1-2-3 研究(中文版)

2型糖尿病患者采用每天一次、两次或者三次双相门冬胰岛素70/30注射的血糖达标研究（1-2-3研究）

A.J. Garber,1 J. Wahlen,2 T. Wahl,3 P. Bressler,4 R. Braceras,5 E. Allen,5* and R. Jain6

1Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

2Endocrine Research Specialists, Ogden, UT, USA

3Internal Medicine Associates Research Center, Omaha, NE, USA

4Endocrine and Diabetes Associates, Dallas, TX, USA

5Novo Nordisk, Princeton, NJ, USA

6Milwaukee Medical Clinic, Advanced Healthcare, Milwaukee, WI, USA

目的：这项观察性研究的目的是在那些口服降糖药物失效的，采用或未采用基础胰岛素注射的2型糖尿病患者中，观察加上双相门冬胰岛素70/30 (BIAsp 30)，并自我调整剂量能否使患者的血糖控制达到美国临床内分泌学家协会(AACE)和国际糖尿病联盟(IDF)以及美国糖尿病协会（ADA）的血糖控制标准(HbA1c≤6.5 和<7%)。方法：所有入组的患者（n=100，(HbA1c≥7.5 或≤10%) ，平均年龄≥18岁，糖尿病病史至少12个月，接受比较固定降糖药物治疗至少3个月[至少有两种口服降糖药(OADs)或至少一种口服降糖药加上每天一次的基础胰岛素注射，剂量≤60U]。患者中断以前的基础胰岛素注射，加上每天一次BIAsp 30注射（剂量为12U，或者之前基础胰岛素剂量的70-100%，在晚餐开始前15分钟之内注射）。患者可根据研究者的指南自己调整胰岛素的剂量，每3或4天调整一次，使早餐前的空腹血糖水平(FBG)达到80–110 mg/dl。16周时，如果第15周的HbA1c超过6.5%，则在早餐前加上6U的BIAsp 30；可对所加的BIAsp 30剂量进行调整，使午餐前的血糖达到80–110 mg/dl。又过了16周后，如果HbA1c仍超过6.5%，则在午餐前加上3U的BIAsp 30。根据午餐后2小时的血糖对所加的剂量及行调整，使午餐后血糖达到100–140 mg/dl。在第15周和第31周达到HbA1c≤6.5%标准的患者分别在第16周和32周完成研究。

结果：每天在晚餐前加一次BIAsp 30使21%的患者达到了AACE和IDF的标准（HbA1c ≤6.5%），使41%的患者达到了ADA的标准(HbA1c <7%)。每天两次BIAsp 30注射，分别使52%和70%的患者血糖达标。每天三次BIAsp 30注射使60%的患者达到HbA1c ≤6.5%，77%的患者达到HbA1c <7%。

结论：这项临床研究显示，对于那些口服降糖药物控制不好的2型糖尿病患者而言，开始每天一次BIAsp 30注射是使血糖达标的一项有效的治疗手段。BIAsp 30注射的次数从每天一次增加为两次可以使更多的患者安全达标。如果血糖仍未控制，每天从两次注射增加到三次。最终，大多数以前口服降糖药控制不佳，有或没有基础胰岛素的患者通过在口服药物治疗基础上加上BIAsp 30，并积极调整剂量可以使血糖得到较好的控制。

关键词：BIAsp 30，开始胰岛素治疗，口服降糖药失效，预混胰岛素类似物，治疗方案

前言

正如里程碑式的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的结果所显示的，血糖的控制对于2型糖尿病患者而言有着极为重要的临床意义。美国糖尿病协会（ADA）估计，HbA1c 每增加1%，糖尿病相关的死亡风险就增加25%。HbA1c每增加一个百分点，则微血管并发症的风险相应增加35%，心肌梗塞（致死性的和非致死性的）的风险增加18%。

为了减轻血糖控制不佳所带来的后果，ADA推荐糖尿病的治疗目标为HbA1c小于7%。美国临床内分泌学家协会（AACE）和国际糖尿病联盟(IDF)推荐更为积极的血糖控制标准，即HbA1c为6.5或更低。糖尿病控制和并发症试验（DCCT）和UKPDS 这两个大型临床试验分别采用了ADA和IDF的标准。由于很多研究提示，餐后高血糖是大血管并发症和心血管疾病的风险因子，因此AACE推荐更为积极的餐后2小时治疗目标(140 mg/dl 或更低)和空腹血糖指标(110 mg/dl或更低)。虽然血糖控制不佳所带来的后果都已经众所周知，也有这些推荐的达标标准，但是很多糖尿病患者的血糖控制仍然不容乐观。

