青霉素综述
有关青霉素的综述
内容摘要：随着青霉素类抗生素在临床上的广泛应用，越来越引起医学界乃至全社会的注意。本文主要分析了青霉素类药物的概念、发展历史、基本性质、分类、
合成技术、药理作用、生产工艺流程，介绍了青霉素类药物在临床方面的应
用、不良反应及治疗，提出了使用青霉素类药物的用法用量及注意事项，旨
在为医护人员和患者使用青霉素时提供一定的参考依据。
关键词：青霉素药理临床
青霉素的概念
青霉素（Benzylpenicillin\Penic illin）又被称为青霉素G、PeillinG\盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的的抗生素。
青霉素的发现及发展历史
1928年9月里的一天,弗莱明发现实验室中一只培养器的盖子忘记盖盖儿了。这只培养器里生长着导致伤口溃烂化脓和血液中毒的葡萄球菌,这种病菌在显微镜下像金黄色的葡萄球一样。弗莱明走过去,看见葡萄球菌上有几块绿色的霉斑,这是无所不在的细菌落入培养器的结果,弗莱明将培养器放在显微镜下,他吃惊地发现, 在霉斑的周围,葡萄球菌都消失了！弗莱明将这种霉菌分离出来,在接下来的实验中,他发现每一次葡萄球菌将与这种霉菌相遇时,它们都会在这种“霉菌前2.5厘米处停下”,而且即使将这种霉菌的培养液稀释 800倍,依然能够杀死葡萄球菌。更令弗莱明惊异的是, 即使这种霉菌的浓度对葡萄球菌有了毒性的时候,它对人体的白细胞都没有伤害。
1928年9月15日,亚历山大·弗莱明教授在伦敦大学圣玛丽医学院“用保守的语言”公布了他的发现: “霉菌液中包含着对葡萄球菌具有溶解作用的某种物质。”弗莱明将这种物质取名为青霉素,因为它来自青霉菌类。
第二次世界大战爆发了, 德裔英籍生物化学家钱恩,为躲避纳粹对犹太人的迫害而来到英国。颇具慧眼的他, 从纷纭繁杂的过时资料中发现了10年前弗莱明从事青霉素实验的记录,然后找到了同在牛津大学工作的澳大利亚病理学家弗洛里,一起开始了对青霉素的重新研究。经过大批科学家的通力合作以及无数次的实验室研究和动物实验,他们终于用冷冻干
燥技术将青霉素分离、提纯,并于1940年,首次进行了临床试验。
第一个青霉素的试用者是一位英国警员, 他在刮脸时刮破了嘴角而发生感染,伤口越来越大,以至于满脸肿胀、发热, 后来发展为败血症, 医生已经不指望他能再活下去, 只好用新发现的青霉素试一试。弗洛里和钱恩每隔 3小时给这位警察注射 0.1克的青霉素, 经过5 天的治疗, 病情得到控制,警察已经可以进食了,看来痊愈在望。但在这紧急关头,青霉素用完了,病人的病情再次一天天恶化,最后,这位警察还是被感染夺走了生命。
青霉素的杀菌作用毋庸质疑, 但要把它用于临床并大量生产,并不是轻而易举的事。
问题的真正解决, 是在大洋彼岸的美国。第二次世界大战如火如荼, 为了拯救战场上的大批伤员,急需大批青霉素,美国政府甚至不惜动用军用飞机, 从世界各地采集含青霉菌的土壤以筛选分泌青霉菌种。最富戏剧性的、千金难求的菌种是从市场上买到的霉变的甜瓜, 这似乎印证了中国的古语“踏破铁鞋无觅处,得来全不费功夫”。随着培养介质的改进和分离纯化技术难关的突破, 作为商品药物的青霉素终于在 1943年问世。
自此, 青霉素被广泛应用, 创造了一个绿色的医学奇迹, 它击败了战时最可怕的杀手——伤口感染。
青霉素的基本性质
通用名称：注射用青霉素钠
英文名称：Benzylpenicillin Sodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Qingmeisuna
成份：青霉素钠
化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。
分子式：C16H17N2NaO4S
分子量：356.38
性状：本品为白色结晶性粉末。
适应症：青霉素适用于以下敏感细菌所致各种感染，如溶血性链球菌感染（如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等）、肺炎链球菌感染（如肺炎、
中耳炎、脑膜炎和菌血症等）、不产青霉素酶葡萄球菌感染、炭疽、破伤风、
气性坏疽病、梅毒（包括先天性梅毒）、钩端螺旋体病、回归热、白喉、青霉
素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、
放线菌病、淋病、奋森咽峡炎、莱姆病、鼠咬热、李斯特菌感染、除脆弱拟杆
菌以外的许多厌氧菌感染。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、
胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。
家族分类
按其特点可分为：
1.天然青霉素，包括青霉素G、青霉素V、主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、和某些革兰氏阴性杆菌如嗜血杆菌属。
2.氨基青霉素类，包括氨苄西林、阿莫西林、巴氨西林、匹氨西林等。这一组主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属和流感杆菌等。
3.抗葡萄球菌青霉素类，包括本类药物包括氯唑西林、双氯西林、苯唑西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林等，本组青霉素对产β内酰胺酶葡萄球菌属亦有良好作用。
4.抗假单胞菌青霉素类，包括羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等，本组药物对草兰阳性菌的作用较天然青霉素或氨基青霉素为差，但对某些革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌有抗菌活性。
青霉素的合成技术
天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。
青霉素G（天然青霉素G）生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空；气、搅拌，在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。
②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。
半合成青霉素以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。
青霉素药理作用
干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
青霉素生产工艺过程
生产流程：菌种→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装
（工艺流程图）
（1）丝状菌三级发酵工艺流程：
冷冻管（25°C，孢子培养，7天）→斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）→大米孢子（26°C，种子培56h,1:1.5vvm →一级种子培养液（27°C，种子培养， 24h,1:1.5vvm）→二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm）→发酵液。
（2）球状菌二级发酵工艺流程：
冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）→亲米（25°C，孢子培养，8~10天）→生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）→种子培养液（26~25°C，发酵，7天，1：0.8vvm）→发酵液。
发酵中灭菌：青霉素属于β-内酰胺类抗生素，其β-内酰胺环极易破坏而失效所以不可以高压灭菌了，否则将导致完全失效。一般制备青霉素是采用无菌操作法、
冷冻干燥技术（真空条件下使冰直接升华，得以除去水分）制备的。
发酵工艺控制
1.基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻
遏或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成。所以，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，以维持一定的最适浓度。
2.温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25 °C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。
3.培养基成分的控制:
a.碳源--生产上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液进行流加；
b.氮源--常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源；
c.前体--可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前
体对青霉素的毒害；
d.无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等，用量要适度。
4. pH 值、溶氧：青霉素在合理的pH和溶氧下，生产和发酵才会达到最高效率！在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧。
5.菌丝浓度等：在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速
率之间呈一定关系。而其它的如：菌丝形态等亦会有所影响……
6.泡沫的控制：在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用
化学合成消泡剂“泡敌”来消泡, 应当控制其用量并要少量多次加入, 尤其在发酵前期不宜多用, 否则会影响菌体的呼吸代谢。加消沫剂以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的pH。
7.合理控制发酵时间
生产中发酵检测
（1）发酵检测,即：发酵液质量控制！生产上惯称“镜检”,根据“镜检”中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。生产上根据" 镜检 "判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将发酵液迅速送往提炼工段。
（2）检测指标：在发酵期间每隔一定时间应取样进行生化分析、镜检和无菌试验。分析或控制的参数有菌丝形态和浓度、残糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通气量、搅拌转速和液面控制等。
青霉素的临床应用
青霉素类不能与酸性药物配伍。青霉素类在近中性（pH=6-7）溶液中较为稳定，酸性药物可破坏青霉素的β-内酰胺的结构，易使青霉素失效。因此青霉素应尽量用生理盐水配制滴注，且滴注时间不可过长。在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。
青霉素类不能与碱性药物配伍。由于青霉素是由β-内酰胺与四氢噻唑两环所组成，是6-氨基青霉烷胺的衍生物，容易被碱性破坏而失去活性，当pH 值＞ 8.5时，青霉素可迅速遭到破坏。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。
青霉素类不能与胺或醇类配伍。遇到胺或醇时，胺或醇同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯。
青霉素类不可与同类抗生素联用。由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。因此不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。
青霉素类不能与大环内酯类抗生素配伍。青霉素的作用机制是干扰细菌细胞壁的合成，使其失去结构的完整性，是属于繁殖期杀菌剂，对静止期的细菌无效。而大环内酯类抗生素如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等都属快速抑菌剂。服用后细菌受到抑制，使青霉素的杀菌作用受到限制。合用不但不会增加疗效，结果适得其反。
在抢救感染性休克时，不宜与阿拉明或新福林混合静滴。阿拉明与青霉素G可起化学反应，生成酒石酸钾（钠），影响两者的效价；新福林与青霉素G钾（钠）可生成氯化钾（钠），使两者效价均降低。
联合应用酶抑制剂。细菌产生的β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素，使β-内酰胺环裂开而失去活性，是细菌产生耐药性的重要原因。因此，临床常将β-内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解，同时扩大抗菌谱，增强抗菌活性。
不良反应、副作用与过敏急救措施
不良反应：青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素
的提纯不足，其中的杂质容易使人体过敏。
1.过敏反应：青霉素过敏反应较常见，在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克（Ⅰ型变态反应）发生率为0.004%～0.015%，Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等，Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见，发生率为1%～7%。过敏性休克不及时抢救者，病死率高。因此，一旦发生必须就地抢救，立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心跳停止者，肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大。
2.毒性反应：青霉素毒性反应较少见，肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病），多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。
3.二重感染：用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。
4.高钾血症（低钾血症）与高钠血症：如静脉给予大量青霉素钾时，可发生高钾血症或钾中毒反应。大剂量给予青霉素钠，尤其是对肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。
5.赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修补较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。
过敏急救措施
1、立即停药，平卧，就地抢救，采用头低足高位。
2．皮下注射0.1% 盐酸肾上腺素0.5-1 毫升，儿童酌减，每隔半小时可再皮下注射0.5 毫升，直至脱离危险期。
3．心脏停跳者，行心脏胸外按压术或心内注射0.1% 盐酸肾上腺素1 毫升。
4．吸氧，呼吸抑制时口对口人工呼吸，并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂。
喉头水肿影响呼吸时行气管切开术。
5．用氢化考的松200 毫克，或地塞米松5-10 毫克加入50%Glucose40 毫升中静脉注射，或加入5-10%Glucose500 毫升中静滴。
6．根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺，阿拉明等。
7．纠正酸中毒及组织胺药物的应用。
8．注意保暖，防止感冒，要做好护理记录，不要搬动。
9．可针刺人中，内关，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。
10．可用艾条灸内关，合谷，涌泉，关元，中脘等穴位。
青霉素的使用说明
?用法用量
青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。
