谢永-实例应用风险管理解决原料药工艺中的关键性问题
工艺风险评估
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
工艺风险评估关键质量属性&关键工艺参数
September 24-25 2012 Beijing
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目录
? 为什么必须要找到CQA&CPP？ ? 如何定义CQA&CPP？ ? 如何开展CQA&CPP风险评估工作？ ? ISPE 知识概述
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术语
? CQA(Critical Quality Attribute)关键 质量属性
? CPP(Critical Process Parameter) 关 键工艺参数
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为什么必须要找到CQA&CPP？
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为什么必须找到CQA&CPP？
? 法规规定 ? 指南要求
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SFDA GMP2010年版
? 第二章 质量管理 第四节质量风险管理
? 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估 、控制、沟通、审核的系统过程。
? 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险 进行评估，以保证产品质量。
? 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措 施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相 适应。
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制除盐水水成本核算
化学水处理制水成本核算 一、工艺说明 将军庙水库水经4步处理后达到锅炉用水要求，具体如下： →→→→ 结论：本项目除盐水成本大体为：13.1239元/吨。 0.1998+0.35904+0.47839+0.2+0.19841+0.5+1.66667+10=13.1239元/吨。 一、本项目制成清水所需费用为0.1998元/吨。 二、国信项目清水制成超滤产水所需费用为0.35904元/吨。 三、超滤产水制成反渗透产水所需费用为0.47839元/吨 四、反渗透产水制成除盐水按经验取0.2元/吨。 五、设备总投资折旧费用总投资（反渗透膜和超滤膜已经计算除外）；按1000万取2%计算：10000000×2%÷300÷24÷140=0.198412元/吨。（考虑膜衰减制水量降低因素） 六、检修维护及备品备件按：0.5元/吨 七、工人工资；运行工6×5+4×50%=32人、200元/天计算如下： 32×200元÷24÷160吨=1.66667元/吨； 八、原水成本：按10元/吨。 各工序成本核算如下： 二、核算除盐水的制水成本，实际上就是计算由水库水制成除盐水所有的处理费用。详细核算办法如下： 第一步：水库水水制成清水所需费用。 1、机加搅拌机、刮泥机运行电费； 2、絮凝剂（助凝剂）二氧化氯药品成本费用； 3、絮凝剂（助凝剂）加药泵、制氯设备电机运行电费； 4、机加排污、冲洗维护费用（国信设计回收设施可不计算）； 5、设备折旧。
以我公司工艺计算如下： 1、相关设备参数及加药量： 机械加速澄清池参数：额定出力430T/h、按400 T/h计算； 搅拌机：电压380V，电流5.5A，功率3.0KW、按4.0计算 刮泥机：电压380V，电流4.0A，功率3.0KW、按3.0计算 絮凝剂加药泵：电压380V，电流1.5A，（米顿罗GM100技术协议没明确功率）按功率0.5KW；冲程按80%、电流按1.0A计算； 助凝剂加药泵：电压380V，电流1.31A，（宜兴环球JY-1技术协议没明确功率）按功率0.35KW；冲程按80%、电流按1.0A计算； 二氧化氯装置：电压380V，电流6.2A，功率3.7KW、按3.5A计算絮凝剂加药量：按10ppm的加药标准计算； 助凝剂加药量：按1.0ppm计算； 二氧化氯加药量：按出水余氯0.5—1ppm计算，按经验折合0.1元/T; 2、所需费用计算如下： 2.1电耗成本： 机加搅拌机、刮泥机电耗：，电机功率因数0.85，电价（暂取）0.90元/KWh计算，则电耗成本（A）为[3U（I搅+I刮）cosφ×0.90]/400＝0.0088元/吨。 絮凝剂加药泵电耗：按实际按#1、#2运行#3备用，频率80%； 则 [3U（I1+I2）cosφ×0.9]/400＝0.0025元/吨。 助凝剂加药泵电耗：按实际按#1、#2运行#3备用，频率80%； 则 [3U（I1+I2）cosφ×0.9]/400＝0.0025元/吨。 合计费用：0.0088+0.0025+0.0025=0.0138元/吨。 2.2．1加PAC药费用：10ppm×1600元/吨=0.01600元/吨。、 2.2．2加PAM药费用：1.0ppm×20000元/吨=0.02元/吨。、 2.2.3二氧化氯加药量：按出水余氯0.5—1ppm计算，按经验折合0.1元/T; 合计费用：0.016+0.02+0.1=0.136 2.3系统设备总折旧费用：0.05元/吨。 故，本项目制成清水所需费用为0.1998元/吨。
