A_蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病的相关性研究进展_王琦

分子生物医学

A β蛋白和tau 蛋白与阿尔茨海默病的相关性研究进展

王

琦△（综述），王文安※（审校）

（上海交通大学医学院附属新华医院神经内科，上海200092）

中图分类号：R741．02

文献标识码：A

文章编号：1006-

2084（2013）11-1921-03doi ：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．11．001

基金项目：国家自然科学基金(81071026)摘要：β淀粉样蛋白（A β）沉积可引起突触结构及功能的一系列改变，在阿尔茨海默病（AD ）的发生及发展过程中起着关键性作用，而过磷酸化的tau 蛋白在AD 神经退行性变中也扮演着重要的

角色。学界对A β和tau 的相互关系以及两者与其他相关因素（如PI3K 、

GSK 等酶类）的研究也日趋增多。研究两者在AD 发病中的作用及相关性，对AD 的治疗及病情评估有重要意义。

关键词：阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau 蛋白；相关性

Research Progress in Correlation between β-amyloid Protein ，Tau Protein and Alzheimer Disease

WANG Qi ，WANG Wen-an．（Department of Neurology ，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong Uni-versity School of Medicine ，Shanghai 200092，China ）Abstract ：The accumulation of A βcan cause a series of structural and functional changes at the syn-apse ，and plays a key role in the process of Alzheimer disease （AD ），while phosphorylated tau also plays a

central role in AD neurodegeneration．Research on the relationship between them as well as other relevant

factors such as PI3K ，GSK and so on is increasing gradually．Probing the exact effect and the correlation between A βand tau has become more and more prominent for the treatment and condition assessment in AD．

Key words ：Alzheimer Disease ；β-amyloid protein ；Tau protein ；Correlation

阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD ）又称老年痴呆，是老年人群中最常见的痴呆类型。1906年，德国神经科学家Alois Alzheimer 首次记录了AD 患者脑部的微观变化。至今全世界已有3500万AD 患者，由于该病的患病率和致残率高、病程长和治疗费用高昂，给患者家庭和社会带来了巨大的负担。在AD 患者脑部可见额叶、顶叶及前额叶的萎

缩；在组织病理学上，以细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid protein ，A β）沉积为核心形成的老年斑以及细胞内过磷酸化的tau 蛋白为核心形成的神经原纤

维缠结（neurofibrillary tangles ，NFTs ）为主要特征，并

伴有神经元及突触的丢失以及线粒体、胶质细胞的

功能障碍、细胞骨架异常、钙离子转运异常和神经细

胞炎性反应等表现

［1-2］

。A β沉积及过磷酸化tau 蛋白是AD 的关键致病

因素［3］

，由年龄、

A β、tau 共同作用导致的线粒体功能异常在AD 的发病机制中起着重要作用［4］

。但关于

两者在AD 的发生和发展中的具体作用机制仍未完

全明确。目前AD 的治疗也仅限于应用胆碱酯酶抑

制剂、神经保护剂、抗焦虑抑郁药物、中药等。研究

A β和tau 在AD 发病中的作用及相关性，对AD 的早

期发现、治疗及预后评估都有极大的帮助。

1

A β在AD 中的作用及相

关研究

1．1A β的相关特征A β由淀粉样蛋白前体（amyloid protein precursor ，APP ）序列断裂形成，miRNA 可能参与了此过程的调节［5］

。APP 可以被α，β，γ3种蛋白酶分解，A β由β分泌酶和γ分泌酶的连续作用分解产生。γ分泌酶作用产生A β的C

端，在APP 跨膜区切断后可以产生39 43个氨基酸

的残基亚型，最常见的残基亚型是A β40和A β42。A β40是典型的APP 在内质网被切断所形成的，而A β42则是在高尔基体内形成的。早老素的正常功能在于形成γ分泌酶复合体，

该复合体包括其他三种蛋白：APH-1（anterior pharynx-defective 1），PEN2（presenilin enhancer 2）和nicastrin 。γ分泌酶复合体可直接剪切的跨膜蛋白包括Notch 、

APP 和其他底物。γ分泌酶复合体活性又是生成A β所必需的条

件。γ分泌酶由于存在其他非APP 底物，其作为AD 的治疗靶点存在一定的问题。因为抑制γ分泌酶会影响其他非APP 底物，如Notch 的剪切而出现细胞增生相关变化的不良反应［6］