传统的2型糖尿病治疗主要着重于对于空腹血糖的控制，通常采用一种或以上的口服降糖药物和/或基础胰岛素。虽然空腹血糖和餐后血糖对于整体的血糖控制都有贡献，但是这种治疗方案不能很好的控制餐后血糖的水平。近来，IDF在其关于2型糖尿病治疗的指南中推荐开始胰岛素治疗时选择预混胰岛素制剂，特别适用于那些HbA1c水平较高的患者。

预混胰岛素既有基础组分，也有快速起效的组分，使得它能够涵盖空腹和餐后血糖的控制。双相门冬胰岛素（BIAsp 30，商品名在美国为诺和锐70/30，在其他地区为诺和锐30）是一种预混得胰岛素类似物，含有30%可溶性的快速起效的门冬胰岛素和70%精蛋白结合的门冬胰岛素。与传统的预混人胰岛素相比，BIAsp 30的可溶性组分作用于餐后血糖的控制，起效更快，血清胰岛素达到的峰值更高。与预混人胰岛素70/30相比，BIAsp 30的起效更早和峰值更高的特点使其在餐后血糖控制方面更有优势。BIAsp 30中精蛋白结合的门冬胰岛素组分使吸收曲线延长，因此涵盖了基础胰岛素组分。

本项临床研究的目的是评价血糖控制不佳的2型糖尿病患者在原有口服降糖药的基础上，加上每天一次、两次或者三次BIAsp 30治疗是否可以达到AACE的血糖控制标准即HbA1c≤6.5。研究设计仿照临床实际情况。并且采用预先设定好的剂量递增方案，这种方案是为帮助患者达到AACE标准而自我调整他们胰岛素的剂量而特别设计的。

方法：

入组标准为2型糖尿病患者，病程至少为12个月，年龄在18岁以上，经过至少三个月稳定的糖尿病治疗后，HbA1c数值仍然在7.5%和10%之间。既往的治疗方案包括（1）采用两种或两种以上OAD治疗或者（2）采用一种OAD治疗和一种基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH胰岛素，每天剂量不超过60U）。口服降糖药的剂量至少是其每日允许最大剂量的一半。入组的患者在筛查前6个月内没有明显的心血管疾病(NYHA

III级或IV级 CHF，不稳定心绞痛和/或任何心肌梗塞)，也没有肝功能不全（ALT 或AST高于或等于正常值上限的两倍以上）或肾功能不全（血清肌酐男性≥1.6mg/dl，女性≥1.4mg/dl）。

研究设计和治疗方案

这是一个48周的开放观察性研究，研究遵从赫尔辛基宣言和优良临床研究指南的规定，在美国的13个研究中心进行。所有患者都签署了知情同意书。

这项研究包括一个筛查期和三个分别为16周的治疗期。在每个治疗期，前八周每周都要对患者进行访视或通过电话联系，此后于第10、12、15和16周时进行随访。

1阶段，患者在原有口服降糖药基础上，每天加上一次BIAsp 30注射（晚餐前15分钟注射）。以前采用胰岛素治疗的患者终止他们以前的胰岛素，换为BIAsp 30。以前从未用过胰岛素的患者开始BIAsp 30注射的剂量为12U。之前有胰岛素注射的患者换用与入组前基础胰岛素同等剂量的BIAsp 30（最高为30U），如果先前胰岛素的剂量超过30U，BIAsp 30的用量则为入组前基础胰岛素用量的70%。指导患者根据自我监测（SMBG）的三次早餐前血糖的平均值，每隔3-4天自己调整他们晚餐前胰岛素的剂量。三个阶段所采用的剂量调整方案和目标SMBG值见表1。

在1阶段结束时，如果患者的HbA1c的数值≤6.5%，则被认为已经完成了研究。没有达标的患者则继续进入2阶段，即在早餐前再增加一次BIAsp 30注射（BIAsp 30每天两次注射）。早餐前SMBG数值≤110mg/dl的患者在早餐前注射3U的BIAsp 30，早餐前SMBG数值＞110mg/dl的患者在早餐前注射6U。指导患者根据他们早餐前和晚餐前自我监测的血糖数值，每隔3-4天自己调整胰岛素的用量。在1阶段使用的任何胰岛素促泌剂在进入第二阶段时都要停止使用。