除盐水处理工艺
除盐水处理工艺 除盐水处理工艺介绍 1 前言 目前除盐水处理工艺主要有蒸馏法、离子交换法及膜分离法等，除盐水处理工艺是根据不同的入水水质和出水要求而设计的，针对不同的原水水质特点而设计水处理方案才是最经济有效的方案，同时也是出水水质长期稳定达到要求的保证。本文就除盐水处理工艺（离子交换法和RO膜分离法）对比介绍各自的特点： 在70年到80年代末离子交换法在我国除盐水处理领域得到广泛应用。 离子交换法处理有以下特点： 优点： ◇预处理要求简单、工艺成熟，出水水质稳定、设备初期投入低； ◇由于制水原理类同于用酸碱置换水中离子，所以在原水低含盐量的应用区域运行成本较低。 缺点： ◇由于离子交换床阀门众多，操作复杂烦琐； ◇离子交换法自动化操作难度大，投资高； ◇需要酸碱再生，再生废水必须经处理合格后排放，存在环
境污染隐患； ◇细菌易在床层中繁殖，且离子交换树脂会长期向纯水中渗溶有机物 ◇在含盐量高的区域，运行成本高 从80年末开始，膜法水处理在我国得到了广泛应用，反渗透就是除盐处理工艺的膜法水处理工艺之一。 反渗透法处理有以下特点： 优点： ◇反渗透技术是当今较先进、稳定、有效的除盐技术； ◇与传统的水处理技术相比，膜技术具有工艺简单、操作方便、易于自动控制、无污染、运行成本低等优点，特别是几种膜技术的配合使用，再辅之经其他水处理工艺，如石英砂、活性炭吸附、脱气、离子交换、UV杀菌等 ◇原水含盐量较高时对运行成本影响不大 ◇缺点： ◇预处理要求较高、初期投资较大 本文以地下水为原水，生产250m3/h除盐水（5MΩ.cm）为例，就离子交换和反渗透两种处理方法在工艺、占地方面、和运行成本作简要比较。 2 除盐水处理工艺比较 2.1离子交换法 1）离子交换处理工艺流程：
公司全面风险管理分析状况
公司层面的风险分析 ——全面风险治理 课程：财务经济学与财务治理 姓名：陈宇董曲琰唐琳琳 刘丽洁张闻 院系：工商治理学院 专业：市场营销&旅游治理
公司层面风险治理 ——全面风险治理 [摘要]：本文从制定通用的风险模型、有效的组织层面操纵架构、业务流程操纵三个方面对现代企业风险治理方法 (全面风险治理)进行了详细探讨。 [关键词]：全面风险治理业务流程操纵战略风险运作风险财务风险 前言 （一）风险 确实是指在一定条件下和一定时期内，由于各种结果发生的不确定性而导致行为主体遭受损失的大小，以及这种损失发生可能性的大小。企业的风险是指企业在经营中由于各种不确定因素而招致企业经济损失或收益率负向波动的可能性。 （二）风险治理 风险治理包含四个方面的含义:
（1）风险治理是指风险测量，包括收集数据、识不并量化各种类不的风险； （2）风险治理是指以监控风险为目的的风险操纵； （3）风险治理包括依照风险治理方针，对各业务单位的经营行为进行监督，并为改变公司的风险状况而实施某些行为或措施; （4）风险治理将企业的经营绩效、风险治理与企业的进展战略结合起来，为企业内部资本配置提供指导方针。 综上所述，风险治理包括了风险辨识、风险测量、风险操纵、风险决策，目的在于调整和改变企业的风险、收益均衡状况。 当今的商业社会变化是多样的，其变化速度亦是令人难以可能的。随着人类进入知识经济时代，信息技术的高度发达及在商业领域的广泛和深入应用，以及金融创新的不断出现，企业的经营模式也不断变化，所有这些变化在意味着巨大财宝机会的同时，也形成多种新的商业风险。风险已成为新时代的重要特征；风险治理也成为企业追求长期进展的核心竞争力。 在国内，随着经济体制改革的深入，众多国有企业现代体制的逐步建立，国有资产产权改革的力度加大，民营企业的日益兴起以及WTO规则对本土企业的阻碍日益体现，所有这一切经济领
除盐水工艺比较
除盐水工艺比较 多年来，离子交换一直被认为是获得高纯水的唯一技术。近年，反渗透膜分离工艺也发展并成熟起来，两种工艺孰优孰劣？本文从去离子工艺、纯化水效果、运营成本方面对离子交换树脂法(I Ex)和反渗透法（RO）进行了一定的比较。 概述 多年来，离子交换水处理技术一直被认为是唯一稳定可靠的高纯 水生产技术，该技术已广泛应用于许多工业领域，如电厂锅炉补给水 等。近二十年来，离子交换在许多地方常常被反渗透替代。反渗透是 一种膜分离工艺，因其不产生污染废水，而被称为“绿色”工艺。反 渗透的快速发展始于上世纪70 年代后期, 当时离子交换技术已经发 展的相当成熟，而反渗透还是一种新兴技术。工艺技术往往在初始应 用时发展很快，之后发展速度缓慢，到成熟阶段几乎没有什么改进。 因此，长期以来反渗透常被认为是一种有活力的技术，可以有效应用 于各种领域的纯水解决方案，而离子交换却被认为是陈旧的工艺，其 实人们往往忽略了反渗透在诸多实际应用中会产生膜的结垢和污堵 问题，它会增加化学药品的使用量，减少膜的运行寿命，增加设备的 操作和维护成本。如今，反渗透虽然被认为是一项很成熟的工艺，但 是这两种技术的比较已经到了重新评估的时候了。 当然离子交换工艺需要使用化学药品再生，但在过去，化学药品 并没有有效利用，而且再生过程还产生了过量的废水。