千层纸素抗肿瘤作用的研究进展

堡蕉堡垫盘查！！！！笙！旦箜！！鲞篁！塑！尘堕璺坚鲤』：』！些！！！！：！！！！！：盥！：！

?综述与讲座?

千层纸素抗肿瘤作用的研究进展

中国药科大学药学院（２１０００９）高颖综述郭青龙审校【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１００２—２６００（２００９）０３—００７９—０３

化疗药物是肿瘤治疗的基础和主要途径，但因其毒副作

用较大，使临床应用受到一定限制。因此。各国药物学家致

力于寻找高效低毒的天然药物或新的化学药物。中药或中药

提取物一般具有活性好、毒性低的优点，已成为当前抗癌药

物研究的热点之一。黄芩（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｅｒａｄｉｘ）系唇形科植

物黄芩的干燥根，在临床中属于常用中药。实验研究表明，

黄芩除了有传统意义上的抗炎、抗病毒、保肝以及保胎等生

物活性之外，还具有较强的抗肿瘤作用［ｉ－ｓ］。黄芩的有效成

分是黄酮类化合物，主要有黄芩苷（ｂａｉｃａｌｉｎ）、黄芩素（ｈａ－

ｉｃａｌｅｉｎ）、汉黄芩素（ｗｏｇｏｎｉｎ）、汉黄芩苷（ｗｏｇｏｎｏｓｉｄｅ）和

千层纸素（ｏｒｏｘｙｌｉｎＡ）等［６］。其中千层纸素（Ｃ１６Ｈ１２０５）

分子量为２８４．２７，黄色晶体。近年来，研究人员从不同方

面对千层纸素的抗癌作用进行了深入研究，本文就千层纸素

抗肿瘤作用及其作用机制的研究现状作一综述。

１抑制细胞增殖

千层纸素对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。Ｈｕ

等［７］研究千层纸素对人肝癌ＨｅｐＧ２细胞的毒性作用，发现

不同浓度的千层纸素作用于ＨｅｐＧ２细胞４８ｈ后，可明显抑

制细胞的增殖，ＩＣ５。为（７．７２士０．１８）×１０～ｍｏｌ／Ｌ。在倒置

显微镜下观察，ＨｅｐＧ２对照组细胞呈上皮型贴壁生长，细

胞轮廓清楚，细胞间结构紧密，细胞生长旺盛；而加药组细

胞有部分变圆、浮起、细胞间接触变松的现象，随着给药时

间的增加和给药浓度的增高，细胞形态的改变更为显著。还

有文献报道了千层纸素对人胃癌细胞具有抑制作用［８］。倒置

显微镜下观察到千层纸素给药后，人低分化胃腺癌细胞

ＢＧｃ一８２３发生了形态学改变，有细胞变圆、坏死等现象出

现。细胞毒试验结果显示，不同浓度千层纸素对ＢＧＣ一８２３

细胞生长具有明显抑制作用，２４、４８和７２ｈ的Ｉｃ５。分别为

（３．２１２＝Ｏ．３６）×１０一ｍｏｌ／Ｌ、（１．０５士０．１５）×１０“ｍｏｌ／Ｌ和

（Ｏ．５１士０．１０）×１０～ｍｏｌ／Ｌ。说明千层纸素对ＢＧＣ－８２３细胞

的抑制作用与药物有明显的量效和时效关系。

千层纸索对宫颈癌细胞也有细胞毒作用。Ｌｉ等［９３研究

发现，千层纸素对体外培养的人宫颈癌ＨｅＬａ细胞的生长有

显著的抑制作用，并呈明显的剂量依赖性。千层纸素作用于

ＨｅＬａ细胞４８ｈ的ＩＣ５０为（１９．４士０．７０）×１０～ｍｏｌ／Ｌ。裸鼠

异种移植试验结果表明，千层纸素对ＨｅＬａ细胞裸鼠移植瘤

有一定的生长抑制作用。千层纸素以４０、８０ｍｇ／ｋｇ静脉注

射连续给药１４天时，对裸鼠移植瘤的抑癯率分别为

２４．０１％、５６．６２％，并且对动物体重增长，基本生命体征无