。A β是一种功能未完全确定的跨膜糖蛋白，是大脑皮质老年斑的主要成分，其可溶性二聚体可有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质，是引起AD 的重要物质。使用A β抗体可显示脑中的淀粉样蛋白沉积，可见A β存在于新皮质、海马、丘脑、杏仁核、尾状核、豆状核、Meynert 基底核、中脑、脑桥和延髓等处。老年斑附近可见大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞的免疫炎性反应。但A β是AD 的直接原因还是患病后呈现出的结果，以及其在AD 整个的发生、发展过程中明确的

作用机制，目前还没有定论。

1．2Aβ40和Aβ42在AD中作用的区别在Aβ40和Aβ42两种亚型中，Aβ40更为常见，但是Aβ42和AD的关系似乎更为密切，可能是因为Aβ42较Aβ40在构象上展开程度更高，暴露出了更多疏水C末端，导致Aβ42与Aβ40相比具有更强的聚集性［7］。早发AD被记录到有Aβ42的增加，这与APP的变化有关。因此，调节β分泌酶和γ分泌酶的活性使APP 分解后主要产生Aβ40有可能成为治疗AD的一种新的方法。

1．3Aβ在AD中引起神经毒性的可能机制及步骤有学者曾通过研究提出了Aβ“瀑布”假说，对Aβ在AD中进展性加重的毒性作用进行了阐述。首先是Aβ合成增加及降解、清除减少，同时存在Aβ42/ Aβ40的比例增高。Aβ沉积后对突触功能产生影响并形成老年斑，之后Aβ对突触及神经元的损伤逐渐加重，打乱神经元离子稳态并伴有氧自由基引起的损伤，随后出现大量过磷酸化的tau，最终导致大范围的神经功能异常和传导障碍［8］。另有报道发现，Aβ沉积可引起突触前结构及功能的变化，包括突触囊泡减少、空泡增多、突触传递疲劳加重、线粒体双向轴索转运减慢、数量减少但体积增大等。在研究者建立的果蝇模型中，表达Aβ的果蝇有显著的寿命缩短、运动能力减弱和突触传递障碍等表现［9］。

1．4Aβ在细胞的沉积近年有报道显示，Aβ沉积不一定只存在于细胞外，细胞内亦可有Aβ沉积，这种Aβ沉积并不一定依赖于年龄的增长，并以Aβ42沉积为主。这些Aβ可能是在细胞内合成，也可能是由特异性受体和转运体从细胞外摄取而来。细胞内沉积的Aβ仍可严重影响细胞功能及突触活性，此外还可导致蛋白酶失活、钙离子失衡，甚至促进tau蛋白的过磷酸化［1，10］。

1．5Aβ与磷脂酰肌醇3激酶及金属铜的相互关系及作用磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）是一种参与细胞生长、增殖、分化及跨胞转运等多种细胞功能的酶类。有研究证实，PI3K与Aβ导致的记忆力缺失有密切关系。Aβ可刺激PI3K使其活性增高，继而导致神经元功能异常和Aβ聚集沉积。而通过基因沉默或药物抑制PI3K 通路可以明显改善Aβ引起的记忆力缺失［11］。

研究发现，金属铜可通过对APP的作用减少Aβ的沉积［12］。还有研究显示，金属铜可抑制APP分解为Aβ，并可增加APP通过高尔基体的外分泌，减少APP内吞。通过抑制PI3K通路或者利用金属铜对Aβ引起的神经毒性都存在一定的改善作用，但要转化成为治疗AD的新途径，还急需更多深入的研究。2tau蛋白的特征及与Aβ相关性的研究

2．1tau蛋白的相关特征tau是一种微管相关蛋白。微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能，由微管蛋白及微管相关蛋白组成，tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中tau蛋白分子含2 3个磷酸基，而AD患者脑的tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子tau蛋白可含5 9个磷酸基，并丧失正常生物功能。tau在AD发病过程中具体机制还没有完全明确。2．2tau蛋白过度磷酸化AD患者脑中tau蛋白总量多于正常人，且正常tau蛋白减少而异常过度磷酸化tau蛋白大量增加。AD患者脑tau蛋白异常过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常tau蛋白的1/10。tau蛋白是NFTs的主要成分。正常老年人颞叶和其他神经系统变性病变时也可见NFTs，但AD 的NFTs遍及整个大脑，常见于海马和内嗅皮质，不仅数量多于正常老年人，而且与神经元死亡及临床症状有关。