然而，再生技 术的新发展意味着最新一代的离子交换床已大大提高了再生剂的使 用效率，同时消耗的电量和产生的废水都远少于反渗透。为了重新评 估这些变化和发展，有必要了解离子交换工艺的一些基本原理。 离子交换树脂主要由聚苯乙烯系骨架键合了活性基团组成，活性 基团包括磺酸基，羧酸基、叔胺基、季胺基等。交换床所需离子交换 树脂的体积主要是由水力学和动力学来控制的。在水力学方面，通过 树脂床的压降是流速和树脂深度的函数，树脂深度小一些效果比较 好；而在动力学方面，由于受到扩散因素的限制，树脂深度大一些比 较好。因此，工程师会综合这两方面的因素，对树脂床树脂深度进 行最优化的设计。 最近20 年来，离子交换树脂最重要的发展就是能够生产尺寸精 确的聚苯乙烯系树脂颗粒，即能生产均粒树脂。这听起来好像只是较 小的创新，但我们可以使用经过动力学大大改善的小粒径树脂，同时 均一尺寸的树脂颗粒确保紧密的六边形堆积，这使较小的树脂颗粒也 能保持相对较低的压降。这和可靠性能已大大改善的自动阀共同促进 了应用于很多商业去离子工艺的SCION?(Short cycle ion exchange) 短期循环技术的发展。 羧酸型弱酸阳树脂再生效率高，再生时酸的利用率达到了95%， 但它只能同弱酸盐(如重碳酸盐)进行阳离子交换反应；而磺酸基强酸 阳树脂能够去除所有的阳离子，但在再生时酸的利用率大约仅在60% 左右。同样叔胺基弱碱阴树脂不能去除水中的二氧化碳和二氧化硅， 而季胺基强碱阴树脂则可以，但再生剂氢氧化钠的使用效率远低于弱 碱阴树脂。为了节省运行成本，可以先让水通过弱离子交换树脂，再 利用强离子交换树脂进一步处理，以更有效的利用化学再生剂。典型
我国企业风险管理现状分析.kdh
CO-OPERATIVE ECONOMY &SCIENCE 从 1988年美国注册公共会计师发布的第 55号《审计注册说明书》中的内部控制框架的三要素,到 1992年美国防止虚假财务报告委员会下属的发起人委员会(简称 COSO 发布的《内部控制整体框架》报告中的五要素, 再到 COSO2004年《企业风险管理框架》 (简称 ERM 提出的八要素, 内部控制理论得到不断的完善和发展。研究内部控制理论的角度也从内部控制转移到企业风险管理角度, 这是值得我们关注的一处微妙变化。 所谓企业风险, 人们通常理解为企业在发展过程中出现意外的、非正常的情况, 从而造成损失的可能性, 是能够影响一个或多个目标的不确定性。概括地说, 风险 的基本性质有三个:一是客观性; 二是多样性; 三是不确定性。风险的这些性质,给 我们进行风险管理带来极大的困难。但这也正是我们可以积极地进行风险管理的出发点。 一、我国企业风险管理现状 (一风险意识淡薄。目前, 我国有很大部分企业缺乏风险管理意识, 没有积极 地进行风险管理工作。主要表现在两个方面:一是企业中的风险管理活动往往是暂时的或者间断性的,意识到了就进行管理, 事后则放在一边, 置之不理; 二是企业缺 乏对风险进行定期复核和再评估, 降低了企业适应环境变化、管理和规避风险的 能力。获取最大利润的根本目标致使有些企业只顾眼前利益, 而忽视某些行为决策对企业未来发展产生的不利影响, 往往对项目风险不能进行系统全面地分析, 从而 导致企业蒙受巨大损失。 (二企业风险管理组织结构不完善。我国大多数企业存在较为严重的结构问题, 导致各个部门和岗位的人员对工作职责和操作程序不清晰, 风险承担的主体不 明确,因而很难形成独立的风险管理部 门, 并且没有专门的人员进行企业风险管
工艺风险评估与验证案例
2011年11月 1
2011年11月 2
Figure 28. Process map for Example MR Tablets, 10 mg 图28 实例10 mgMR片剂的工艺图 2011年11月 3
Example QbD MR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 实例QbD MR片剂模块3质量3.2.P.2药物开发 2.3.1 Initial Risk Assessment of the Drug Product Manufacturing Process 药品生产工艺的初始风险评估 A risk assessment of the overall drug product manufacturing process was performed to identify the high risk steps that could affect the final drug product CQAs. Subsequently, the drug product intermediate CQAs that are directly linked to the identified final drug product CQAs were identified. The process variables that could impact the identified drug product intermediate CQAs became the focus of the risk assessment to determine which variables have the highest potential