治疗给人类社会造成了沉重的经济负担,并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。目前,人类尚未能有效地控制流感这一世界性传染性疾病, 对于流感引起的疾病(如发热、咳嗽、头疼和肌肉疼痛等)的治疗仅仅是缓解患者的不适,而对于病因的流感病毒并没有任何的效果。通过免疫学研究,人们使用疫苗预防流感曾经取得了一定的效果,但是由于流感疫苗的有效性是建立在疫苗的病毒株与将要流行或环境中存在。的流感病毒株相类似的基础上的[1],这就严重影响了流感疫苗对预防流感爆发与流行的有效性。 二、药物简介 2.1、药理作用 流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶(sialidase), 它可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放,并使流感病毒加速传染其他宿主细胞。临床试验证明,NA抑制剂可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其他类型的抗流感病毒药物相比,NA抑制剂的疗效更好,安全性及耐受性更高,并对所有的流感病毒亚型均有效(包括流感病毒A和B),也很少出现抗药性。Oseltamivir具有很高的口服活性,经体内肝酯酶的代谢生成活性的游离酸GS-4071,而产生抑制流感病毒NA的疗效 [3]。 2.2、药物信息 达菲(Tamiflu),化学名为“(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐”。该化合物是由Gilead公司科学家在流感病毒神经氨酸苷酶晶体结构完全确定后，在分子模拟和合理设计的基础上发现并优