FK506与神经再生的研究进展
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FK506促进周围神经再生作用的研究进展
张宏伟1 刘 明1 秦书俭2
（1 即墨市人民医院手足显微外科，山东 即墨 266200；2 辽宁医学院人体解剖与组织胚胎学教研室，辽宁 锦州 121000）
【摘要】
目的 综述近年来免疫抑制剂他克莫司在神经再生方面的作用以及使用剂量的差别。方法 对近年国内外相关文献进行分析和归纳。结果 他克莫司的促神经再生作用是通过与FK506结合蛋白FKBP12或FKBP52的结合，通过GAP-43或HSP90实现的。体外细胞增值研究、大鼠体内实验研究及临床应用研究证明，它具有促进周围神经再生的作用，同时低剂量FK506就可促进雪旺细胞增殖，对神经具有保护作用，促进神经元轴突的再生。结论 FK506具备促进神经再生的作用，在低于免疫移植作用的剂量下就可发挥此种作用。【关键词】FK506；神经再生；低剂量；综述
中图分类号：R-03 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）17-0479-02
周围神经损伤后，神经再生速度缓慢，约1mm/d ，再生轴突常需要相当长的时间才能到达周围靶器官。而随时间的延长，失神经支配肌肉将发生营养性及失用性萎缩， 萎缩的肌纤维将出现变性、纤维化，彻底丧失功能恢复的可能[1]。因此，加速轴突再生，使神经再生速度由现在的1mm/d 提高到2~3mm/d ，甚至更快，一直是基础和临床神经研究工作者的目标，这对提高临床神经修复后疗效具有重要意义。近年来，新型免疫抑制剂FK506的神经营养作用越来越引起人们的重视，它最初于1984年从日本筑波地区链霉菌中分离出，英文名tacrolimus ，常译作他克莫司或他罗利姆，商品名为普乐可复，FK506为实验室命名。最初它是作为一种强力免疫抑制剂被批准上市的，其效力较CsA （环孢素A ）强10~100倍。其可通过口服、肌内注射、静脉给药。临床应用于脏器移植术后的移植物排斥反应。有关FK506的促进神经再生作用，最初由Gold 提出，此后国内外很多学者从体外细胞实验、动物体内实验到临床应用等多层次进行了深入研究。现综述如下。
1 FK506促进神经再生机制探讨
FK506促进神经生长及再生的机制尚不清楚，主要有两种学说。1.1 FK506与FKBP-12结合，与免疫抑制作用协同发挥促进神经生长作用
1994年，Dowson 等提出神经元生长锥的主要磷酸蛋白成分生长相关蛋白-43(Growth-Associated-Protein 43，GAP-43)的活性可被神经钙蛋白抑制，FK506-FKBP-12复合物与神经钙蛋白结合抑制后者活性，可使GAP-43活性增加，促进神经再生。GAP-43是周围神经再生后位于生长锥内最具活性的一类蛋白，它的增加和延续标志着神经组织正在进行再生[2]
。许建中等证实，周围神经损伤后，GAP-43含量可增加20~100倍[3]。Goto 认为，FKBP12与FK506结合时可抑制CaN 的磷酸酯酶活性，它在周围神经中含量高，在脑组织中的浓度是在免疫组织中的10倍以上[4]。
1.2 FK506但免疫抑制作用和促神经再生作用彼此独立，与FKBP52结合发挥作用
此种学说证据包括：①CsA 与FK506发挥免疫抑制作用的机制相同，CsA 却不具有确切的促神经生长的作用；②1997年，Taid 在敲除FKBP-12基因的小鼠的海马神经元培养物与正常小鼠的海马神经元培养物对FK506的敏感性的研究中发现两者没有差异[5]，说明FK BP-12在FK506的神经生长作用中不是必需的。③GPI-1046和V-10367同样为FKBP12的抑制剂，但缺乏FK506抑制CaN 所必需的结构成分，故不产生免疫抑制作用，可是它们仍然有着和FK506相似的促神经再生的功能。支持此种观点者认为，FK506的神经保护和神经再生作用主要与FKBP52有关。HSP90可与有丝分裂原激活蛋白激酶((Mitogen-activating protein Kinase ，MAPK)和细胞外信号调节激酶2(Extracellular
Signal-R egulated Kinase-2，E R K2)相互作用，该途径可能与NGF 的信号传导通路相交联，介导FK506及其类似物的促神经生长作用，这种现象称为“类固醇受体复合体解离后导致的功能获得”[6]。2 促进周围神经生长实验研究2.1 体外细胞实验研究
2006年，杨俊等在瓦勒变性中脂质体介导的巨噬细胞衰竭对雪旺细胞增殖上的作用研究中发现：FK506不仅可以在早期促进雪旺细胞分裂增殖，还能促进其分泌神经生长所需要的活性物质，更有效地促进神经再生和修复[7]。Fansa 等用大鼠的坐骨神经培养雪旺细胞，结果发现FK506明显增加了培养物中雪旺细胞的数量而纤维细胞总数下降。吴志伟等利用人胚坐骨神经的研究发现FK506提高人胚雪旺细胞体外迁移活性[8]。2.2 动物体内实验研究