to cause a CQA failure. These variables then needed to be investigated in order to optimize the drug product manufacturing process and reduce the risk of failure. For example, the overall risk assessment of the manufacturing process found assay of the tablets to be at high risk of failure due to the drug layering step. Subsequently, assay of the layered beads is directly linked to final tablet assay and was identified as the CQA of the drug-layered beads. Process variables that could directly impact the assay of the drug-layered beads were assessed to identify which of the variables could have the highest potential to cause a bead assay failure. This method of identifying process variables for further study was also illustrated previously in Figure 19. 进行整体药品生产工艺的风险评估以确定可能影响最终药品CQAs的高风险步骤。随后，确定直接与已确定的最终药品CQAs相关的药品中间体CQAs。可能影响已确定的药品中间体CQAs的工艺变量成为风险评估的焦点，以确定哪些变量最可能引起CQA不合格。然后需要研究这些变量以便优化药品生产工艺并降低不合格的风险。例如，整体生产工艺的风险评估发现片剂的含量是不合格的高风险由于层积上药步骤。随后，层积微丸的含量直接与最终片剂含量相关，曾被确定为层积上药微丸的CQA。评估可直接影响层积上药微丸含量的工艺变量以确定哪些变量最有可能引发微丸含量不合格。这种确定用于进一步研究的工艺变量的方法之前也在图19中进行了说明。 In the initial risk assessment of the overall manufacturing process shown in Table 51, drug layering, ER polymer coating, blending and lubrication, and compression were identified as high risk steps that could affect the quality of the final product. Justification for each risk assignment is presented in Table 52. 表51所示的整体生产工艺的初始风险评估中，确定层积上药，ER聚合物包衣，混合和润滑，及压缩为可影响最终药品质量的高风险步骤。每个风险分配的依据见表52。
浅谈企业风险管理论文全文
浅谈企业风险管理 蔡则明吉林大学 摘要 随着全球化的发展，市场竞争越来越激烈，任何企业都处在多变的环境中， 重要性和紧迫性逐步突显出来。企业的风险管理是企业经营的重要内容，风险管理对于企业目标的实现、经营效率的提高、企业报告的可靠以及有关政策法规的执行都将是十分有益的，对于提升企业生存能力、增强企业核心竞争力具有不可替代的作用。因此，有必要对我国企业风险管理进行研究。本文介绍了风险管理的理论，并对风险管理的内涵及过程进行了阐述，指出建立风险管理体系将有助于提升企业风险管理水平，从而创造更好的经济效益。讨论分析了我国企业风险管理发展的新趋势，并指出风险管理新趋势对我国企业实施风险管理的启示。本文总结了风险管理的意义及我国的风险管理现状，并讨论了完善我国企业的风险管理体系 关键词：风险 ,企业风险管理，启示 一、企业风险管理简介 （一）企业风险管理概述 风险是客观存在不可避免的，人们只能把风险缩减到最小程度。这就要求社会各部门积极主动认识管理风险，以保证社会生产正常运行，在此背景下，20世纪30年代产生了风险管理。风险管理是指经济单位对风险进行识别、衡量、分析，并在此基础上有效地处置风险，以最低成本实现最大安全保障的科学管理方法。 企业风险管理是企业管理层根据战略决策的要求，对影响战略目标实现的不确定因素进行识别、分析评价、管理与处理，为使风险损失、可能性、发生频率降到适当低的水平的系统管理过程。企业风险管理所涉及的范围十分广泛，从目前的市场环境看现代企业主要针对投资风险、产品风险、市场风险、政策风险等风险采取相应的措施进行预防和防范[1]。 （二）企业风险管理的含义