在2阶段结束时，如果患者的HbA1c的数值≤6.5%，则被认为已经完成了研究。没有达标的患者则继续进入3阶段，即在午餐前再增加一次3U的BIAsp 30注射（BIAsp 30每天三次注射）。指导患者根据午餐后2小时的SMBG数值，每隔3-4天调整一次午餐胰岛素的剂量。允许患者调整早餐前和晚餐前胰岛素的剂量，但是提醒他们每天只能调整一餐的BIAsp 30的剂量。所有完成3阶段16周研究的患者都被认为是研究完成者。

采用诺和诺德胰岛素特充装置(诺和诺德公司，丹麦)注射BIAsp 30。

评估

在筛查期和每个治疗阶段的第15周取血测定HbA1c和空腹血浆葡萄糖。HbA1c在美国Highland Heights的医学研究实验室测定。在筛查期前几天和每个治疗阶段结束前为每一名患者提供一台血糖仪(稳豪，强生公司，CA，USA)，并且指导他们如何测定记录八个时点的血糖SMBG（早餐、午餐、晚餐前及餐后2小时，22；00，凌晨3点）。以血浆葡萄糖数值校正血糖仪读数。

教会患者如何识别低血糖的症状和体征，并指导他们无论何时出现低血糖的症状都要记录下当时的血糖读数。低血糖发作可分为两类，严重低血糖发作是指血糖<56 mg/dl，并且有中枢神经系统症状，患者自己不能救治自己。如果血糖<56 mg/dl，但是患者自己能够处理或虽然<56 mg/dl，但是患者没有任何症状则被认为是轻微低血糖发作。评价安全性还包括一般体检，生命体征的评估，临床血液和生化监测，尿检测和不良事件的报告。同时还进行了血脂测定（HDL，LDL，总胆固醇，甘油三酯和游离脂肪酸）。

统计学分析

所有接受了至少一种剂量的研究药物治疗的患者都被归入疗效和安全性的意向治疗分析中。在任何阶段完成研究的患者也被归入研究完成者疗效分析。为了进行适当的评估，有些遗漏的数值采用以前的数值（末次观察推进法，LOCF）输入。研究结束前就提前退出的患者在中断之前的数据也纳入到分析当中。采用均值的点估计和区间估计法对百分比终点进行评估。采用二项分布法评估在每个治疗阶段HbA1c 达到≤6.5% (AACE) or <7% (ADA)标准的患者百分数和95%可信区间。如果没有特别标出，所有的数值都用均数±SD表示。

结果

患者

100例入组患者的基本资料见表2。大部分的患者（72%）正在接受两种或以上的口服降糖药物治疗，28%的患者正在接受胰岛素/OAD治疗方案。36例患者退出研究：7人是因为不能依从（1阶段有6例，2阶段有1例），5例是因为不良事件（1阶段有1例，2阶段有4例），1例因为治疗效果不佳（1阶段），13例由于其他原因退出（1阶段3例，2阶段10例）。在整个试验过程中，没有一例患者因为低血糖或体重增加退出。在所有中断研究的26例患者中，其中有12例在从1阶段（3例患者）和2阶段（9例患者）退出时已经达到HbA1c <7%。26例退出的患者中有3例达到HbA1c ≤6.5%，但是由于在2阶段结束前退出而未被归为完成者。

血糖控制

每天一次BIAsp 30注射可以使21%的患者(95% CI: 13.5 to 30.3)达到AACE的标准即HbA1c ≤6.5%，有41%的患者(95% CI:31.3 to 51.3) 达到ADA的标准即

HbA1c<7.0%（图2）。在2阶段每天两次的BIAsp 30注射后，所有患者中的大部分都能达到AACE的标准即HbA1c ≤6.5%。在研究结束时，100例患者中有60% (95% CI: 49.7 to 69.7)达标HbA1c ≤6.5%（1阶段21例，2阶段31例，3阶段8例），有77% (95% CI: 49.7 to 69.7)达到ADA标准即HbA1c <7%（1阶段41例，2阶段结束时70例，3阶段结束时77例）。