明显影响。综上所述，千层纸素能显著抑制ＨｅＬａ细胞体外

增殖和体内移植瘤的生长。

江苏省。六大人才高峰”第四批Ａ类资助项目资助（０７一Ｃ－０１４）７９

２促凋亡作用

细胞凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程，又称程序性细胞死亡。肿瘤的发生与正常的细胞凋亡过程被抑制。破坏了细胞增殖与凋亡之间的平衡有密切关系。用药物诱导肿瘤细胞凋亡可达到抑制癌细胞分裂、增殖，治疗肿瘤的效果‘１…。

有文献报道，千层纸素可以诱导人肝癌ＨｅｐＧ２细胞凋亡［７］。ＡＯ／ＥＢ染色和琼脂糖凝胶电泳结果表明，千层纸素可明显诱导ＨｅｐＧ２细胞凋亡。Ｂ细胞淋巴瘤Ｂｃｌ一２基因及其家族成员Ｂａｘ是细胞凋亡的调控基因［１“。Ｐｒｏｅａｓｐａｓｅ－３作为ｃａｓｐａｓｅ－３的前体，可在上游凋亡信号刺激下，切割为活性形式的ｅａｓｐａｓｅ－３，激活下游凋亡信号通路［”］。对千层纸索诱导人肝癌ＨｅｐＧ２细胞凋亡的分子机制研究发现，细胞经千层纸素作用后，Ｂｃｌ一２蛋白表达降低、Ｂａｘ蛋白表达略微增加、ｅａｓｐａｓｅ－３活化，并呈现明显的星效关系。

千层纸素对人宫颈癌细胞也有诱导凋亡的作用［口］。ＤＡ—ＰＩ染色、Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖ／ＰＩ双染流式检测结果表明，千层纸紊呈剂量依赖性诱导人宫颈癌ＨｅＬａ细胞凋亡。Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测千层纸素诱导ＨｅＬａ细胞凋亡的相关蛋白，发现千层纸素活化ｐｒｏｅａｓｐａｓｅ－３，一８，一９，降低Ｂｃｌ－２的表达，同时不影响Ｂａｘ的表达。因此，千层纸素诱导ＨｅＬａ细胞凋亡可能同时激活了外源性凋亡通路和线粒体凋亡通路。除此之外。研究者还检测了裸小鼠移植瘤ＨｅＬａ细胞的凋亡蛋白，其蛋白变化趋势与千层纸素对ＨｅＬａ细胞的体外作用一致。因此，千层纸素在体内发挥抗肿瘤作用也可能是通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现的。

３促进细胞周期阻滞作用

细胞周期是细胞生命活动的基本过程，细胞通过一系列的调控机制确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更，肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，其中细胞周期紊乱是肿瘤的主要发生机制之一［１３］。

研究表明，千层纸素具有诱导人胃腺癌ＢＧＣ－８２３细胞周期阻滞的作用【８］。流式细胞术检测结果表明，随着千层纸素浓度的增加，ＢＧＣ一８２３细胞出现越来越明显的Ｇ：／Ｍ期阻滞现象。已发现的３大类与细胞周期调控有关的分子：细胞周期蛋白（Ｃｙｃｌｉｎ）、细胞周期蛋白依赖性激酶（Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅ—ｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ。ＣＫＩ）共同构成了细胞周期调控的基础［１“。对其周期调控机制的深入研究显示，在各个不同药物剂量组的细胞中ＣｙｃｌｉｎＡ及ＣｙｃｌｉｎＢｌ的表达均随药物作用时间的增加呈降低趋势。对Ｇ：／Ｍ期周期检测