生产过程中，风险管理部门对可能遇到的各种风险因素进行识别、分析、评估，以最低成本实现最大的安全保障的过程。 从表层上分析，风险管理就是对生产活动或行为中的风险进行管理，从深层上研究，风险管理是指主体通过风险识别、风险量化、风险评价等风险分析活动，对风险进行规划、控制、监督，从而增大应对威胁的机会，以成功地完成并实现总目标。风险管理的主体是管理人员，客体是生产活动中的风险或不确定性，大型、复杂的生产活动过程应设置专门的风险管理机构和相应的风险负责人。 风险管理是一个过程，由风险的识别、量化、评价、控制、监督等过程组成，通过计划、组织、指挥、控制等职能，综合运用各种科学方法来保证生产活动顺利完成；风险管理技术的选择要符合经济性原则,充分体现风险成本效益关系，不 科学规避风险；风险管理具有生命周期性，在实施过程的每一阶段，均应进行风险管理,应根据风险变化状况及时调整风险应对策略，实现全生命周期的动态风险管理。 （三）企业风险管理的意义 由于各种不确定因素的存在，企业的经营活动难免存在各种风险，企业必须及时采取必要措施对风险进行控制，才能避免或降低风险给企业带来的损失，从而确保企业经营目标的实现。因此，有效的风险管理对企业来说具有重要意义[2]。 1.有利于实现企业的经营方针和经营目标。企业经营活动的目标是追求股东价值最大化，但在实现这一目标的过程中，会受到各种不确定性因素的影响，从而影响企业经营活动目标的实现。因此，企业有必要进行风险管理，化解各种不利因素的影响，以保证经营目标的实现。健全的风险控制制度，可以增强企业的管理功能，会计信息可以在会计系统中畅通无阻地传递，对于偏离企业经营方针和经营目标的经济行为，可以立即予以发现并及时反馈到企业各级管理机构，便于采取措施，使企业的经营活动按照既定的方针进行。 2.有利于提高业务处理的工作效率。风险控制系统要求企业各个职能部门的工作能够相互协调和制约，通过业务处理的授权，使企业各职能部门明确工作范围和职权，使各个职能部门能够各司其职，各负其责，从而提高工作效率。风险控制制度是社会经济发展到一定阶段的产物，是现代化企业管理的重要手段。在信息产业已经发达的现代社会，不断完善企业内部风险控制制度，对于防范舞弊、
离子交换和反渗透产除盐水的方案比较.doc
离子交换和反渗透产除盐水的方案比较 概述 多年来，离子交换水处理技术一直被认为是唯一稳定可靠的高纯水生产技术，该技术已广泛应用于许多工业领域，如电厂锅炉补给水等。近二十年来，离子交换在许多地方常常被反渗透替代。反渗透是一种膜分离工艺，因其不产生污染废水，而被称为“绿色”工艺。反渗透的快速发展始于上世纪70 年代后期, 当时离子交换技术已经发展的相当成熟，而反渗透还是一种新兴技术。工艺技术往往在初始应用时发展很快，之后发展速度缓慢，到成熟阶段几乎没有什么改进。因此，长期以来反渗透常被认为是一种有活力的技术，可以有效应用于各种领域的纯水解决方案，而离子交换却被认为是陈旧的工艺，其实人们往往忽略了反渗透在诸多实际应用中会产生膜的结垢和污堵问题，它会增加化学药品的使用量，减少膜的运行寿命，增加设备的操作和维护成本。如今，反渗透虽然被认为是一项很成熟的工艺，但是这两种技术的比较已经到了重新评估的时候了。当然离子交换工艺需要使用化学药品再生，但在过去，化学药品并没有有效利用，而且再生过程还产生了过量的废水。然而，再生技术的新发展意味着最新一代的离子交换床已大大提高了再生剂的使用效率，同时消耗的电量和产生的废水都远少于反渗透。为了重新评估这些变化和发展，有必要了解离子交换工艺的一些基本原理。离子交换树脂主要由聚苯乙烯系骨架键合了活性基团组成，活性基团包括磺酸基，羧酸基、
叔胺基、季胺基等。交换床所需离子交换树脂的体积主要是由水力学和动力学来控制的。在水力学方面，通过树脂床的压降是流速和树脂深度的函数，树脂深度小一些效果比较好；而在动力学方面，由于受到扩散因素的限制，树脂深度大一些比较好。因此，工程师会综合这两方面的因素，对树脂床树脂深度进行最优化的设计。最近20 年来，离子交换树脂最重要的发展就是能够生产尺寸精确的聚苯乙烯系树脂颗粒，即能生产均粒树脂。这听起来好像只是较小的创新，但我们可以使用经过动力学大大改善的小粒径树脂，同时均一尺寸的树脂颗粒确保紧密的六边形堆积，这使较小的树脂颗粒也能保持相对较低的压降。这和可靠性能已大大改善的自动阀共同促进了应用于很多商业去离子工艺的SCION? (Short cycle ion exchange)短期循环技术的发展。羧酸型弱酸阳树脂再生效率高，再生时酸的利用率达到了95%，但它只能同弱酸盐(如重碳酸盐)进行阳离子交换反应；而磺酸基强酸阳树脂能够去除所有的阳离子，但在再生时酸的利用率大约仅在60%左右。同样叔胺基弱碱阴树脂不能去除水中的二氧化碳和二氧化硅，而季胺基强碱阴树脂则可以，但再生剂氢氧化钠的使用效率远低于弱碱阴树脂。为了节省运行成本，可以先让水通过弱离子交换树脂，再利用强离子交换树脂进一步处理，以更有效的利用化学再生剂。典型的一级除盐工艺包括使用弱酸阳树脂去除原水中和碱度相关的阳离子，然后用强酸阳树脂去除剩余的阳离子，阳床出水经过脱炭塔去除水中的二氧化碳后，除炭水再用弱碱阴树脂除去强的酸性阴离子如硫酸离子、氯离子等，最后用强碱阴树脂进一步去除
某原料药工艺风险评估
