ALK-克唑替尼

存在EML4-ALK融合基因非小细胞肺癌患者的

临床和病理学特征

解放军307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤内科北京 100071

棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合。此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5-6.7%。为了提高该融合基因的检出率，Shaw等设定研究入组的患者必须具备两种或更多的下列特征：女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。结果显示141例患者中19例（13%）为EML4-ALK阳性，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR突变者，EML4-ALK阳性率分别高达22%和33%，这也是迄今报道EML4-ALK检出率最高人群。这项研究结果提示我们，EML4-ALK筛选工作必须有所侧重，上述这些EGFR-TKI治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，亦可能就是未来ALK靶向治疗的目标人群。

从既往研究和上述两篇文献结果看，EML4-ALK融合基因阳性患者在东西方人群或不同种族、国家间没有较大差异，临床病理特点相似，阳性几乎出现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中。至于年龄和性别在单个中心研究中显示的差异还需要在更多样本中验证。

目前EML4-ALK研究现状和值得关注的是：1. 不同融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后： EML4-ALK由第2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。来自日本的Takahashi等研究发现新的融合基因类型，但由于例数较少，并未反映更多信息，所以我们非常期待随着今后检测人群的更加广泛，能够明确不同的融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后。2.单中心回顾性研究：Takahashi等的研究纳入了超过300例的患者进行检测，是目前已报道的最大宗样本分析。但既往绝大部分为单中心、回顾性

研究。为了避免人种、地域及临床多种因素不平衡造成的偏倚，今后急需多中心、大样本前瞻性研究。3.各家中心检测方法不一：正像所有的检测指标初始阶段一样，我们须谨慎、客观分析由于各中心检测方法不同显示的结果差异，并从中优化最佳检测技术，尽快实现标准化和普及，使之结果具有可比性。4. EML4-ALK 的预后价值还待确定：目前有关EML4-ALK的研究工作尚刚起步，虽有结果显示携带融合基因的患者预后较好，但大部分研究仅涉及融合基因与NSCLC临床病理分子特点的相关性分析；且已有的研究对预后的分析也会因样本量小，尤其是融合基因阳性病例数少受到局限，加之早期病例随访时间短，晚期病例治疗多样复杂直接影响预后，故EML4-ALK对NSCLC的预后影响还需更深入观察。

5. EML4-ALK是单独抑或关联的分子事件2007年日本研究者在部分腺癌中发现ALK基因与EML4基因融合所形成的染色体重排可以导致肺腺癌。那么我们不解EML4-ALK阳性是肺腺癌的起因还是结果？还有EGFR和K-ras野生型与EML4-ALK基因重组是同一分子事件的必然，还是不同分子事件的巧合？以上问题还需在更广泛人群（包括不同种族、年龄、性别、病理类型和疾病的不同阶段）中检测除EML4-ALK以外更多的分子指标，以发现和揭示这些不同分子事件的本质和彼此间的关联。

虽然现有研究显示非选择NSCLC携带EML4-ALK的阳性患者比例很低，但由于其独特的临床特征和分子病理特点，我们称其为小概率大意义的分子事件并不为过，其临床意义和研究启示在于：1、EML4-ALK阳性患者的临床特征与EGFR突变者相似，但前者并不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益。故对拟行TKI 治疗的患者，可以首先检测KRAS突变状态，排除阳性后对KRAS阴性者进行EGFR突变检测；若EGFR突变阳性，选择TKI治疗，阴性则继续行EML4- ALK 检测；若EML4-ALK阳性者，需要尝试针对ALK的靶向治疗。由此，我们认为EML4-ALK便是对NSCLC基因变异分步检测的进一步丰富和完善，也希望在此系统精细鉴定基础上，具备不同分子特征的患者得以接受最个体化的治疗。2、由于有明确的靶点和作用机制，针对ALK基因的小分子抑制剂Crizotinib （PF02341006）在Ⅰ期临床试验中就显示出良好疗效。在刚刚落幕的第46届ASCO年会上，Bang 等报告了Crizotinib治疗晚期NSCLC的临床试验结果。该研究采用荧光原位杂交技术（FISH）检测患者是否携带ALK融合基因，共入组