1．成人：肌内注射，一日80万～200万单位，分3～4次给药；静脉滴注：一日200万～2000万单位，分2～4次给药。
2．小儿：肌内注射，按体重2.5万单位/kg，每12小时给药1次；静脉滴注：每日按体重5万～20万/kg，分2～4次给药。
3．新生儿（足月产）：每次按体重5万单位/kg，肌内注射或静脉滴注给药；出生第一周每12小时1次，一周以上者每8小时1次，严重感染每6小时1次。
4．早产儿：每次按体重3万单位/kg，出生第一周每12小时1次，2～4周者每8小时1次；以后每6小时1次。
5．肾功能减退者：轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需减量，严重肾功能损害者应延长给药间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为10～50ml/分时，给药间期自8小时延长至8～12小时或给药间期不变、剂量减少25%；内生肌酐清除率小于10ml/分时，给药间期延长至12～18小时或每次剂量减至正常剂量的25%～50%而给药间期不变。
6．肌内注射时，每50万单位青霉素钠溶解于1ml灭菌注射用水，超过50万单位则需加灭菌注射用水2ml，不应以氯化钠注射液为溶剂；静脉滴注时给药速度不能超过每分钟50万单位，以免发生中枢神经系统毒性反应。
?青霉素使用要做到四合理
临床上青霉素是给畜禽防病治病的常用药。但常常由于使用不够合理而导致种种不良后果，有的不仅无谓地增加了成本，还造成了较大的经济损失。根据长期的临床实践，使用兽用
青霉素必须做到以下“四合理”，才能实现用药安全和低本高效。
(一)合理的对症用药青霉素为广普抗生素，只对多数革兰氏阳性菌、部分革兰氏阳性球菌、螺旋体、放线菌等有强大的作用，对革兰氏阳性菌如大肠杆菌、沙门氏菌等作用很弱，对结核杆菌、病毒等无效，对耐药的金葡菌也无效，对生长旺盛的敏感菌作用强大。因此，如果使用3 ～5 天仍无效，要考虑换药。
(二)合理的间隔用药青霉素在生物体内经过3 ～4 小时约90%已排泄，6 小时血药浓度明显降低。而细菌受到青霉素的冲击后再生只需3 ～4 小时不接触药物，而重新繁殖的细菌易产生耐药性。所以，青霉素每日应使用2 ～3次连续使用3 ～5 天，在症状消失后再巩固用药1 ～2 天。
(三)合理的联合用药
1. 青霉素与氨基糖菌类抗生素可协同作用，如链霉素、庆大霉素等。
2. 青霉素与丙磺舒、水杨酸类有协同作用。
3. 作用于繁殖期的青霉素与抑菌剂如四环素、大环内脂类有协同作用。
4. 青霉素在近中性溶液中较为稳定，应用时最好用注射用水或生理盐水溶解，现配现用，
绝对不能与维生素C、维生素B、碳酸氢钠、阿托品、盐酸、氯丙嗪、肝素、去甲肾上腺素等混合使用，以免产生混浊，降低效价。
(四)合理的用药途径青霉素钾钠不耐酸，内服会被胃酸消化酶破坏，仅有少量吸收，一般达不到血药浓度，故不宜内服。又因为其水溶液极不稳定，放置时间越长分解越多，故一般用药后不宜饮水。最佳的给药途径是肌肉注射或静脉滴注。有些疾病治疗，比如创伤（化脓期）蜂窝组织炎和腐蹄病等，必须采用局部用药和全身给药相结合，治疗效果才明显
注意事项
1．应用本品前需详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，皮试液为每1ml含500单位青霉素，皮内注射0.05～0.1ml，经20分钟后，观察皮试结果，呈阳性反应者禁用。必须使用者脱敏后应用，应随时作好过敏反应的急救准备。
2．对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类药物、青霉胺过敏，有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用本品。
3．青霉素水溶液在室温不稳定，20单位/ml青霉素溶液30℃放置24小时效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，因此应用本品须新鲜配制。
4．大剂量使用本品时应定期检测电解质；
5. 对诊断的干扰：(1)应用青霉素期间，以硫酸铜法测定尿糖时可能出现假阳性，而用葡萄
糖酶法则不受影响。
(2)静脉滴注本品可出现血钠测定值增高。
(3)本品可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
6，孕妇及哺乳期妇女用药；动物生殖试验未发现本品引起胎儿损害。但尚未在孕妇进行严格对照试验以除外这类药物对胎儿的不良影响，所以孕妇应仅在确有必要时使用本品。少量本品从乳汁中分泌，哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。
7.儿童用药；未进行该项实验且无可靠参考文献。
8.老年用药；未进行该项实验且无可靠参考文献。
9.药物相互作用；（1）氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰本品的活性，故本品不
宜与这些药物合用。
（2）丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺药减少青霉素的肾小
管分泌而延长本品的血清半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。
（3）本品与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁忌。
（4）青霉素静脉输液中加入林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、
两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯
拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C族等后将出现浑浊。
(5)本品与氨基糖苷类抗生素同瓶滴注可导致两者抗菌活性降低,因此不
能置同一容器内给药。
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【17】Waxman DJ,Strominger JL.Ann Rev Biochem,1983,52(5):825
青霉素类抗生素题库
（一）青霉素类抗生素 青霉素[基](苄青霉素，青霉素Ｇ) Benzylpenicillin (Penicillin G) 【制剂规格】粉针剂：40万U(0.24g)、80万U(0.48g)、100万U(0.60.)，160万U(0.96g)。 【适应证】用于敏感菌引起的各种感染，如肺炎、支气管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、中耳炎、菌血症、淋病、梅毒、白喉、鼠咬热、气性坏疽、炭疽等。 ) 15～【药动学】本品易被胃酸破坏。肌内注射吸收迅速，血药浓度达峰时间(t max 30min。广泛分布于组织、体液和体腔中。不易进入无血液供应区和脓肿腔中，易渗入有炎症的组织中，脑膜炎患者的脑脊液中药物浓度可达血浓度的10%～30%，大剂量静脉给药可达有效抑菌药物浓度。主要经肾脏代谢，肾功能正常患为0.5h，尿闭者可达7～10h，婴幼儿和老年患者也有延长。 者，t 1/2 【不良反应】 1. 变态反应，如皮肤过敏、器官过敏等，最严重的是过敏性休克，可危及生命。若发生过敏性休克，应立即停药，皮下或肌内注射肾上腺素0.5mg～1.0mg，心跳停止者可作心内注射(幼儿酌减)。同时给氧并使用抗组织胺药物及肾上腺糖皮质激素，临床症状无改善者，半小时后重复给药。 用药前应详细询问有无药物过敏及变态反应史，首次使用或停用72h以上者，必须作皮内药敏试验，反应阴性者方可应用。但反应阴性者也可能发生变态反应，给药后应观察一段时间。有的患者皮肤试验时就可能发生变态反应，也要特别注意。 2. 肾功能不全或体弱患者，大剂量注射时易引起中枢神经毒性，如幻觉、肌肉痉挛、癫痫大发作等反应。用本品治疗梅毒或其它感染时，有可能出现发热、出汗、头痛、损伤部位反应和症状加重的现象，称治疗矛盾,即雅�赫克斯海默反应(Jarisch-Herxheimer reaction)，可能是被杀死的病原体释放的内毒素所致，或病灶消炎过快，妨碍器官功能所致。 【药物相互作用】丙磺舒、水杨酸类、吲哚美辛、保泰松等可提高本品血药浓度，延长半衰期，毒性亦可增加。大剂量能干扰血凝机制，增强华法林等抗凝药物的作用，可升高甲氨蝶呤的血药浓度。四环素类、磺胺类药物可降低本品的作用。本品不应与脂肪乳、红霉素、万古霉素、林可霉素、两性霉素、头孢噻吩、去甲肾上腺素、间羟胺、氯丙嗪、异丙嗪、苯妥英钠、维生素Ｃ、碳酸氢钠等同时加入静脉输液中。 【用法用量】肌内注射：成人常用量80万～200万U/日，2～3次/日；静脉滴注：200万～1000万U/日，2～4次/日。肌内注射：儿童常用量每日3万～5万
