原发性干燥综合征的发病机制
原发性干燥综合征的发病机制
2011-06-14 唐福林
原发性干燥综合征(pSS)是因淋巴细胞浸润泪腺和涎腺而造成的以口、眼干燥为主要临床表现的自身免疫性疾病。该病除有外分泌腺受损的症状外，还可有腺体外症状，如关节炎、肌痛、皮疹以及与系统性红斑狼疮(SLE)相似的内脏损伤的症状。与其他自身免疫病一样，该病有正常免疫耐受机制的破坏，产生对自身抗原的高滴度IgG抗体。由于其靶器官易于活检及外分泌液易于收集，故使之成为研究HLA-DR相关自身免疫病(Ⅰ型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化等)的典型代表。pSS的诊断标准至今尚未有统一的金标准，因此，造成了临床表现分析和发病机制研究方面的差异，如符合欧洲诊断标准的病人仅有15%符合圣迭戈诊断标准，很显然采用不同诊断标准所进行的临床、科研分析和治疗观察的结果肯定不尽相同。
I°SS发病机制的研究材料主要来自于动物模型。为严格pSS的诊断，要求任何动物模型均应具备下列条件：存在抗SS-A和抗SS-B抗体；与某些HLA-DR和DQ等位基因相关；腺上皮细胞有HLA-DR基因的表达；某些病毒，如EB病毒的激活；B淋巴细胞增殖性疾病的增加，尤其是表达与类风湿因子相关的轻链VkⅢb亚型的B淋巴细胞增加［1］。
1 抗SS-A和抗SS-B抗体
虽然抗SS-A和抗SS-B的抗体并非是pSS中的特有抗体，但其在pSS中阳性率高于其他结缔组织病。70%～80%的pSS病人血液循环中有抗SS-A和抗SS-B抗体。已经清楚，SS-A(Ro)、SS-B(La)是一种核蛋白，不同的基因编码不同的核蛋白。SS-A为60 000、52 000蛋白，SS-B为48 000蛋白。在基因剪切过程中产生的这些变异蛋白具有多个抗原性表位，编码52 000蛋白的基因在其编码及非编码区表现出与编码“锌指”蛋白(与DNA结合并调控特定基因表达的主要单位)基因相似的结构［2］。SS-B蛋白同新合成的转录聚合酶Ⅲ中的尿嘧啶末端相关，在SS-B基因的编码中，第一外显子下游的内含子存在另一启动位点，提供了mRNA转录的另一种方式，即在不同的剪切机制下，出现两种不同长度的mRNA，在此内含子中，还确立了其他转录因子结合位点，如NF-Kappa B因子，从而表明，SS-B的增加是基因表达上调的结果［3］。体外角化细胞培养发现：TNF-α可以促进细胞膜上52 000 SS-A与48 000 SS-B的表达，而EBV感染的B细胞并无SS-B表达的增加，这说明SS-B表达的上调与刺激的特殊类型有关［4］。与具有抗靶器官IgG型抗体的重症肌无力和甲状腺炎不同，尽管干燥综合征亦有器官(唾液腺、泪腺)相对特异性，但令人不解的是它通常无高亲和力的抗唾液腺、抗泪腺抗
体，却在外周血液循环中有抗SS-A和抗SS-B
抗体，而含有抗原SS-A和SS-B的核糖核蛋白(RNP)存在于所有分裂细胞中［5］。虽然已知这两种抗体可能与新生儿心脏传导阻滞有关，但它们并不影响胎儿泪腺和唾液腺的发育，故至今关于抗SS-A和抗SS-B抗体在干燥综合征发病机制中的作用仍不清楚。
2 T细胞与干燥综合征
