儿童Batter综合征3例及文献回顾

一、临床资料
例1患儿，男，7岁8个月，因发现身材矮小伴进食少6年就诊。患儿每年身高增长速率不详。进食量少，偏食，喜进食有酸味或放醋的食物，进食不当常恶心呕吐，乏力，易疲倦，不喜走路。无多饮多尿，大便干，小便正常，伴有手足搐搦。个人史 患儿为G1P1，足月顺产，出生体重3.05 Kg，无窒息史，父母非近亲婚配，否认家族中类似病史，其父身高162 cm，其母身高162 cm，否认头颅外伤史。查体 身高103.8 cm，体重13 kg，血压78100 mmHg，体态匀称，面色稍差，皮下脂肪0.6 cm，心肺，运动、神经系统无异常发现，睾丸1.5 ml，阴茎3 cm。骨龄5岁，患儿身高、体重低于同年龄同种族男孩身高的4个标准差4SD，体态匀称，但略显消瘦。行辅助检查 血常规正常，甲状腺功能正常，空腹血糖正常，血钾2.6 mmolL，血钠137 mmolL，血氯95 mmolL，血镁0.51 mmolL，血钙2.24 mmolL，肝肾功正常，肌酸激酶264 uL血气分析 pH7.51，实际剩余碱BE4.15，标准剩余碱BBE4.0;醛固酮10.64 ngdL正常值6～29.6 ngdL，血管紧张素Ⅱ191.37 ngmL正常值55.3～115.3 ngmL，肾素活性7.11 ngnl正常值0.93～655 ngnl。尿液分析 pH 7.0，比重1.015，白细胞，红细胞，蛋白;基因检测 检测到受检者SLC12A3基因的一个杂合突变 C1262GT.Pcys421phe.未见文献报道，生物信息学的方法预测认为极可能致病。对受检者父母亲SLC12A3的C.1262位点进行检测，发现受检者父亲携带C.1262GT.Pcy421phe杂合突变。母亲SLC12A3位点未见异常。诊断 Gitelman综合征变异的BS。开始给予补充氯化钾，确诊后改用匈牙利达瑞制药公司生产口服门冬氨酸钾镁片2片次，3次d，同时服螺内酯1mgkgd。1个月后复查，食欲有所增加，乏力疲倦明显好转。血钾3.3 mmoll，血钠142 mmoll，血氯99 mmoll，血镁0.8 mmolL，血气分析pH 7.466，BE2.5，BBE2.3;尿液分析 PH7.5，比重1.020.
例2男，2岁，因生长迟缓，纳差1年多就诊，患儿进食少，偏食，不喜肉类食物，嗜盐，乏力，常呕吐，大便干秘，烦渴，每天饮水约1000 ml，多尿，时伴有手足搐搦。既往有轻微贫血史，G1P1，足月剖宫产，出生体重2.8 kg，身长46 cm，无抽搐史，常上感。查体 身高65.3 cm3SD，体重6.7 kg4SD，血压6090 mmHg，精神差，消瘦，皮下脂肪0.5 cm，心肺。腹软，肝脾未触及，四肢肌张力正常，肌力Ⅳ级。辅助检查 骨龄10月，血糖、甲功、肝肾功正常，血钾2.0 mmolL，血钠128 mmolL，血氯79 mmolL，血镁0.9 mmolL，血钙2.8 mmolL，醛固酮24.38 ngdL，血管紧张素Ⅱ135.82 ngmL，肾素活性6.72 ngnl。血气分析 pH 7.635，BE 5.9，BBE 5.5;尿液分析 pH 7.5比重1.025白细胞，红细胞，蛋白。基因检测未做。诊断 Batter综合征经典型，立即静脉补充氯化钾，食欲改

善后改为口服氯化钾，同时加用吲哚美辛3 mgkgd，1 w后进食增加，未再呕吐，乏力好转，血钾3.0 mmolL，血钠142 mmolL，血氯100 mmolL，血镁0.98 mmolL，血钙2.5 mmolL，血气分析 pH 7.45，BE 2.3，BBE 2.2。