青霉素的发展历史
青霉素的发展历史 青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼 西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指分 子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素， 是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试，以防过敏。 一．青霉素的发现 20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面， 科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历 山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。1928年2月13日英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授弗莱明在他一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖 子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌 的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以 在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1938年由麻省理工学院的钱恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）领导的团队提炼出来。 二．青霉素的药效 1．青霉素的药理 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中 的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 2.青霉素的分类 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
青霉素的生产工艺
青霉素生产工艺 摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。 关键词;青霉素；生产工艺 抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进一步刺激了上游的工业发酵。一些抗生素的工业生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。现在来介绍一下青霉素的生产工艺。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉（P. chrosogenum），生产能力为100U/ml。经过X、紫外线诱变，生产能力达到1000－1500U/ml。随后经过诱变，得到不产生色素的变种，目前生产能力可达66000－70000U/ml。青霉素是抗生素工业的首要产品。中国为青霉素（penicillin）生产大国，国内生产的青霉素，已占世界产量的近70%，国内较大规模的生产企业有华药、哈医药、石药、鲁抗，单个发酵罐规模均在100 m3以上，发酵单位在70000 U/ml左右，而世界青霉素工业发酵水平达100000 U/ml以上。 青霉素应用 临床应用：40多年，主要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。 二、发酵条件下的生长过程
青霉素的发现及其应用
青霉素的发现及其应用 【摘要】青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，具有极大的药用价值。青霉素的发现曾一时轰动了世界，它是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素。本文主要通过对青霉素的发现、分类、制备、药理药效、应用、研究前景等进行了较为详细的概述，这对于人们更充分地了解和认识青霉素的发现过程、充分掌握其药理药效、研究现状和研究前景，具有重要的现实意义和社会意义。 【关键词】青霉素，抗生素，弗莱明，杀菌 前言 青霉素是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素，它的发现曾一时轰动了世界。青霉素帮助了无数二战的将军与士兵挽回自己的生命，它是被看作是与原子弹、雷达并列的二战三大发明之一。1944年，青霉素被中国科学家带回中国，译为“盘尼西林”，是有“一两黄金一支”之说的昂贵且珍贵的药品。神奇的青霉素是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素的应用非常广泛，自从青霉素得到发现和大量生产，世界各地千百万的肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症等等当时被认为患上不久就会离开人世的疾病的患者的生命得到了及时的抢救。
1. 青霉素的发现 发现青霉素前 20世纪30年代以前，青霉素尚未被发现，人类一直未能掌握一种可以高效治疗细菌性感染的药物。当时人一旦被检测患了肺结核，毫无疑问的是他不久之后就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，但很长的一段时间里都未能取得突破性的进展。 弗莱明的意外发现[1][2] 亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）是长期从事抗菌物质研究的临床细菌学家，青霉素是在他转换研究课题时偶然发现的。在1928年夏天，弗莱明外出度假时，忘记了把实验室里在培养皿中正生长着细菌，当他3周后回实验室时，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青霉菌。凭着敏锐的直觉，细心的弗莱明用放大镜发现这团青霉菌菌落周围的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他紧紧地抓住这个细节，一步一步的研究，发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但可惜的是他未能将这种物质提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了他对青霉素的研究成果，但这篇论文一直没有受到科学界的重视。 青霉素的再发现[1][2] 1938年，德国化学家恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain）在旧书堆里突然注意到了弗莱明的那篇论文，激起了他对青霉素提纯的兴趣，于是开始做青霉素的提纯实验。由于弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养下去，并于1939年将这些菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家霍华德·弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家柴恩。经过一番不懈的努力，亚历山大·弗莱明与恩斯特·伯利斯·柴恩及霍华德·弗洛里三人因对青霉素的研究取得突破而共同获得1945年的诺贝尔生理学或医学奖。 此后，青霉素因其巨大的效用而影响着全世界。