了82例携带ALK融合的NSCLC患者，既往接受治疗的中位次数为3次。所有患者均口服Crizotinib 250mg bid。结果显示，客观缓解率为57%，缓解持续时间1-15个月。＞90%的患者肿瘤缩小大于30%。8周疾病控制率（DCR）为87%，约72%的患者6个月时无疾病进展。研究者认为，对于携带EML4-ALK融合基因的MSCLC患者，Crizotinib治疗的缓解率高，且安全性良好。目前， Crizotinib 相关的多项临床试验正在进行中，我们期待分子靶向治疗的又一新成员早日面世。

与其他分子靶标和靶向药物相比，EML4-ALK的研究历程才刚开始，虽然工作还有许多不尽人意，但现有的结果着实让我们为之振奋和欣喜。因为仅仅几年的时间，我们就走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近乎40年的历程。我们有理由相信,EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物，昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。

参考文献

1. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al: Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non–small-cell lung cancer.Nature 2007,448(2):561-566

2. Wong DW, Leung EL, So KK, et al: The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer 2009,115(8):1723-33

3. Choi YL, Takeuchi K, Soda M, et al:Identification of Novel Isoforms of the EML4-ALK Transforming Gene in Non–Small Cell Lung Cancer.Cancer Res 2008, 68: (13):4971-4976

4. Sasaki T, Rodig SJ,. Chirieac LR, et al:The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer.Eur J Cancer, 2010 Apr 23. [Epub ahead of print]

5.Y.Bang,E.L.Kwak,A.T.Shaw, et al:Clinical activity of the oral ALK inhibitor ，PF-02341066，in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer(NSCLC). (Abstract #3) 46th annual meeting of American Society of Clinical Oncology(ASCO), Chicago, Mccormick Place, 2010 .

预测西妥昔单抗疗效，可检测K-Ras基因

复发转移大肠癌K-Ras野生型患者能从西妥昔单抗治疗中获益，K-Ras基因检测是西妥昔单抗疗效的预测指标；K-Ras野生型患者对化疗的受益程度高于突变型患者，K-Ras基因状态可以预测化疗疗效。

西妥昔单抗是表皮生长因子（EGFR）的阻断剂，为IgGI单克隆抗体，对表达EGFR的肿瘤细胞具有抑制作用，且可以单独表达一定细胞毒作用，和化疗联合使用可增加化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药。近年来多项临床试验显示大肠癌患者K-Ras基因的状态与西妥昔单抗的疗效关系密切。

为了探讨K-Ras基因在复发转移大肠癌中的表达、临床意义及其对预后的预测价值。解放军总医院肿瘤中心肿瘤综合科的研究人员收集2005年1月至2010年12月该院收治的复发转移大肠癌病例资料，回顾性分析所有患者临床病理特征、分子特征与预后的关系。

研究中共选择96例病例，K-Ras基因突变率为25%(24/96)，性别、年龄、病灶部位、病理类型、转移器官个数、转移部位与K-Ras基因突变无相关性。截至2010年12月31日，70例(72.9%)患者病情进展，29例(30.2%)死亡，中位总生存期(OS)为37.39个月，中位无进展生存期(PFS)为9.63个月，1、2、3年生存率分别为79%、57%和52%。

单因素分析显示K-Ras基因状态、肝转移及辅助化疗是影响PFS的预后因素，其他临床病理特征及一线治疗应用靶向药对PFS无明显影响；年龄、肝转移、腹腔转移及全程用靶向药物是影响OS的预后因素，其他临床病理特征、K-Ras 基因状态以及辅助化疗对OS无影响。分层分析显示，K-Ras野生组中使用西妥昔单抗者较未使用者OS明显延长。Cox多因素分析显示肝转移和K-Ras基因状

态是PFS的独立预后因素；肝转移、腹腔转移和全程用靶向药物是OS的独立预后因素。

研究结果表明，复发转移大肠癌K-Ras野生型患者能从西妥昔单抗治疗中获益，K-Ras基因检测是西妥昔单抗疗效的预测指标；K-Ras野生型患者对化疗的受益程度高于突变型患者，K-Ras基因状态可以预测化疗疗效。

SFDA批准新药赛可瑞（XALKORI，克唑替尼）用于NSCLC治疗

转自《医脉通 2013-03-18》

辉瑞公司于2月底宣布，该公司的赛可瑞（XALKORI，克唑替尼）胶囊已获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准，这也是第一个经SFDA批准的用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗的药物。