８０塑壅垄堑墨查！！！！生！旦箜！！鲞筮！塑里业！！坚鲤』：』！些！！！！：Ｙ！！！！：堕！：！

点的周期蛋白依赖性激酶ＣＤＫ２的蛋白表达水平进行研究发现，千层纸素（２×１０１ｍｏｌ／Ｌ）给药后ＣＤＫ２蛋白表达受到抑制，同时调控ＣＤＫ２的上游活性激酶ＣＤＫ７的表达也有下降。说明千层纸素诱导体外培养ＢＧＣ一８２３细胞周期阻滞可能是通过下调周期蛋白依赖性激酶活性激酶ＣＤＫ７表达，从而引起Ｇ。／Ｍ期检测点关键的周期蛋白依赖性激酶ＣＤＫ２的表达抑制所导致。

４抑制血管生成作用

血管生成是由已存在的血管生成毛细血管并形成血管结构的整个过程［１…。血管生成是肿瘤生长和转移过程中关键环节。新生血管为肿瘤的持续生长提供营养和代谢支持，同时也为肿瘤的转移提供通路Ｌ”］。肿瘤血管生成受到正调控因子以及负调控因子的共同调节。其中血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是日前已知最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子。血管生成过程包括血管内皮细胞被生长因子激活、增殖、血管外基质降解，继而内皮细胞发生迁移，形成新生的血管腔【Ｉ“。

郭青龙等［１８］首次发现千层纸素对ＶＥＧＦ诱导的体外血管生成有抑制作用。细胞迁移试验显示，与对照组相比，千层纸素能够抑制ＶＥＧＦ激发的人脐静脉内皮细胞（ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＨＵＶＥＣｓ）迁移，并具有一定的剂量依赖性。当给予千层纸素１×１０－５ｍｏｌ／Ｌ时，ＨＵ－ＶＥＣｓ的运动能力被显著抑制。小管形成实验结果表明，千层纸素能够抑制ＶＥＧＦ诱导的ＨＵＶＥＣｓ小管形成能力。当给予千层纸素１×１０～ｍｏｌ／Ｉ。时，ＨＵＶＥＣｓ形成的网络状结构受到显著破坏，当给药剂量达到ｌ×１０１ｍｏｌ／Ｌ时，ＨＵＶＥＣｓ的小管形成能力几乎完全被抑制。同时发现千层纸素对肿瘤血管生成也有显著抑制作用。人胃癌ＭＧＣ－８０３裸鼠异种移植实验结果表明，随着千层纸素静脉注射给药剂量的逐渐增加，对裸鼠移植瘤的抑制率也显著提高，同时对动物体重增长无明显影响。对瘤组织进行免疫组化试验，用血管内皮细胞特异性标记物血小板内皮细胞粘附因子一１（ＰＡＥＣＭ—ｌ，ＣＤ－３１）标记肿瘤组织血管内皮细胞，结果给药后的肿瘤组织ＣＤ３１阳性表达率较对照组显著降低。说明千层纸素在抑制人胃癌细胞裸鼠移植瘤的生长同时显著抑制肿瘤的血管生成。提示，千层纸素在体内发挥抗肿瘤作用可能是通过抑制血管生成来实现的。

５抑制侵袭作用

侵袭与转移是恶性肿瘤显著的生物学特性，也是导致肿瘤复发、治疗失败、患者死亡的主要原因［１”。肿瘤侵袭的过程可以概括为以下几个步骤：肿瘤细胞与细胞外基质成分黏附；肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶，降解细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）和基底膜（ｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍ—ｂｒａｎｅ，ＢＭ）；降解区域肿瘤细胞在趋化因子诱导下发生迁移‘２“。