青霉素工艺流程
青霉素生产工艺 班级：生工（2）姓名：学号：0802012040 【摘要】：青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细 胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 【关键词】：青霉素；生产工艺 【正文】： 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉。
青霉素类抗生素的适应证和注意事项
青霉素类抗生素的适应证和注意事项 本类药物可分为：（1）主要作用于革兰阳性细菌的药物，如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V （苯氧甲基青霉素）。（2）耐青霉素酶青霉素，如甲氧西林（现仅用于药敏试验）、苯唑西林、氯唑西林等。（3）广谱青霉素，抗菌谱除革兰阳性菌外，还包括：①对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；②对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。 一、适应证 1. 青霉素：青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感（不产青霉素酶）金葡菌等革兰阳性球菌所致的感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于治疗草绿色链球菌和肠球菌心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性
脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。青霉素尚可用于风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行某些操作或手术时，预防心内膜炎发生。 普鲁卡因青霉素的抗菌谱与青霉素基本相同，供肌注，对敏感细菌的有效浓度可持续24小时。适用于敏感细菌所致的轻症感染。 苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注120万单位后血中低浓度可维持4周。本药用于治疗溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎，预防溶血性链球菌感染引起的风湿热；本药亦可用于治疗梅毒。 青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌作用较青霉素为差，适用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染。 2. 耐青霉素酶青霉素类：本类药物抗菌谱与青霉素相仿，但抗菌作用较差，对青霉素酶稳定；因产酶而对青霉素耐药的葡萄球菌对本类药物敏感，但甲氧西林耐药葡萄球菌对本类药物耐药。主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林
青霉素生产工艺 (1)
青霉素生产工艺 摘要：青霉素是人类最早发现的一种极其重要的抗生素,其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效在二战中挽救了众多士兵的生命。它的发现对药物学乃至整个人类发展的重要意义。本文将对青霉素的生产工艺及其提取进行深入的讲解。 关键词：青霉素生产工艺发酵提取 一、青霉素的生物学特性 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中1种,在分类上属于A类，酶的活性位点 上有丝氨酸，又称活性位点丝氨酸酶，其作用机制是水解β-内酰胺类抗生素 的β-内酰胺环，使抗生素失去活性。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁, 而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应 外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生 的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾 盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以 免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 二、青霉素的发酵 青霉素的发酵生产的一般工艺流程： 青霉素生产菌不同，发酵工业也有区别。 丝状菌的青霉素发酵工艺流程：沙土管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～ 7d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，6～7d）→种子罐（种子培养，25℃，
40～45h）→繁殖罐（种子培养，25℃，13～15h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 球状菌的青霉素发酵工艺流程：冷冻管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～8d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，8～10d）→种子罐（种子培养，28℃，50～60h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 青霉素的分批发酵分为菌丝生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌丝的生长速率。影响青霉素发酵产率的因素有环境和生理因素两个方面，前者包括温度、PH、培养基种类及浓度、溶解氧饱和度等；后者包括菌体浓度、菌体生长速率、菌丝形态等。 菌体生长和青霉素合成最适温度并不相同，一般前阶段略高于后阶段。因此，在菌体生长阶段可以采取较高温度，以缩短生长时间，而到达产物合成阶段，应适当降低温度，以利于青霉素的合成。青霉素发酵的最适PH一般在左右，由于青霉素在碱性条件下不稳定，容易发生水解，因此应尽量避免PH超过。 三、青霉素发酵过程控制 反复分批式发酵，100m3发酵罐，装料80m3，带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间24h。发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵以及前体物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。 在青霉素的生产中，让培养基中的主要营养物只够维持青霉菌在前40h生长，而在40h后，靠低速连续补加葡萄糖和氮源等，使菌半饥饿，延长青霉素的合成期，大大提高了产量。所需营养物限量的补加常用来控制营养缺陷型突变菌种，使代谢产物积累到最大。 （1）培养基 青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。葡萄糖的流加，波动范围较窄，浓度过低使抗生素合成速度减慢或停止，过高则导致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖浓度调节是根据pH，溶氧或CO2释放率予以调节。 碳源的选择：生产菌能利用多种碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。经济核算问题，生产成本中碳源占12％以上，对工艺影响很大；糖与6-APA结合形成糖基-6-APA，影响青霉素的产量。葡萄糖、乳糖结合能力强，而且随时间延长而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。发酵初期，利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。