2．3tau蛋白在AD中可引起神经毒性微管相关蛋白tau与AD的发病及引起的一系列功能异常都有着一定的关系，但是tau所引起神经毒性的具体机制至今还是未知的。有研究者认为，tau介导的神经毒性作用与tau的异常磷酸化相关，如针对tau蛋白磷酸化靶点采用蛋白激酶抑制剂可能是一种减轻tau蛋白聚集及其相关的神经元死亡的有效方法［13］。也有研究认为，tau毒性与其磷酸化相分离，其与微管的结合能力在调节tau毒性中起关键性作用［14］。有研究者通过在转基因果蝇体内表达野生型tau及tau的突变体，发现这些果蝇出现了与AD患者类似的功能异常，包括进展性神经退行性变、寿命的缩短、异常表达的tau的积聚等［15］。可见，tau所引起的神经毒性至少不是完全依赖于Aβ而存在的。2．4tau与糖原合成激酶3糖原合成激酶3（glyco-gen synthase kinase-3，GSK-3）在AD的发病中与Aβ及tau有着不可分割的关系。GSK-3有GSK-3α和GSK-3β两个亚型。前者和APP加工生成Aβ的过程有关，而后者被证明参与tau的磷酸化和NFTs的形成［16］。GSK-3是引起tau磷酸化的重要因素，并可加重tau所引起的神经毒性作用。但对tau是NFTs形成的原因还是继发于NFTs形成之后尚无定论［17］。此外，GSK-3还可通过一种tau依赖的途径来调节线粒体的轴突转运过程［18］。

3Aβ与tau的相互关系

Aβ与tau都在AD的发病中起着至关重要的作用，两者在此过程中都伴有构象的变化［19］，线粒体的损伤与突触功能障碍密切相关［20］。但对两者相互之

间的关系及具体作用机制尚不明了。

有研究认为，Aβ可促进tau的磷酸化及神经毒性作用，tau在262位上丝氨酸的磷酸化在这个过程中起着关键性的作用，抑制该位点的磷酸化后果蝇并未出现神经退行性变［21］。另有研究发现，tau的减少可显著抑制Aβ引起的轴突传递障碍［3］。

但也有研究者通过在果蝇体内表达GSK-3突变体和tau的缺陷体，发现通过突变使GSK-3异常表达或者应用药物抑制GSK-3通路后可显著改善Aβ引起的神经毒性及一系列功能障碍；单独表达tau的缺失的果蝇也表现出一定的修复作用；但是共表达两者的果蝇与单纯抑制GSK-3的实验组差异无统计学意义。有研究者据此认为，由Aβ和GSK-3引起的神经毒性似乎与tau并无决定性关系［16］。但是，tau在AD发病中的重要作用是不可否认的。

测定Aβ和tau在体内的水平对AD的诊断及治疗有很大的帮助，两者在脑脊液中的水平有助于AD 的早期诊断及与额颞叶痴呆等其他类型痴呆的鉴别诊断［22］。

4结语

目前Aβ和tau在AD的发病中起重要作用的观点已被广泛接受。近年来，关于Aβ和tau的具体作用机制、两者间的相互关系以及与PI3K、GSK等因素的相互作用的研究也日益增多。Aβ对突触及线粒体的损伤机制已逐步明确，而通过对抑制tau磷酸化所带来的改善作用的研究也成为热点。专注于清除Aβ、阻断Aβ聚集和tau的磷酸化以及NFTs的产生的研究正在世界各地展开［23-24］，旨在开辟AD治疗的新途径。但是仍有很多未知的问题需要继续探索，如tau的过磷酸化是否继发于Aβ沉积之后以及GSK与两者的相互作用关系等。

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收稿日期：2012-11-24修回日期：2013-03-02编辑：

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张誉腾《医学综述》投稿邮箱：yxzs@chinajournal．net．cn yxzs2005@163．com