Ｓｕｎ等【２１］研究证明，千层纸素能抑制人乳腺癌细胞的侵袭作用。粘附实验显示，千层纸素对人乳腺癌高转移细胞ＭＤＡ—ＭＢ－４８５细胞粘附细胞基质的能力有抑制作用，并呈剂量依赖性。划痕修复试验表明，给予千层纸素后ＭＤＡ－ＭＢ－４３５细胞迁移能力降低，当给药浓度达到１Ｘ１０。ｍｏｌ／Ｌ，作用２４ｈ后，细胞的迁移能力几乎完全被抑制。在侵袭实验中，千层纸素处理后ＭＤＡ—ＭＢ－４３５细胞侵袭穿过重组人－Ｔ基底膜基质胶（ｍａｔｒｉｇｅｌ）附着于ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室滤膜背面的侵袭细胞数减少，千层纸素呈剂量依赖性抑制ＭＤＡ—ＭＢ－４３５细胞的侵袭能力。基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类降解ＥＣＭ和ＢＭ的蛋白水解酶。已有研究发现，乳腺癌组织中ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的表达增加可以引起乳腺癌细胞降解ＥＣＭ的能力增加，促进其侵袭转移Ⅲ］。千层纸素能抑制ＭＤＡ—ＭＢ－４３５细胞ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９两种酶的表达，并且降低其分泌活性。对ＭＭＰ一２和ＭＭＰ－９上游的ＭＡＰＫ信号通路细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）、丝／苏氨酸激酶Ａｋｔ和有丝分裂原激酶ｐ３８信号通路的研究表明，千层纸素呈剂量依赖性抑制ＥＲＫ的磷酸化而对Ａｋｔ和ｐ３８的蛋白磷酸化没有影响。提示，千层纸素可能通过抑制ＥＲＫ活化，抑制其下游蛋白ＭＭＰ－２，ＭＭＰ一９表达及降低分泌活性，使得肿瘤细胞穿过人工基底膜的能力下降，进而抑制乳腺癌ＭＤＡ—ＭＢ－４３５细胞侵袭转移能力。

６结语

恶性肿瘤严重危害人类健康。虽然可通过手术、化疗、放疗等进行综合治疗，但治愈率仍旧很低。目前Ｉ临床上应用的抗肿瘤药物众多，但疗效不够好，毒副作用大，因此，寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物已成为国内外研究的重点。近年来的研究表明，千层纸素有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物，有重要的新药开发价值。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明。因此，千层纸素抗肿瘤机制有待深入研究，以为其临床应用提供实验依据和理论基础。

参考文献

１ＣｈｅｎＬＧ，ＨｕｎｇＬＹ，ＴｓａｉＫＷ．ｅｔａ１．Ｗｏｇｏｎｉｎ，ａｂｉｏａｃｔｉｖｅｆｌａ－ｖｏｎｏｉｄｉｎｈｅｒｂａｌｔｅａ，ｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＮｕｔｒＦｏｏｄＲｅｓ．２００８。５２（１１）：１３４９—１３５７．

２Ｂｉａｃｈ－ＯｌｓｚｅｗｓｋａＺ，ＪａｔｃｚａｋＢ。ＲａｋＡ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ

ｃｙ—ｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｖｉｒａＪｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｂｙＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂａｉｅａｌｅｎｓｉｓｆｌａｖｏｎｅｓ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ，２００８，２８（９）：５７ｌ一５８１．

３ＺｈａｏＹ。ＬｉＨ．ＧａｏＺ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂａｉｅａｌｅｎｓｉｓＧｅｏｒｇｉｏｎｈｅｍｉｎ—ｎｉｔｒｉｔｅ－Ｈｚ０２ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙＥＪ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，５３６（卜２）：１９２一１９９．

４ＳｈｉｈＨＣ。ＨｓｕＣＳ，ＹａｎｇＬＬ．ＩｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｔｏｃｏｌｙｔｉｃｅｆｆｅｅｔｏｆｏｒｏｘｙｌｉｎＡｆｒｏｍＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓｒｏｏｔ［Ｊ］．ＪＢｉ—ｏｍｅｄＳｃｉ，２００９，１６（１）：２７．

５Ｌｉ－ＷｅｂｅｒＭ．Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｓｐｅｃｔｓｏｆｆｌａｖｏｎｅｓ：ｔｈｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａａｎｄｉｔｓｍａｉｎａｃｔｉｖｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓＷｏｇｏｎｉｎ，ＢａｉｃａｌｅｉｎａｎｄＢａｉｅａｌｉｎＬＪ］．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ。２００９．３５（１）；