青霉素的研究发展
青霉素的研究发展 一、青霉素的发展 1、青霉素的发现 青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。 辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。 2.1、青霉素的发展
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。 ③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。 ④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。 2.2、青霉素向制药方面的转型 由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23%。青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克·戴维斯公司研制出氯霉素。 辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰·史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。充满激情的新任董事长约翰·麦基积极地向医生和医院促销。
青霉素概述教案
青霉素概述 姓名：赵昱旭班级：制药1301 学号：2013003014 青霉素（Penicillin，或音译盘尼西林）又被称为青霉素G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β－内酰胺类抗生素（β－内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试，以防过敏。以下为青霉素的主要介绍 一青霉素的结构 青霉素是6－氨基青霉烷酸苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青霉素，主要是青霉素G。工业上应用的有钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺盐。青霉素发酵液中含有 5 种以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F 和V 等），它们的差别仅在于侧链R 基团的结构不同。青霉素的结构通式可表示为：
二青霉素的医疗作用 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。青霉素对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对青霉素敏感性差.青霉素对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素为以下感染的首选药物：1．溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等2．肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3．不产青霉素酶葡萄球菌感染 4．炭疽5．破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 6．梅毒(包括先天性梅毒) 7．钩端螺旋体病 8．回归热 9．白喉 10．青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎，青霉素亦可用于治疗：1．流行性脑脊髓膜炎 2．放线菌病3．淋病 4．奋森咽峡炎 5．莱姆病 6．多杀巴斯德菌感染 7．鼠咬热 8．李斯特菌感染 9．除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染，风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生。
青霉素发展史
青霉素发展史 在与疾病生死搏斗的漫长而悲惨的历史中，人们唯一可以做的就是听天由命，眼睁睁地看着身边的病人一个个死去。而1941年诞生并被运用到临床医学的青霉素的出现，点燃了人们内心希望的火种，传染病不可战胜的神话成为了历史。 青霉素，又称盘尼西林(Penicillin)是一种全新的抗菌素，能杀灭多种病菌(如肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌等)和治疗多种炎症(如肺炎、关节炎、脑膜炎、坏疽、梅毒等)，延长了人类的平均寿命。此外，青霉素使用的安全范围非常大，除少数对它过敏的人外，大多数病人都能用它来杀菌消炎。并且，它的毒性低，是一种有效而安全的理想药物。 青霉素是由英国的细菌学家亚历山大·弗莱明首先发现的。1928年，弗莱明因忘了清洗自己专门培养细菌的培养皿，意外地发现了一种能杀死葡萄球菌的青色细菌。经过无数次的实验，弗莱明证明这种青色细菌能杀菌，他将这个发现写进了论文，并把它命名为“青霉素”。1939年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩得到了英国和美国的相关组织和基金会的支持，经过不懈的努力提纯出青霉素的结晶。 1940年，青霉素时入临床试验阶段，经过对五位受试者的临床观察证明青霉素具有较好的效果。1942年，青霉素在美国大批量生
产。这些青霉素不仅纯度相当高，而且产量也很高，很快就被广泛运用到临床治疗中，大大降低了疾病的死亡率，拯救了无数人的生命。在二战期间，青霉素也起到了非常大的作用，挽救了无数伤员的生命，与原子弹、雷达一起被视为二战中最伟大的三大发明。1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。 20世纪80年代以后，特别是1985-1990年，青霉素的产量急剧增长，市场需求扩大，发展十分迅速，可以说是进入了青霉素发展的黄金时期。 直到今天，青霉素仍然是流行最广、应用最多的抗菌素。通过数十年的完善，青霉素类的抗生素已有数十种之多，在临床上主要用于治疗：葡萄球菌传染性疾病，如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等；溶血性链球菌传性疾病，如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。可以说，青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素，自它诞生起，便掀起了医学界寻找抗菌素新药的高潮，将人类带进了一个合成新药的崭新时代，是人类发展抗菌素历史上的里程碑，同时也是人类医学史上的一个奇迹。 目前在青霉素的生产中，主要是通过生物工程获取。发酵过程是制药企业和化工企业的重要生产环节，同时也是一个非常复杂的生物化学过程。随着企业生产规模的逐步扩大，对生产过程的自动化各项指标的要求也越来越高，控制方案也向着更加复杂、更加高级的方向发展，这些都给青霉素的自动化生产带来了一定的难度，传统的控制方法已经无法满足这种时代大生产的要求。因此，生产厂家也在不断
青霉素的生产