遵从治疗方案（每天一次，每天两次或每天三次）和剂量调整方案，直至他们在1阶段、2阶段或3阶段结束时HbA1c达到标准的共有74例患者，在这些患者中又另外进行了一项完成者分析，结果显示，遵照剂量调整方案使得77%的患者达到HbA1c ≤6.5%，88%的患者在研究结束时达到HbA1c <7.0%。（图2）

在每个研究阶段患者的HbA1c数值相对基线都有改善。每天一次胰岛素治疗的

HbA1c均数（±SD）下降了1.4%±1.1 (95% CI: -1.6 至-1.2)；每天两次注射，HbA1c 下降了1.9% ±1.0 (95% CI: -2.2至-1.3)；每天三次注射，HbA1c下降了1.8% ±1.1 (95% CI: -2.2 至-1.3)。总体上，所有受试者在治疗结束时HbA1c为6.6%±0.9。

在每个阶段结束时，患者平均八时点的自我血糖监测曲线提示，在这所有三个治疗阶段中，患者血糖曲线中各个时点的血糖数值相比基线均有显著下降(p < 0.001)。所有阶段在BIAsp 30治疗后，早餐前SMBG数值均从基础的175至180 mg/dl显著下降到115–120 mg/dl。这与在研究结束时所有患者用实验室方法测得的空腹血浆葡萄糖水平基本相符。每天一次BIAsp 30注射后，晚餐后SMBG数值比基线值下降了

65mg/dl。每天一次BIAsp 30注射后，晚餐后SMBG数值的改善在后面的阶段继续保持。（图3）

每天两次注射阶段在早餐时加上一次BIAsp 30使得早餐后的SMBG数值从基线下降了98 mg/dl。每天两次注射方案中早餐的剂量使得午餐前、午餐和晚餐前的SMBG 比它们相应的每天一次注射的SMBG数值下降了大约30 mg/dl。采用每天三次BIAsp 30方案后，平均八个时点的血糖曲线与每天两次注射的曲线相似，不同的是每天三次注射BIAsp 30的患者的早餐后血糖略有升高。

研究的每个阶段都开始新的胰岛素注射方案，每天一次注射的晚餐后葡萄糖漂移相对于基线显著下降；每天两次注射的早餐后葡萄糖漂移下降，每天三次注射的午餐后葡萄糖漂移下降（图4）。葡萄糖漂移相对于基线下降最明显的分别为每天一次BIAsp 30的晚餐后和每天两次BIAsp 30方案的早餐后，但是在每天三次方案中，这种漂移的下降在午餐后没有达到统计学显著性。

1阶段， HbA1c≤6.5%的达标患者的平均每天BIAsp 30剂量为晚餐前0.60 U/kg

（n=21）；2阶段平均剂量早餐前和晚餐前分别为0.51和0.64 U/kg（n=31）；3阶段平均剂量早餐前、午餐前和晚餐前分别为0.58, 0.25 and 0.70 U/kg（n=8）。对于那些在3阶段达标的患者，三餐前的胰岛素剂量分别占总剂量的38%、16% 和46%。

安全性

在整个研究期间，大部分患者都报告了有轻微低血糖事件发生，在每天一次、两次和三次胰岛素注射阶段，低血糖事件的发生率分别为15.4、22.4和12.0次/每患者年。在轻微低血糖的报告方面，患者之间的差异较大。33例患者报告了两次或更少的严重和轻微低血糖事件，而13例患者报告了所有轻微低血糖事件的大约一半。7例患者报告了严重低血糖事件（3例患者在每天一次和每天两次胰岛素阶段都报告了，1例患者在第3阶段报告）。没有严重的夜间低血糖事件，并且没有一例患者因为低血糖事件而退出。BIAsp 30治疗方案和轻微或严重低血糖事件发生率之间没有明显的相关关系。

94例患者报告了不良事件。最常见的是上呼吸道感染，外周水肿，头痛和咳嗽，分

别有31例、21例、10例和9例患者报告了上述事件。不良事件的数目和类型在每个研究阶段都是相似的。5例患者因为一次不良事件而退出（1阶段有1例患者因为十二指肠溃疡退出，2阶段有4例患者因呼吸困难、外周水肿、心肌梗塞、何杰金氏淋巴瘤和胸痛而退出。

与不良反应报告相反，研究结束时检测发现血脂平均水平有显著改善：HDL（增加9%），总胆固醇（下降5%）甘油三酯（下降20%）。未观察到LDL平均水平的变化。在一般查体、生命体征评价，心电图、临床血液生化检测和尿检测方面未发现明显的安全性问题。然而能够观察到明显的平均体重增加（5公斤）和体质量指数的增加(BMI, 5%)。