Archibald 等将切断的坐骨神经用聚乙烯管作成再生室模型，应用FK506后可以加速神经的再生[9]。陈国奋将大鼠坐骨神经横断后应用FK506的实验证实FK506可加速周围神经横断伤修复后肢体功能恢复。在异体神经移植的动物模型中，FK506充分发挥其免疫抑制作用，并证实了FK506可以显著促进神经的生长和功能的恢复。Grand 等将移植神经段作深低温冷冻处理后移植并应用FK506，结果同种异体神经移植的再生神经在功能恢复的进展或轴突数目上甚至优于作正向对照的自体移植神经[10]。2.3 临床应用研究
1999年，顾立强等在进行异体手移植临床研究中，应用FK506等免疫抑制剂后意外发现神经再生速度均超过2mm/d [11]，随后在对15例肢体神经断裂者进行修复术后给予口服FK506胶囊1~8mg/d ，发现免疫抑制剂FK506可用于周围神经损伤修复后的临床治疗，能促进神经快速再生，加速肢体功能恢复。张振伟等将FK506高分子缓释膜片环绕于断裂吻合后的前臂神经处，证实神经再生速度平均为对照组2倍。3 FK506的剂量－效应关系研究
在脏器移植患者中关于FK506的常用量，国内学者认为：FK506治疗指数低，其使用剂量过大，可引起肝肾功能损害及神经系统障碍，还可强烈抑制自身兔疫系统，使患者感染的危险性增加，推荐控制剂量在每天0.10~0.15mg/kg 。由于在神经系统中，FKBP-12的浓度高于免疫系统10~50倍，且神经损伤后其表达也会进步上调[12]，这使得FK506以远低于免疫抑制所需的浓度下发挥神经营养作用成为可能，同时使其不良反应的发生率降到最低。目前动物实验中用于观察FK506神经保护作用时的常用剂量在0.3~15mg/kg 之间，最适剂量各家意见不一，一般将1mg/kg 以下，即0.3、0.5和0.6视为低剂量。Udine 等研究了大鼠坐骨神经挤压伤后使用不同剂量FK506与轴突再生之间的
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依从关系之后认为，5mg/kg为最适宜剂量，轴突再生速率最快，并在5mg/kg和2mg/kg两个浓度处呈现“双峰效应”[13]。国内近年很多学者对低剂量FK506促进神经生长的功能从多方面进行了研究，其中杨俊等的研究证实低浓度的FK506早期就可促进异体神经匀浆激活的巨噬细胞的凋亡作用[14]；程飚等提出在低浓度FK506作用初期就能促进雪旺细胞增殖[15]。
4 目前存在的问题和展望
FK506促进神经再生的作用尚处于实验阶段，还存在很多亟待解决的问题，诸如：①促进神经生长作用的机制；②寻找研发即具有促神经生长作用，又没有免疫抑制作用的FK506类似物；③应用FK506促进神经生长的有效用药剂量及用药疗程、用药方法等。尽管如此，FK506促进神经增长的作用已被广泛接受，并引起了广泛的关注，它的出现，将使顾玉东院士提出的21世纪神经再生速度达到5mm/d以上的目标不断得到突破，具有广阔的研究应用价值。
参考文献
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血液透析相关性低血压的护理现状
蒲跃荣
（广西民族医院血透室，广西南宁 530001）
【关键词】血液透析；相关性；低血压；护理
中图分类号：R473 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）17-0480-02
血液透析相关性低血压( intradialytic hypotension，IDH)是血液透析最常见急性并发症之一，尽管血液净化技术近年来得到很大发展，但发生率依然很高，约为20%~50%，并随着糖尿病患者和老年患者增多有逐渐上升趋势[1]，国内有学者报道其发生率高达50%~70%[2]。血液透析相关性低血压的护理以降低其发生率，减轻患者不适和降低对脏器损害为目的，现就其护理现状综述如下。
1 血液透析的相关因素
1.1 低血容量性因素
有效循环容量不足，是产生低血压的最常见原因，主要是由于超滤总量过多、超滤速度过快而导致。当超滤过率大于毛细血管再充盈率，超滤总量超过体重的6%~7%[3]，易引起有效循环血容量不足，导致低血压。在透析中清除毒素、肌酐等溶质，当尿素氮清除达到50%时[4]，血浆晶体渗透压快速地降低，使水分从血管内转移到组织间隙和细胞内。采用无糖透析液也使血浆晶体渗透压逐渐降低。血浆晶体渗透压降低阻止水分由血管外向血管内转移，若同时进行超滤，则会形成体液的“双重丢失”效应[5]，使有效血容量急剧地减少，导致低血压。
1.2 心脏因素
尿毒症患者常有左心室病变[6]，表现为向心性左室肥厚和左室舒张能力下降，使顺应性降低，左室舒张末期压力上升、静脉回流受阻、心室充盈减少、心输出量降低，导致低血压。冠状动脉灌注不良引起心肌缺血，致使心肌收缩力减弱，心输出量减少。贫血可致心肌缺血，有文献报道[7]，贫血可增加心肌缺血发生机率3~6倍。低钙透析液可降低心输出量和扩张血管，醋酸盐透析亦对心肌有明显的抑制作用[5]。
1.3 血管因素
慢性肾功能衰竭患者常伴有自主神经病变，患者压力感受器和交感神经末梢功能障碍，对血管加压物质的反应性降低，在机体因血容量减少等因素激发的交感神经反射中，出现血管收缩反应不足而无法充分代偿。透析超滤引起血容量变化是刺激心钠素释放的主要因素，心钠素抑制血管平滑肌的收缩和自主神经的调节，阻断儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的缩血管效应[8]。内源性血管活性物质失衡也是一个影响