XXXXX原料药工艺风险评估（样本） 一、风险等级评估 风险等级严重性可能性可检测性 对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有 高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。 键性偏差。下可能会偏离范围。 对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍 中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现 现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况 下才会偏离范围。 对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很 低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空 间 二、风险评估矩阵 1、风险等级矩阵 2、内在关键性矩阵 高高高高严高潜在关键关键 严 中低中高重中非关键潜在关键 重 低低低中性低非关键非关键潜在 性低低中高低中高 可能性可能性 3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件 最终关键性序名称描述 可高非关键非关键关键号 1 产品属性评估表影响工艺步骤评估 检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估 3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估 测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估 性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性 三：产品工艺风险评估 1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操
作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）； 2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件： 1）文件资源： A 保证评估前已具备所有必要的文件； B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。 2）良好培训 A GMP知识培训； B 质量风险管理（ICHQ9）； C 公司质量风险管理规程； D 产品工艺知识； E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序； F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。 3）评估会议 A 风险评估小组成员的资质和业务能力； B 风险评估的主题； C 细致的风险评估记录。 4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。 3、名词定义 1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点 2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。 3）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。 4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。 5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。 6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。 7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。 8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。 9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。 10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。 4、产品质量属性的判定
离子法除盐水处理工艺完整介绍
离子法除盐水 第一章水质概述 第一节天然水及其分类 一、水源 水是地面上分布最广的物质，几乎占据着地球表面的四分之三，构成了海洋、江河、湖泊以及积雪和冰川，此外，地层中还存在着大量的地下水，大气中也存在着相当数量的水蒸气。地面水主要来自雨水，地下水主要来自地面水，而雨水又来自地面水和地下水的蒸发。因此，水在自然界中是不断循环的。 水分子（H2O）是由两个氢原子和一个氧原子组成，可是大自然中很纯的水是没有的，因为水是一种溶解能力很强的溶剂，能溶解大气中、地表面和地下岩层里的许多物质，此外还有一些不溶于水的物质和水混合在一起。 水是工业部门不可缺少的物质，由于工业部门的不同，对水的质量的要求也不同，在火力发电厂中，由于对水的质量要求很高，因此对水需要净化处理。 电厂用水的水源主要有两种，一种是地表水，另一种是地下水。 地表水是指流动或静止在陆地表面的水，主要是指江河、湖泊和水库水。海水虽然属于地表水，但由于其特殊的水质，另作介绍。 天然水中的杂质 要有氧和二氧化碳天然水中的杂质是多种多样的，这些杂质按照其颗粒大小可分为悬浮物、胶体和溶解物质三大类。 悬浮物：颗粒直径约在10-4毫米以上的微粒，这类物质在水中是不稳定的，很容易除去。水发生浑浊现象，都是由此类物质造成的。 胶体：颗粒直径约在10-610-4毫米之间的微粒，是许多分子和离子的集合体，有明显的表面活性，常常因吸附大量离子而带电，不易下沉。 溶解物质：颗粒直径约在10-6毫米以上的微粒，大都为离子和一些溶解气体。呈离子状态的杂质主要有阳离子（钠离子、钾离子、钙离子2+、镁离子2+）,阴离子（氯离子-、硫酸根42-、碳酸氢根3-）；溶解气体主。 水质指标 二、水中的溶解物质 悬浮物的表示方法：悬浮物的量可以用重量方法来测定（将水中悬浮物过滤、烘干后