５７—６８．

６ＹｕＫ，ＧｏｎｇＹ，ＬｉｎＺ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ—ｉｃｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇｆｏｒｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓＧｅｏｒｇｉｕｓｉｎｇｃａｐｉｌｌａｒｙｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓｌ－Ｊ３．ＪＰｈａｒｍＢｉｏｍｅｄＡｎａｌ，２００７．４３（２）：５４０—５４８．

７ＨｕＹ。ＹａｎｇＹ，ＹｏｕＱＤ，ｅｔａ１．ＯｒｏｘｙｌｉｎＡｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｅｅｌｌｌｉｎｅＨｅＤＧ２ｗａｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｔｓａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ?２００６，３５１（２）：５２１－５２７．

８ＹａｎｇＹ，ＨｕＹ。ＧｕＨＹ，ｅｔａ１．ＯｒｏｘｙｌｉｎＡｉｎｄｕｃｅｓＧ２／Ｍｐｈａｓｅ

ｃｅｌｌ—ｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔ“ａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＣｄｋ７一ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｄｃ２／ｐ１５３４ｉｎｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａＢＧＣ一８２３ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍＰｈａｒ—

ｍａｃｏｌ，２００８，６０（１１）：１４５９—１４６３．１６９ＬｉＨＮ，ＮｉｅＦＦ，ＬｉｕＷ。ｅｔａ１．ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｏｒｏｘｙｌｉｎＡｉｎｈｕｍａｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒＨｅＬａｃｅｌｌｌｉｎｅｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．

Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ。２００９。２５７（１—２）：８０—８５．１７１０ＧｈｏｂｒｉａｌＩＭ。ＷｉｔｚｉｇＴＥ，ＡｄｊｅｉＡＡ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈ—ｗａｙｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙＦＪ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２００５，５５（３）：１８１７８—１９４．

１１ＹｉｐＫＷ，Ｒｅｅｄｊｃ．Ｂｃｌ一２ｆａｍｉｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏ一１９ｇｅｎｅ．２００８，２７（５０）：６３９８—６４０６．

１２ＭｅｌｅｔＡ，ＳｏｎｇＫ，Ｂｕｃｕｒ０，ｅｔａ１．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃｐａｔｈｗａｙｓｉｎ２０ｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２００８，

６１５：４７—７９．２１１３ＳｈａｐｉｒｏＧＩ．Ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４（１１）：１７７０—

１７８３．

１４ＪｏｈａｎｓｓｏｎＭ，ＰｅｒｓｓｏｎＪＬ．Ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｅｌｌｃｙｃｌｅ２２ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓＭｅｄＣｈｅｍ，２００８，８（７）：

７２３—７３１．

８１

ＦｏｌｋｍａｎＪ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄ，２００６，５７：１—１８．

ＳｈｉｂｕｙａＭ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃ—

ｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－１ａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒ一２ｉｎａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｃｈｅｍＭｏｌＢｉｏｌ。２００６，３９（５）：４６９—４７８．

ＦｏｌｋｍａｎＪ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａｎ

ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓ—ｃｏｖｅｒｙ？［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ，２００７，６（４）：２７３—２８６．

郭青龙，尤启冬，卢娜。等．千层纸索在制药中的应用：中国。１０１２４４０５５ｒＰ］．２００８—０８—２０．

ＤｅｒｙｕｇｉｎａＥＩ，ＱｕｉｇｌｅｙＪＰ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄｔｕｍｏｒ

ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ，２００６，２５（１）：９－３４．

马猛，曲显俊．基质金属蛋白酶与肿瘤的侵袭和转移［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００９，２９（２）：１５４—１５６．

ＳｕｎＹ，ＬｕＮ?ＬｉｎｇＹ，ｅｔａ１．ＯｒｏｘｙｌｉｎＡｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｉｎｖａｓｉｏｎ

ｔｈｒｏｕｇｈｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ?ａｓｅ－２／９ｉｎＭＤＡ－ＭＢ－４３５ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓＦＪＩ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，６０３（１－３）：２２—２８．