例3女，12岁4个月，生长迟缓4年就诊，常诉腿疼，乏力。多饮多尿，喝水约1500～2016 mld，既往常上感。G1P1足月顺产，出生体重3.0 kg，身长48 cm，无窒息史。查体 身高130.1 cm2SD，体重22 kg2SD，血压75100 mmHg，面色差，乳房发育为B2期，心肺，腹软，肝脾未触及，下肢肌力Ⅴ级，四肢关节无红肿、变形。辅助检查 骨龄11岁，肝肾功能、甲功、血糖正常，胰岛素样生长因子正常，血钾2.2 mmolL，血氯90mmolL，血钠137 mmoll，血镁0.92 mmolL，血钙2.23 mmolL，醛固酮433.21 pgml，血管紧张素未做，肾素活性32.37 ngolnl，血气分析 pH 7.47，BE 3.6，BBE 3.8;尿液分析 pH 7.0，比重1.01，白细胞，红细胞，蛋白。基因检测未做。诊断 Batter综合征经典型，口服氯化钾，同时加用吲哚美辛3 mgkgd，1 w后食欲改善，腿痛缓解，血钾3.3 mmolL，血氯98 mmolL，血钠136 mmoll，血镁0.9 mmolL，血钙2.25 mmolL，血气分析 pH 7.41，BE 2.8，BBE 2.77。
二、讨论
Bartter综合征Batter syndrome，BS是一种发病率较低的遗传性肾小管疾病，多于儿童期发病，最早发病可于胎儿期。儿童期无特异性的临床表现，大多以生长迟缓，乏力，易疲劳，进食少而就诊。目前尚无统一的诊断标准，临床基本特征均有明显的、难于纠正的低钾血症和代谢性碱中毒，伴高肾素，高血管紧张素，高醛固酮血症及血压正常或偏低，同时排除肾小管酸中毒，原发性醛固酮增高症及继发慢性呕吐，腹泻，甲亢、长期服用利尿剂，缓泻剂等药物所致的假性BS，即可诊断[12]。
1962年首先由Batter报道了一家2例病例[3]，故命名此病为BS，1966年Gitelman又报道了3例有BS相似的临床表现，同时伴有低镁血症的患者[4]，故把此又命名为Gitelman综合征Gitelman syndrome，GS。 临床上根据不同的发病年龄及临床表现，Bartter综合征可分为 新生儿型BS、经典型BS、新生儿型伴感音性耳聋的BS、新生儿型伴低血钙的BS及GS。
20世纪90年代随着分子生物学的不断发展，证实了本病是由编码肾小管的升支粗段TALH上皮细胞的离子转运蛋白基因突变所引起，目前已发现有6种基因突变，不同的基因突变导致不同的发病机制。目前据基因突变不同分为6个亚型，即ⅠⅤ型BS和GS。
Ⅰ型为Na+K+2Cl联合转运体基因SLCL21突变导致;此型属于新生儿型，在胎儿期发病，胎儿多尿可引起羊水过多，早产，出生后多尿，喂养困难、呕吐、低体重、严重脱水等[5]。Ⅱ型为ATP敏感的肾内向调节K+

通道基因ROMK异常导致;此型也属于新生儿型，临床表现与Ⅰ型相似[6]。Ⅲ型是由肾小管Cl通道基因CLCNKB突变导致，此型属于经典型，发病年较晚，多在2岁以后发病，症状比Ⅰ、Ⅱ型较轻，以烦渴、多尿、嗜盐、手足搐搦等为主要表现[7]。Ⅳ型为BSND基因突变所致Cl通道依赖的Bartin蛋白异常引起，此型属于新生儿型伴感音性耳聋BS，临床表现较重与Ⅰ型相似;感音性耳聋因缺失Bartin蛋白而使耳蜗血管纹细胞异常所致[8]。Ⅴ型是由CASR基因的激活突变而引起;活化的CASR通过抑制ROMK来间接减少TALH上的Ca2+的重吸收，由于ROMK受抑制，故而出现Ⅱ型BS表现，并伴有低血钙，归于新生儿型伴低血钙的BS[9]。GS是由肾远曲小管噻嗪敏感的Na+Cl联合转运的SLC12A3基因突变所致。GS发病年龄较晚，症状较轻，最常见的为肌无力、疲劳、手足搐搦等[10]。
虽然不同的基因突变导致的发病机制不同，但共同导致Na+Cl在TALH或远曲小管DCT的再吸收减少，激活肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS，从而增加近远曲小管对Na+的再吸收，由于DCT是以Na+K+，Na+H+交换的形式再吸收Na+以代偿，而K+、H+丢失增加，故加重了低钾血症及碱中毒。血管紧张素Ⅱ升高诱导的肾血管收缩以及低血钾、高醛固酮导致的激肽释放酶活性增高，导致反调节因子前列腺素EPGE水平升高，而前列腺素E升高后血管对血管紧张素不敏感，因而血压正常。而GS引起低镁血症的机制目前认为是由于远曲小管钠依赖的镁离子重吸收降低导致;但也有研究发现GS部分患者的血镁为正常[10]。故临床上不能以低镁血症与其它类型作为鉴别点。