许多研究材料表明，干燥综合征中B淋巴细胞的活性增强和T淋巴细胞缺陷有关。干燥综合征病人的唾液腺中，浸润的淋巴细胞大多为具有记忆表型的CD4＋ T细胞。北京协和医院对15例pSS，7例继发性干燥综合征和4例正常人唇腺中浸润的淋巴细胞进行了分类观察，发现干燥综合征病人淋巴细胞浸润以T细胞(CD3＋)为主，而在T细胞中又以CD4＋ T细胞占多数，CD4＋/CD8＋的比例明显高于对照组，并与疾病的严重程度有关。唇腺中的B淋巴细胞明显高于正常人［6］。由于CD4＋ T细胞增多，导致B淋巴细胞功能亢进，产生大量自身抗体。大量淋巴细胞浸润使组织结构破坏，腺体功能丧失。在疾病早期，浸润T细胞的TCRⅤa呈现相对局限性，随着淋巴细胞局灶性增多，TCRⅤa表现出多样性。尽管不同病人有相同的HLA-DR和DQ等位基因，但Ⅴa片段不同。日本pSS病人的唾液腺中TCR的Ⅴb2和Ⅴb8增多［7］。干燥综合征病人外周血中表达qdT细胞的比例略有增高，而唾液腺则无此情形。T细胞与泪腺或唾液腺上皮间的自身免疫作用见图1［1］。从图1中看出，干燥综合征中腺体破坏有T细胞参与，而且这一假设已在鼠模型中得到证实。在电镜下，腺体浸润的细胞以T细胞为主，而且无免疫复合物和粒细胞，也未见NK细胞和巨噬细胞的增多，这提示腺体的激活过程中无需补体参与，因为C3a、C5a是强烈的粒细胞趋化因子。
图1 免疫性T细胞与腺体靶细胞之间的相互作用
3 细胞因子和生长因子
干燥综合征和其他自身免疫病中的特异性细胞因子的表达和潜在的调节功能障碍已得到了广泛的研究。我们对24例干燥综合征唇腺的5种细胞因子mRNA表达进行了检测，结果发现：TNFα、IL-1β、PDGFα和PDGFβ 5种细胞因子在无炎症的唇腺中均无表达，而炎症腺体中细胞因子表达随淋巴细胞浸润程度加重而增高，不同细胞因子在唇腺组织中出现的部位不同。泪腺、唾液腺的免疫组化和PCR研究发现，IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α和TNF-β表达增加。这些细胞因子无酪氨酸酶活性受体，故可以营养神经细胞和免疫母细胞，而类胰岛素生长因子、神经生长因子和纤维母细胞生长因子具有酪氨酸酶活性受体，从而影响免疫反应和腺上皮生长［8，9］。虽
然人类辅助T细胞亚型与鼠不完全相同，但发现干燥综合征病人腺体中，IL-2、IFN-α
表达的增加提示有类似Th-1反应。有趣的是，干燥综合征病人腺体中的T细胞在体外培养刺激后，IL-4或IL-5的产生增多。而在其活检的腺体标本中，则极少IL-4或IL-5，这提示体内Th-2细胞可能被唾液腺中的IFN-α所抑制，或者是唾液腺微环境中，Th-2细胞发育不良。某些干燥综合征病人的血循环淋巴细胞在体外被刺激后，显示混合淋巴细胞反应(MLR)减弱，IL-2产生减少，而从腺体中洗脱出的淋巴细胞则表现出持续的MLR反应和IL-2产生增加。这些似乎表明外周淋巴细胞IL-2的产生减少代表了机体自身的免疫抑制倾向，这些抑制性细胞不能到达靶器官而抑制局部炎性细胞因子的产生。这样就应强调干燥综合征中局部免疫反应的微环境的重要性。
4 遗传因子
从临床实践中发现，在干燥综合征病人的家族中，其他成员有类似干燥综合征异常表现的发生率较高。家庭成员中，患干燥综合征或SLE的危险性是正常人的2～3倍。我院150例pSS分析中，发现2例为姊妹，另1例其女儿患有SLE，这均提示pSS发病的遗传背景。早期研究发现干燥综合征病人中HLA-DR3和B8抗原频率较正常人明显增高，DR4频率降低。进一步研究后还发现在HLA-DQ位点上如为DQ1和DQ2杂合子，则可产生高滴度的抗SS-A，抗SS-B抗体，这表明HLA基因是SS的遗传标志。SLE的遗传因素研究表明，SLE的发病是多基因遗传，多基因的迭加作用产生了特定的表型，易感位点在病程的不同阶段发挥相应的作用。如同SLE一样，HLA基因及其产物对发生SS起促进作用，但并非原始的起动作用。SS的易感性来源于多个基因变异及环境因素、随机因素的变化，虽然人们努力去寻找SS的致病基因，但尚未有明确的结果。