讨论

本试验采用了积极的、预先设定的剂量调整方案，并且明确标明了2型糖尿病临床达标试验的血糖控制目标，AACE目前倡导将HbA1c ≤6.5%作为达标标准。本试验结果清楚表明，在以往的OAD基础上加上每天一次BIAsp 30注射，可以使相当一大部分患者达到目前的糖尿病控制标准(21% 达到HbA1c ≤6.5%, 41%达到HbA1c

<7%)。对于采用每天一次胰岛素注射的简单方案不能达到血糖控制标准的患者，每天再加上一次BIAsp 30注射可以使大部分的患者血糖达标(52% 达到HbA1c ≤6.5%, 70%达到HbA1c <7%)。

每天三次BIAsp 30注射可以进一步使成功达标(HbA1c ≤6.5%)的患者比例增加到60%。本试验患者达到血糖控制标准主要归功于BIAsp 30既能控制餐后血糖下，也能提供基础胰岛素的作用。研究表明，餐后血糖控制能够影响整体血糖的控制（以测定的HbA1c表示）。在HbA1c 7.3-8.4%的范围内，餐后血糖比空腹血糖对整体血糖控制的贡献更大。这一模型提示，除非治疗方案包括对餐后血糖高峰的控制，否则糖尿病治疗想要达到目前的血糖控制标准是很困难的。

与缺少短效胰岛素的长效基础胰岛素类似物的治疗方案不同，BIAsp 30治疗直接针对每天至少一次的正餐后胰岛素需求。近来的INITIATE 研究显示，BIAsp 30能够降低基础和餐后血糖，这种作用使得它比每天一次的长效基础胰岛素类似物治疗对血糖的控制更好。INITIATE研究表明，对于那些口服降糖药不能有效地控制血糖的患者而言，在二甲双胍基础上加上每天两次BIAsp 30注射比二甲双胍联合每天一次甘精胰岛素能更好的改善血糖控制（治疗之间HbA1c差异为0.43%。）与甘精胰岛素方案（44%）相比，BIAsp 30组有更多的患者（66%）达到ADA的血糖控制标准。这项观察结果得到了Malone的研究的证实，他采用的是预混胰岛素类似物lispro

75/25。Malone 研究(lispro 75/25,42%; glargine, 18%)达到HbA1c<7%标准的患者百分比似乎低于INITIATE研究。但是Malone 研究的治疗时间较短。患者并没有采用INITIATE研究所用的剂量调整公式。

虽然INITIATE研究显示，每天两次BIAsp 30治疗比甘精胰岛素的血糖控制更好。，但是显然仍存有一个疑问：每天两次注射是否是必需的？本研究的发现有些出乎人们的意料，每天一次BIAsp 30注射可以使相当多的患者的血糖得到控制。没有一个

患者的参数能够预示这种成功。这些每天一次注射就能达标的患者的基线HbA1c数

值与那些需要每天两到三次注射才能达标的患者的相似。然而，与那些以前使用过

胰岛素的患者相比，那些以前从未使用过胰岛素的患者（72%的患者）每天一次BIAsp 30注射达到HbA1c ≤6.5%标准的可能性更高(优势比=4.96,p =0.042)。