除盐水制水工艺对比
除盐水制水工艺对比 1、 反渗透 1）、主要是通过物理方法，利用半透膜的选择透过特性，在进水侧加上一个超过水中离子渗透压的压力，使溶剂（水）分子透过半渗透膜，而将大部分溶质（盐）分子截留 在膜的进水侧，从而达到去除水中离子，制备除盐水的目的。 2)、简易流程： 工艺主要包括水质预处理、膜分离和助剂添加三部分。 原水池 原水泵 过滤器 反渗透机组 浓水 浓水池 原水池 3）、能耗： ①工业水消耗费用，包括消耗的工业水量和可以外供的脱盐水总量。 ②药剂费用，包括絮凝剂、还原剂、阻垢剂等费用。 ③设备及填料的折旧费用 ④动力消耗费用，各种机泵的动力消耗 ⑤日常维护费用 ⑥人工费用 2、阴阳床（离子交换法） 1）、采用化学方法，在原水先后通过阳、阴离子交换树脂后，水中所含离子与离子交换树脂进行离子交换反应而被除去，从而制得符合生产工艺要求的除盐水，因此离子交换法也称为化学除盐处理。 2）、简易工艺 主要包括水质预处理、离子交换和酸碱再生三部分。 原水池 原水泵 活性炭过滤器 阳离子交换器 脱碳塔 中间水箱 中间水泵 阴离子交换器 除盐水箱 除盐水泵 用水岗位 3）、能耗 反洗过滤器 消防水池 除盐水 除盐水箱 除盐水泵 用水岗位
①工业水消耗费用，包括消耗的工业水量和可以外供的脱盐水总量。 ②再生酸碱消耗费用。 ③废水处理费用 ④设备及填料的折旧费用 ⑤动力消耗费用 ⑥日常维护费用 ⑦人工费用 3、混床 1）、阳、阴离子交换树脂按一定比例混合填装于同一交换柱内的离子交换装置称为混合离子交换柱，简称混合床（或混床）。均匀混合的树脂层阳树脂与阴树脂紧密地交错排列，每一对阳树脂与阴树脂颗粒类似于一组复床，故可把混合床视作无数组复床串联运行的离子交换设备。 除了原水水质中含盐量很低（小于200mg.L)及设备处理非常小的情况，很少用混床单独处理原水，因为这样做酸、碱耗高，不经济。当原水含盐量达一定值，但用混床不能制出合格的除盐水。混床的主要作用有两点：⑴进一步提高出水水质；⑵在一级除盐设备监督不及时的情况下，瞬间会造成水质恶化，影响锅炉给水水质。一级出盐后串接混床，作为一个再净化设备，可以保证除盐设备的出水水质一直稳定。 2）、工艺简易流程： ⑴、混床的运行 混床作为二级出盐运行时，失效标准为：出水电导率为0.2us/cm或SiO2含量为 0.02mg/L。当出水水质超过此标准时，应停运再生。 ⑵、混床的再生 混床的再生方式可分为体内再生和体外再生两种，一般用于锅炉补给水处理的混床，都采用体内再生。 再生步骤：①反洗分层；②静置；③再生（对于体内混床的再生，按酸、碱和清洗步骤的不同，分为两步法和同时再生法两种）；④阴、阳树脂混合；⑤快速排水落床；⑥正洗（混床充满水后，用一级除盐水进行正洗，清洗流速10~30m/s，直至出水合格为止。 3）、能耗 ①工业水消耗费用，包括消耗的工业水量和可以外供的脱盐水总量。
化药原料药CTD S
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发
特性鉴定 结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求
基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所
用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：
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药品生产过程质量风险评估报告模板 XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告 起草人：审核人：审核人：批准人：质量风险管理号：QRM- 起草日期：审核日期：审核日期：批准日期： XXXX药业有限公司 年月年月年月年月 日日日日 目录 XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告 1、简介 2、目的 3、范围 4、引用资料 5、风险管理小组组员及职责分工 6、质量风险管理流程 7、风险管理过程 8、风险管理总结及结论 9、风险管理回顾审核 XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告 1.简介： 1.1产品概述：XXXX胶囊为以化学原料药XXXX和适量等辅料制成的化学药胶囊剂制剂，为耳鼻喉科及皮肤科用药类非处方药药品。用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及灼烧感。口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状和体征。规格为10 毫克；贮藏：遮光，密闭保存；包装：铝塑泡罩包装。每板6粒，每盒1板；每板6粒，每盒2板；每板12粒，每盒1板，每板4粒，每盒1板。有效期：30个月。 1.2生产批量：35万粒，140万粒。 1.3主要生产工艺过程及参数： ，混合速度900转/分，混合时间20分钟；批量为140万粒的预混合和35万粒相同，但原辅料均分4等分进行4次混合。 1.3.3 粘合剂15%聚维酮K30的乙醇溶液的配制：按聚维酮K30：95%乙醇量=1.5：8.5（重