项目三 青霉素的生产 青霉素的概述 青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。 青霉素的发现 1928年，英国细菌学加弗莱明Flening发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。他将此霉菌产生的抗生物质命名为青霉素。 1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。 1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。它的毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越的疗效。 青霉素分类及分子结构 按其特点可分为 ： 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林`青霉素G、 peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。 青霉素V类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸） 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。 氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。 抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。 美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌（如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌）有效，但对绿脓杆菌效差。 甲氧西林类：如坦莫西林等
抗生素--青霉素类
1 抗生素 1.1 青霉素类 1.1.1青霉素G Benzylpenicillin B 【药理作用】通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属、螺旋体和放线菌均有抗菌活性，但多数葡萄球菌菌株(＞90%)包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌均可产生β内酰胺酶水解青霉素使之灭活。(2)吸收后广泛分布于组织、体液中，不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中，易透入有炎症的组织。可通过胎盘，除在妊娠前3个月羊水中青霉素浓度较低外，一般在胎儿和羊水中皆可达到有效治疗浓度。本品难以透过血脑屏障，但在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～ 约为30分钟，肾功能减退者可延长至2.5～10小时，老年人和新生儿也30%。乳汁中可含有青霉素。血浆蛋白结合率为45%～65%。t 1/2 较长。约19%在肝内代谢。在肾功能正常情况下，约75%的注射量于6小时内自肾脏排出。主要通过肾小管分泌排泄，在新生儿，青霉素则主要经肾小球滤过。青霉素可为血液透析所清除，使血清半衰期缩短，但腹膜透析无此效果。 【适应症】敏感菌所致感染，在风湿性心脏病或先天性心脏病病人进行口腔手术或牙科操作，胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时，青霉素也可用于心内膜炎的预防。 【不良反应】（1）过敏反应：较常见，必须就地抢救；（2）毒性反应：鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退病人。（3）青霉素钠100万单位（0.6g）含钠离子1.7mmol （0.039g），大剂量给予后，尤其是在肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。（4）赫氏反应和治疗矛盾：治疗矛盾见于梅毒病人。（5）二重感染。 【药物相互作用】(1) 不宜与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂合用，尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。 (2)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类的血药浓度增高，而且维持较久，半衰期延长，毒性也可能增加。(3)青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。(4)青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪(prochlorporazine)、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊，故本品不宜与其他药物同并滴注。(5)青霉素可增强华法林的作用。(6)本品与氨基糖苷类抗生素混合后，两者的抗菌活性明显减弱，两药不能置同一容器内给药。 【禁忌症】对任何青霉素类过敏的患者禁用本品。 【注意事项】（1）用前须详细询问过去病史及用药过敏史，有无易为病人忽略的反应症状，如胸闷、搔痒、面部发麻、发热等，以及有无个人或家属有变态反应性疾病等。（2）注射前必须做皮试。（3）交叉过敏反应：病人对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素和头孢菌素过敏。（4）青霉素可经乳汁排出少量。（5）对诊断的干扰：应用青霉素期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，用葡萄糖酶法者则不受影响。大剂量青霉素钾和青霉素钠作注射给药可分别出现高钾血症和高钠血症。多数青霉素类的应用可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。（6）有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用本品。老年人和肾功能严重损害时须调整剂量。（7）青霉素过量时以对症治疗和支持疗法为主，血液透析可加速药物排泄。 【给药说明】（1）注射液应新鲜配制应用。（2）成人每日剂量超500万单位时宜用青霉素钠静脉给药。分次滴注，一般6小时一次。（3）肌内注射：50万单位的青霉素钠或钾，加灭菌注射水1ml使溶解；超过50万单位者则需加灭菌注射用水2ml。不应以氯化钠注射液作溶剂。静脉给药速度不能超过每分钟50万单位。 【制剂和规格】粉针：80IU 【临床常规用量】（1）成人常用量：肌内注射，一日80万～200万U，分3-4次；静脉滴注：一日200万～1000万U，分2～4次给药。（2）小儿常用量：肌内注射，2.5万U/kg，每12小时1次给药。静脉给药：每日5万～20万/kg，分2～4次。（3）新生儿（足月产）剂量：一次5万U/kg，肌内注射或静脉给药，出生第1周每12小时1次，>7天每8小时1次，严重感染每6小时1次。（4）早产儿剂量：第1周3万U/kg，每12小时1次，2-4周每8小时1次，以后每6小时1次。（5）肾功能损害严重者再调整剂量或延长给药时间。 1.1.2 氨苄西林 Ampicillin B 【药理作用】对革兰阳性球菌和杆菌(包括厌氧菌)的抗菌作用基本与青霉素相同，但对粪肠球菌的作用较后者为强。革兰阴性细菌中脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属等皆对本品敏感。某些大肠埃希菌及某些志贺菌属也对本品敏感，但后者多数耐药，其余肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌等对本品耐药。氨苄西林对军团菌和胎儿弯曲杆菌有一定抗菌作用。本品口服后吸收良好，但受食物影响。妊娠期血药浓度明显较非妊娠期低。体内分布良好。细菌性脑膜炎病人每日静脉注射150mg/kg，前3天脑脊液中浓度可达2.9mg/L，以后浓度将随炎症减轻而降低。正常脑脊液中仅含少量氨苄西林。本品可通过胎盘到达胎儿循环，在羊水中达到一定浓度。胸、腹水、关节腔积液、眼房水、乳汁中皆含相当量的本品。伤寒带菌者B管胆汁中浓度平均为血药浓度的3倍多，最高可达17.8倍。本品分布容积为0.28L/kg。本品主要再肝内代谢，通过肾清除。氨苄西林可为血液透析清除，但腹膜透析对本品的清除无影响。 【适应证】用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。【不良反应】与青霉素钠相仿，以过敏反应较为多见。皮疹是最常见的反应，多发生于用药后5天，呈荨麻疹或斑丘疹。粒细胞和血小板减少偶见氨苄西林相关肠炎也极为罕见。少数病人出现血清丙氨酸氨基转移酶升高。大剂量氨苄西林静脉给药可发生抽搐等神经系统毒性症状，婴儿应用氨苄西林后可出现颅内压增高，表现为前囟隆起。氨苄西林所致的间质性肾炎亦有报告。氨苄西林不良反应的防治与青霉素钠同。 【药物相互作用】参阅青霉素钠。