该3例患儿仅有1例做了基因NGS测序，检测到SLC12A3的一个杂合突变，突变的C，1262GT。有文献[10]研究显示复杂杂合突变是导致GS的重要突变模式，70%的患者存在2个位点突变，1个突变点的47%的患者存在单个或多个外显子的大片段缺失或重复突变。由于条件限制，该患者未做再进一步检查。但结合临床表现及治疗效果，可确诊为GS。另2例患儿未做基因测序，据临床表现及实验室检查诊断为经典型BS，给予相应治疗后明显好转。
综上所述，儿童Bartter综合征的临床表现无特异性，大多以生长迟缓就诊，但详细询问病史后多伴有乏力，易呕吐，纳差，手足搐搦，多饮多尿等。临床排除其他疾病导致的，出现顽固性、反复发生的、严重的低钾血症、代谢性碱中毒时，应首先考虑本病。本病严重影响儿童生活质量，早期、终身治疗能取得明显效果。儿科医师应提高对本病的认识，避免漏诊及误诊。
参考文献
[1]闫洁，倪桂臣，李豫川.儿童Gitelman综合征6例[J].实用儿科临床杂志，2016，2210 1

5601562.
[2]栾江威，吴燕祥.Bartter与Gitelman综合征的临床特点及治疗[J].临床肾脏病杂志，2016，1111 490492.
[3]Bartter F C，Pronove P，Gill J R，et al，Hyperplasia of the juxteglomerular complex with hyperaldesteroniem and hypokalemic alkalosis a new synderome[J].Am J Med，1962，3312 811828.
[4]Gitelman H J Grahan J B，A new familial diaorder charaeterized by hypokalemia and hypomagreaemia[J].Trans Assos Am Physicians，1966，79 211215.
[5]Simon D B，Karet F E，Hamden J M，et al，Bartter，s syndrome，hypokalemic alkaslosis with hypercalciuria in the NaK2Cl contreaporter NKCC2 Nat Genet 1996，13 183188.
[6]Kurtz I，Moleaular palhogenesis of Bartters and Gitelmans synderomes[J].Kidney Int，1998，544 13961410.
[7]Fremant O T，Chan J C，Understanding Bartter synelrome and Gitelman syndrome[J].World J Pediatr，2016，81 2530.
[8]Birkenhager R，Otto E，Schurmaun M J，et al，Mutation of BSND causes Bartter syndlrome with sensorineural deafness and Kidney failure[J] cenet，2016，293 310314.
[9]Choi k H，shin C H，Sei Y，et al，Autosomal Dominant Hypocalcemia with Bartter syndrome Due to a Novel Activating Mutation of calcium sensing Receptor，Y829C[J].Korean J P ediatr，2016，5611 454458.
[10]高春秋，马业茹，夏飞坤，等.儿童Gitelman综合征的SLC12A3基因复杂杂合突变[J].医学研究生学报，2016，281 3740.