更令人感兴趣的是，治疗前HbA1c的数值并不能预测胰岛素的使用剂量。这一结果

提示，有些高血糖的患者的β细胞功能可能有了不可逆的损害，而有些患者的β细胞

功能可能有一部分能够恢复，因此需要胰岛素的剂量更少。临床医生所面临的挑战

是预先就能识别这些患者的不同。目前，似乎尚未有令人满意的鉴别手段能省略本

研究所采用的渐进性的剂量调整方案。

本临床试验中，每天一次，每天两次或每天三次治疗的严重低血糖事件的风险是相

似的。为了获得更好的血糖控制而增加注射次数同样也并不影响轻微低血糖发生的

频率。我们应当认识到，为了在较短时间内达到所选择的血糖控制目标需要积极的

胰岛素剂量调整方案，从而可能增加低血糖的风险。在实际临床工作中，对于那些

有低血糖倾向的患者应适当采取不太激进的胰岛素调整方案。此外，在短时间内达

标可能使能够达到血糖控制标准HbA1c ≤6.5%的患者数目被低估，因为在这一治疗

阶段结束时，患者仍然在调整胰岛素的剂量，而HbA1c数值尚未达到稳定。

随着胰岛素治疗改善血糖的控制，随之而来的常常是体重的增加。正如所预料的，

本研究中，治疗时间越长的患者体重增加越明显。本研究第一阶段的体重增加（约3

公斤）与在类似周期的达标研究中所观察到的NPH或甘精胰岛素治疗个体的体重增

加相似。本研究所观察到的总的体重增加情况与同样采用胰岛素调整方案的INITIATE研究相似。

I

总之，本临床研究提示，对相当多的患者的而言，在以往OAD的基础上加上每天一

次的BIAsp 30注射是一个可行的治疗方案，并且可以使大部分口服降糖药不能达到

血糖控制要求的患者安全积极地达到血糖控制标准。现有的临床试验应当提供一个

能够应用于实际临床工作的模型，患者可以从每天一次BIAsp 30开始，逐渐调整剂量，进行评估，逐步强化治疗，直至血糖控制达标。糖尿病治疗的最终目的是通过

患者易于依从的安全方式达到最佳的血糖控制。本研究提示，对于大部分2型糖尿病

患者而言，BIAsp 30是一种能够使血糖达标的灵活有效的胰岛素治疗选择。

致谢（略）

参考文献（略）

附图表

表1 BIAsp 30 剂量调整方案

晚餐前剂量

早餐前 SMBG (mg/dl) <80 80–110 111–140 141–180 >180 晚餐前调整的剂量 (U) -3 不变 +3 +6 +9

早餐前剂量

晚餐前 SBMG (mg/dl) <80 80–110 111–140 141–180 >180 早餐前调整的剂量 (U) -3 不变 +3 +6 +9 午餐前剂量

午餐后2小时 SMBG (mg/dl) <100 100–140 141–180 >180 午餐前调整的剂量 (U) -3 不变 +3 +6 BIAsp 30, 双相门冬胰岛素70/30; SMBG, 自我监测血糖. 除非出现低血糖发作，否则按照以下

方案调整剂量：根据早餐前血糖调整晚餐前BIAsp 30 用量。根据晚餐前血糖调整早餐前胰岛素

剂量。根据午餐后血糖调整午餐前胰岛素的剂量。

表2 患者基本情况

每天一次，1阶段 每天两次，2阶段 每天三次，3阶段 n 100 68 25 年龄（岁） 56.7 ±11.5 58.0± 11.2 57.7 ±10.2

种族 (B/C/H/O) (n) 12/73/13/2 9/50/8/1 4/17/3/1

性别 （女性/男性) [n

50(50)/50(50) 29(43)/39(57) 9(36)/16(64) (%)]

BMI (kg/m2) 34.2±6.7 33.9 ±6.6 33.4 ±_5.8

糖尿病病程 (years) 11.1±7.1 12.0 ±7.3 12.1 ±7.8 HbA1c (%) 8.6 ±0.8 8.7 ±0.8 8.7 ±0.7

以前的治疗 [n (%)]

OAD 72 (72) 46 (68) 18 (72)

18 (18) 15 (22) 6 (24)

OAD +甘精胰岛素

10 (10) 7 (10) 1 (4)

OAD+NPH

OAD, 口服降糖。数值用均数±SD表示u，否则特别标明。关于种族：B:黑人/非裔美国人；C：高加索人；H：

西班牙人；O：其他

图1。研究方案.QD: 每天一次；BID：每天两次；TID：每天三次

图2 血糖达标患者的累积百分率。ITT人群由所有参加试验的患者组成。完成者人群由所有遵循剂量调整方案并完成试验的患者组成。

图3。八时点的自我血糖监测曲线。八时点的自我血糖监测(SMBG)读数取自早餐前、午餐前和晚餐前(BB, BL and BD)，以及早餐后、午餐后和晚餐后2小时(AB, AL and AD)，临睡前和凌晨3：00。基线值（■）代表患者入组时的血糖数值。●代表治疗阶段结束时的血糖数值。基础时点的患者数目：1阶段97-100；2阶段65-68；3阶段25。阶段结束时点患者数目：1阶段：82-86；2阶段55-58；3阶段：20-21 QD: 每天一次；BID：每天两次；TID：每天三次

QD）的83例患者，2阶段（每天两次，BID）的55例患者和3阶段（每天三次，TID）的20例患者。*p < 0.001.