量比）进行配置，溶解完全100目滤布过滤。 ，用GHL-250型高效混合制粒机中（每次35万粒量），设定混合I和切割I开动设备混合10分钟后，徐徐加入粘合剂(15%聚维酮K30的乙醇溶液)，加完后继续混合3-4分钟，收集软材。 ，筛网目数为24目。 ，每次干燥量为35万粒胶囊的颗粒量，控制干燥温度为50℃～70℃，干燥时间20分钟。，筛网目数为24目。 ，混合速度900转/分，混合时间20分钟；批量为140万粒的总混：用EYH-1000型二维运动混合机进行，混合时间35分钟（此设备无速度调节）。 ，二号胶囊充填模具，用二号空心胶囊进行充填，装量差异控制在充填量的±8%范围内，充填速度为800～1200粒/分。充填过程中，每20分钟检查一次装量。将充填好的胶囊用HTP-Ⅱ型胶囊、片剂抛光机抛光。 ，同时产品冲印批号、有效期。按4粒/板、6粒/板或12粒/板泡罩规格采用相应的二号胶囊泡罩模具，上、下封温度约为120℃，热封温度为160℃。 ，每个盒子及纸箱均打印产品批号、生产日期、有效期，电子监管码？；按6粒/板×1板/盒×200盒/箱或12粒/板×1板/盒×200盒/箱或6粒/板×2板/盒×200盒/箱或4粒/板×1板/盒×200盒/箱的包装规格进行包装。 1.4中间产品的贮存要求：XXXX胶囊颗粒（总混后）用洁净塑料袋盛装，扎紧袋口置洁净的不锈钢桶中密闭，在口服制剂车间中间站贮存，贮存期：天；XXXX胶囊（批，产品均符合标准规定，未产生过质量事故，也发生过严重的毒副作用及不良反应。 2、目的： 2.1通过对XXXX胶囊生产过程质量风险管理，对其带来的质量风险进行有效控制，保证产品质量。 面进行风险梳理识别。 （1）风险严重程度、发生几率、发现的可能性评分标准及风险级别评判标准及风险控制措施：见下表1. 表2. 表3.表4.
企业全面风险管理报告
企业全面风险管理报告 一、xx年度全面风险管理工作回顾 通过对xx年度重大、重要风险评估情况进行统计分析，集团公司确定了本年度重点管控的8项风险分别为安全风险、财务风险、项目管理风险、人力资源风险、法律风险、价格风险、竞争风险、成本费用风险，并制定了管控实施方案，明确了相关责任部门，对风险管控和整改情况进行了全程监控，确保了重大、重要风险管控工作在集团上下得到有效落实。 二、xx年度重大、重要风险评估情况 为进一步加强企业重大、重要风险管控，集团公司于xx年12月份组织开展了xx年度企业重大、重要风险评估工作。风险评估采取调查问卷的方式，围绕战略风险、市场风险、财务风险、运营风险、法律风险等五大类一级风险领域中的45个二级风险类别分别进行了调查评估，共发出调查问卷50份，收回44份，调查评估范围覆盖集团公司机关部门负责人以上人员、各部门内部控制与风险管理联络员及关键岗位人员。 从调查问卷统计结果来看，集团公司xx年度重大、重要风险共计25项，较xx年明显增多。之所以出现重大风险偏好激增的现象，有多方面的原因，首先，未来一年宏观经济环境仍存在诸多不确定因素，矛盾和隐患较多，困难和问题没有明显缓解，企业生产经营将面临更多挑战，具体到集团公司，主要表现在五个方面的挑战：一是经营能力的挑战，最大的难题是经营承揽能力不足，制约企业快速发展的一
些瓶颈问题亟待解决。二是竞争能力的挑战，最大的难题是经营规模上不去，必须在保持利润优势的基础上研究应对之策。三是盈利能力的考验，最大的压力是挖潜增效，必须在目前人工成本持续增长、经营规模偏小的不利局面下保持净利润每年10%的增长目标。四是化解风险能力的挑战，社会的不和谐因素逐渐增多，企业发展还要保持稳中求进、进中求质，这给我们提出了更高的要求。五是各级领导干部把控矛盾和维稳能力的挑战，企业发展各种深层次矛盾不断凸现，需要我们不断提升把控能力。这五种挑战背后的诸多风险因素在本次风险评估中表现明显。但另一方面，随着集团公司内部控制与全面风险管理体系建设的深入推进及相关政策措施的陆续出台，企业应对重大、重要风险的能力和水平将持续提升，对风险的管控将更加科学、得力。 通过对调查结果的进一步识别和分析，集团公司确定了以下10项重要风险为xx年度重点管控风险： 1、市场环境风险。主要是外部宏观经济形势的变化给企业带来的经营风险。xx年我国经济基本面总体向好，但外部环境仍存在很多 不确定因素，劳动力成本上升、税负水平高、市场竞争激烈、企业负担重等问题依然存在。 2、工程安全风险。主要表现在安全管理制度建设与完善、措施落实与检查、事故处理等方面缺乏有效管理，导致施工生产存在安全隐患；施工人员责任心不强，违规违章操作，忽视劳动保护要求，导致发生安全、质量事故等。