ＣｈａｂｏｔｔａｕｘＶ，ＮｏｅｌＡ．Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＭｅｔａｓｔａ—ｓｉｓ，２００７，２４（８）：６４７—６５６．

急性脊髓损伤后继发性损伤参与机制的研究进展福建医科大学省立临床医学院（３５０００１）昊世强１综述徐杰２审校

【中图分类号】Ｒ６８３．２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００２—２６００（２００９）０３—００８１—０３

急性脊髓损伤（ｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｊｕｒｙ，ＳＣＩ）有两种损伤机制参与。包括：（１）原发性机械损伤；（２）继发性损伤（原发性损伤后激发的一种或多种附加损伤）。后者是Ａｌｌｅｎ于１９１１年提出，并延用至今。这种多因素参与的序列性组织自毁性破坏的程度甚至超过原发性损伤。防止继发性损伤有可能改善病变周围幸存神经组织的残存功能，并可能纠正作为继发性损伤的重要环节——微循环障碍。研究较多的参与机制有：血管机制、脂质过氧化与自由基学说、氨基酸学说、钙介导机制和电解质失衡及炎症机制等。最近的研究发现，细胞凋亡参与了脊髓的继发性损伤。

１血管机制

局部效应包括微循环的进行性下降，脊髓血流自动调节的紊乱及脊髓血流量（ＳＣＢＦ）的下降。系统效应包括全身性低血压、神经源性休克、外周阻力降低及心输出量的减少。这些血管改变导致伤区脊髓缺血，而如果缺血较严重，时间较长，会引起伤后脊髓梗死。伤后缺血与损伤程度显示了一种直接的线性的剂量一反应关系，在伤后最初几小时是进行性的，至少持续２４小时。因为，脊髓自我调节功能的丧失，急性损伤后之低血压及神经源休克可能尤其具有损伤性。神经源性休克的严重程度依脊髓损伤节段及严重程度而定，颈脊髓的严重损伤可致最严重最持久的伤后低血压。许多的血流检测技术已显示了严重的进行性的伤后缺血，放射

１２００６级硕士研究生；２福建省立医院骨二科

自显影术在显示灰、白质相对作用时尤为有用，并已显示缺血区自实际损伤区向头、尾端延伸相当大的距离；而氢清除术在显示血流随时间改变及血流相对治疗反应中较为有用。伤后缺血的病生机制有许多假说，大多数的证据均支持血管壁变厚。管腔内堵塞及血管痉挛相结合学说。血管损伤的治疗应直接针对脊髓局部血循环的改变，又要针对其系统的影响『『ｉｉ致的神经源性休克，还要治疗伤后缺血以预防伤后脊髓梗死。

２脂质过氧化与自由基学说

ＳＣＩ后，通过多种环节可使自由基增高：（１）脊髓组织缺血缺氧和出血使能量代谢紊乱，ＡＴＰ降解，氧还原不完全，产生氧自由基；（２）脊髓厌质出血，红细胞裂解，释放大量氧合血红蛋白和含Ｆｅ２＋及Ｃｕ２＋化合物，后者可特异催化脂质过氧化物分解，引起自由基连锁反应。自由基通过脂质过氧化、蛋白氧化、三磷酸腺苷耗竭等作用损伤细胞，其范围可以从细胞膜到细胞体，并且直接的脂质过氧化破坏作用可改变血管的收缩能力，减少局部血流，加重组织损伤。由于脊髓神经细胞膜含有较多的磷脂和不饱和脂肪酸，自由基的大量产生使脂质过氧化在损伤神经细胞膜的同时，使磷脂膜上的一些重要酶系统，如Ｎａ＋一Ｋ＋－ＡＴＰ酶的活性受抑制。Ｎａ＋一Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性降低，Ｎａ＋一Ｋ＋泵及Ｃａｚ＋泵失活，导致细胞水肿和功能障碍，Ｃａ”不能排出细胞外，Ｎａ＋一