目前在全球范围内，每年肺癌造成的死亡人数要超过任何其他一种癌症。在中国，肺癌的发病率和死亡人数已经位于恶性肿瘤第一位，给患者的生命和财产都造成巨大损失。

“通过真正了解非小细胞肺癌的驱动基因，我们可以选择出最有可能对治疗产生反应的患者，以提高个体化治疗的成功率，”主导发明人华裔科学家崔景荣博士表示。“赛可瑞代表了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式的转变，我们正在从千篇一律的治疗方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。为我们提供了一条探索未来药物研发和癌症治疗的崭新道路。”克唑替尼揭开了肺癌个体化治疗的新篇章，是治疗这一疾病的重大进步，为部分特定患者提供了新的治疗选择，使得医生能够对正确的患者提供正确的治疗。

初步的流行病学研究表明，在-2-非小细胞肺癌(NSCLC)中 ALK 阳性率大约为 3-5%，意味着每年全球大约有28000到46000名ALK 阳性的非小细胞肺癌患者。

支持本次中国注册的临床数据主要来自于三项研究1001、1005和1007。目前获得的有效性结果如下：

一、1001为早期在实体瘤中开展的I/II期临床研究。截至2012年4月，149例ALK阳性NSCLC患者的中位PFS为9.8个月，ORR为82%，PFS为12.1个

月；ORR为61％，包括2例完全反应和69例部分反应。治疗时间中位数为32周，在治疗的第一个8周内达到了55%的客观肿瘤反应。反应持续时间中位数为

48.1周。

二、这项为至少接受过一次化疗方案治疗的ALK阳性NSCLC患者的单臂II期的临床研究。截至2012年9月，共获得了1033例患者的有效性数据，其中包括234例中国患者。非中国患者和中国患者的的ORR分别为51%和43%、PFS 分别为8.3和5.9个月。非中国患者和中国患者的中位治疗持续时间为36.1周和24.5周，继续接受治疗的患者分别为42.3%和52.1%，事件数分别为52.8%和47.4%，仍在随访的患者分别为28.4%和34.2%。相对而言，中国患者的中位治疗时间较短，继续接受治疗的患者较多，数据尚未成熟，这可能是造成该研究的中国患者有效性参数低于非中国患者的原因，需要进一步随访结果。

三、另外一项全球III期随机研究，比较了crizotinib和含培美曲塞或多西他赛的标准化疗的疗效与安全性，研究的结果公布在2012年在维也纳举行的欧洲肿瘤内科学会ESMO大会。纳入了347例ALK阳性、IIIB / IV期的已接受过化疗治疗的非小细胞肺癌患者。结果表明，crizotinib组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，与接受化疗的患者中位3.0个月的PFS相比（HR 0.49，95％CI 0.37-0.64，P <0.0001）。crizotinib的总有效率也显着较高（65％对20％，P

<0.0001）。就29例中国患者进行亚组分析，克唑替尼组比化疗组PFS为5.6对

1.5个月，ORR为75%对5.9%。尽管样本量有限，但结果仍显示为具统计学差异的治疗优势。就患者基线特征（种族、性别、年龄、体力状况、吸烟史、组织学分型、有无脑转移、既往治疗等）进行亚组分析，结果均支持克唑替尼治疗组，各亚组间具有内部一致性，提示其疗效稳定。

在非小细胞肺癌中发现ALK融合基因结果的发表到美国FDA批准，该药物的研发仅用了四年时间。从中国提交新药申请到今天SFDA审批通过，由于纳入了国家的药品审评中心的快速审批通道，整个过程仅耗时约11个月。

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)候任主任委员、CSCO肿瘤生物标志物专家委员会主任委员、中国肺癌专家吴一龙教授认为赛可瑞的获批证明了分子标志物在肿瘤治疗中的重要作用，他说:“我们强烈推荐肺癌患者与医生讨论进行肿瘤分子标志物的检测。通过全面了解其肿瘤的分子生物学，在生

物标志物指导下做出最佳的个体化治疗决策。”

克唑替尼除最初于2011年月在美国获得FDA上市批准以来，相继在日本、韩国、欧盟和其他市场获得了批准。此次在中国获得SFDA批准，预计今年中将能惠及中国患者。