(1)氯霉素在高浓度(5～10mg/L)时对本品无拮抗现象，在低浓度(1～2mg/L)时可使氨苄西林的杀菌作用减弱，但对氯霉素的抗菌作用无影响。氨苄西林在体外对金葡菌的抗菌作用可为林可霉素所抑制。氨苄西林对大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌属的体外抗菌作用可为卡那霉素所加强。庆大霉素可加速氨苄西林对B组链球菌的体外杀菌作用，氨苄西林或阿莫西林对产β内酰胺酶的淋球菌的最低抑菌浓度为64mg/L，联合应用克拉维酸可使这两种青霉素的最低抑菌浓度降至4mg/L。 (2)本品与下列药品有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、链霉素、磷酸克林霉素、盐酸林可霉素、黏菌素甲磺酸钠、多黏菌素B、琥珀氯霉素、红霉素乙基琥珀酸盐和乳糖酸盐、四环素类注射剂、新生霉素、肾上腺素、间羟胺、多巴胺、阿托品、盐酸肼屈嗪、水解蛋白、氯化钙、葡萄糖酸钙、维生素B族、维生素C、含有氨基酸的营养注射剂、多糖(如右旋糖酐40)和氢化可的松琥珀酸钠，这些药物可使氨苄西林的活性降低。 (3)别嘌醇可使氨苄西林皮疹反应发生率增加，尤其多见于高尿酸血症。氯霉素和氨苄西林合用于细菌性脑膜炎时，远期后遗症的发生率较两者单用时为高。 (4)氨苄西林能刺激雌激素代谢或减少其肠肝循环，因而可降低口服避孕药的效果。 【禁忌症】参阅青霉素钠。用药前须先做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。
青霉素类抗生素的临床应用
青霉素类抗生素的临床应用 付文贵 (重庆市畜牧科学研究院种猪场402460) 摘要：本文从分类、作用机理、耐药性等几方面综述了青霉素类抗生素，以及兽医临床上的应用。提出了青霉素类抗生素的配伍禁忌、临床上出现过敏反应的解救措施。 关键词：青霉素类抗生素联合应用配伍禁忌不良反应 青霉素类抗生素（Antibiotics）是一类重要的β—内酰胺抗生素，自1939年起大量生产。使用以来，为人类和动物感染性疾病的防治提供了高效、低毒的有力武器，迄今为止青霉素仍然是医学及兽医学临床上广泛应用的药物之一。 兽医临床上，鉴于对青霉素类抗生素的认知水平，由于使用范围、剂量不当，针对性不强，而导致耐药性的产生；由于配伍不当，药物间相互拮抗、产生反应，使青霉素类抗生素产生沉淀、受到破坏而疗效下降，甚至引起毒副反应等。现将青霉素类抗生素及其临床应用综述如下： 1、青霉素类抗生素的分类［1-3］ 1.1主要抗革兰氏阳性菌的窄谱青霉素，有青霉素G（注射用）钠盐、钾盐、青霉素V（口服用）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。 1.2耐青霉素酶的青霉素，有苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等。 1.3广谱青霉素有氨苄西林、海他西林、阿莫西林等。 1.4对绿脓杆菌等假单胞菌有活性的广谱青霉素，有羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（Ticarcillin）等。 1.5主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素有美西林（Mecillinam）、匹美西林（Pivmecillinam）、替莫西林（Temocillin）等。 2 抗菌作用原理［1-3］ β—内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。 本类抗生素抗菌作用特点是：选择性抑制胞壁的合成，对无胞壁的动物细胞毒性小；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌已合成的交联粘肽无作用。 3、细菌对青霉素类抗生素产生耐药性的作用机制 3.1β—内酰胺酶介导的耐药机制［1-4］ 细菌对β—内酰胺类抗菌药的主要耐药机制在于β—内酰胺酶。β—内酰胺酶是一大类破坏具有β———————— 付文贵（1973-）：男，四川省崇州市人，兽医师，大学本科，主要从事猪的疫病防治研究。
抗生素研究进展(DOC)
文献综述 抗生素发酵研究进展 专业年级13生物工程学院环资学院学生姓名王先府学号2013125142 指导教师常海军日期2016.4.30
抗生素发酵研究进展 王先府 （重庆工商大学环资学院2013级生物班2013125142） 摘要：抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或 其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质，由于其在自然条件下不易获得，现可 利用发酵来生产抗生素，本文对抗生素发酵研究过程多方面进行综述。 关键词：抗生素；菌渣；过程优化 Advances in antibiotic fermentation Jeff （College of environment and resources, Industrial and Commercial University Of Chongqing,2013125142）Abstract：Antibiotics are by microorganisms,(including bacteria, fungi, actinomycetes spp.) or higher plants and animals produced in the process of life with resistance to pathogens or other activity of a class of secondary metabolites, can interfere with other living cells development function of chemical substances, due to its under natural conditions is not easy to get, is now available by fermentation to produce antibiotic, against the students ferment process research are reviewed. Key words：antibiotics; mushroom residue; process optimization 采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分,其中抗生素是我国医药生产的大宗产品,随着基因工程技术的进展,基因工程药的比例逐渐增大,但抗生素在国计民生中所起的作用是不能完全替代的,特别是西方国家出于能源和环保的考虑,转产生产高附加值的药物,留出了抗生素的市场空间,为我国的抗生素生产发展提供了机遇,作为一个发展中的国家,可以说在相当长时间内, 我国抗生素生产在整个医药产品中仍占很大的比例。 1全发酵研发情况 中国最早生产的全发酵抗生素品种为饲用土霉素钙。世纪年代内蒙古金河生物科技公司等4家抗生素发酵企业开始生产全发酵金霉素产品，并以内蒙古金河生物科技公司的国内国际的市场占有量最大。目前国内有25家抗生素发酵生产企业生产全发酵抗生素产品，产品主要有黄霉素预混剂、饲用金霉素、那西肽预混剂、硫酸黏菌素预混剂、恩拉霉素预混剂、杆菌肽锌预混剂、亚甲基双水杨酸杆菌肽预混剂等由于含量规格不同，目前在我国共获得70多个产品批准文号。这些产品对我国的动物养殖发挥了重要作用主要体现在：①治疗某些动物疾病；②预防某些动物疾病尤其是对那些传染性疾病的预防，保证畜禽的健康生长；③促生长作用使畜禽生长速度加快，可使某些饲养动物缩短喂养周期；④提高饲料转化率也即饲料利用率，使之利用较少的饲料达到相同饲喂效果从而节省饲料提高生产效益⑤提高动物产品质量这其中主要是可提高肉蛋奶的产品质量⑥提高动物机能的抵抗力从而增强动物应付外界不良环境的能力。 近多年来，我国养殖业迅猛发展养殖模式从散养逐步转变集约化养殖，同时我国全发酵抗生素企业的生产技术和研发水平也逐步与国际接轨。因此，我国企业生产的全发酵抗生素产品在国内和国际占有相当的市场。例如，浙江海正药业股份有限公司生产的恩拉霉素预混剂一个品种一年的销