百里醌对人卵巢癌细胞株OVCAR_3增殖和凋亡的影响_张丽_朱蕾
卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展_肖远
★ 基金项目：国家自然科学基金项目资助（81201730）；中国博士后科学基金面上资助（2012MS21565）；湖南省科学技术厅科技计划项目（2010FJ3078）；湖南省卫生厅科研基金项目（132011-088）。 作者简介：肖远，男，副主任药师，研究方向：肿瘤药学，E-mail ：csxy531@https://www.360docs.net/doc/7611255877.html,。 * 通讯作者：曾勇，男，博士，副主任药师，研究方向：肿瘤药理学、生物医学，E-mal ：valzeng@https://www.360docs.net/doc/7611255877.html,。 ●综 述● 卵巢癌肿瘤干细胞标记物研究的新进展★ 肖 远，伍 奕，任华益，曾 勇* （中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，湖南 长沙，410013） 摘要：卵巢癌是女性生殖系统一种常见的恶性肿瘤，一般在治疗的初始阶段患者能够获得较好的疗效，但在治疗后期，部分患者会复发，这与卵巢癌干细胞之间有着密切的联系。肿瘤干细胞在肿瘤组织中数量稀少，对常规化疗耐药，能够形成新的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的根源之一。近年来，人们针对卵巢癌干细胞的鉴定与分离开展了大量的研究，分析了该类细胞特征性的标志物。目前已被证实的卵巢癌干细胞标志物主要有CD133、乙醛脱氢酶、CD44、CD117、CD24等。本文旨在对这些卵巢癌干细胞的标志物的相关研究及其在卵巢癌的诊断与治疗中的作用进行综述。 关键词：肿瘤干细胞；卵巢癌；标志物； 中图分类号：R737.31 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2013）03-0172-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2013.041 Advances of Biomarkers of Ovarian Cancer Stem Cells ★ Xiao Yuan, Wu Yi, Ren Huayi, Zeng Yong * (Pharmacy Department of the Tumor Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China) Abstract: Ovarian cancer is a common malignant tumor in the reproductive system of women, for which at the time of initial treatment we can obtain complete clinical remission. However, some will relapse in the later stage of the disease. This phenomenon may be correlated to the cancer stem cell. The cancer stem cell possesses several properties, which includes rare cells, resistance to chemotherapy, ability to arise the daughter cells. It is one of the roots of neoplasm recurrence. In recent years, a huge amount of study has been carried out on the method of isolation and identification of the cancer stem cells, as well as on the markers of such kind of cells. This review will focus on the biomarkers of the ovarian cancer stem cell and their application in the diagnosis and therapy of the disease. Key words: Cancer stem cells; Ovarian cancer; Biomarker 前言 肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数的0.01～0.1%，具有无限增殖的潜能，能够通过对称分裂与不对称分裂两种形式进行增殖，形成新的肿瘤干细胞、肿瘤初始细胞、肿瘤初始样干细胞、肿瘤前体细胞等［6-8］。目前的研究认为，肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞的基因突变。因此，在肿瘤原发病灶中寻找表达干细胞标志物的肿瘤细胞成为研究肿瘤干细胞的一种途径。卵巢癌与其他肿瘤一样，具有明显的异质性。在肿瘤组织中，存在各种表达不同 标志物的肿瘤细胞，且这些细胞具有不同的增殖、转移能力及对化疗和放疗的敏感性［1-5］。传统观念认为卵巢癌的发生是因为月经导致上皮组织的周期性破坏，并导致肿瘤的发生。近期病理学研究发现，许多卵巢癌发生于输卵管的末梢，甚至可能发生于子宫内膜的损伤处［9-10］。但是，由于卵巢癌的确切起源目前还不足够明确，上述方法具有一定的争议。大部分的卵巢癌肿瘤干细胞表现为对化学治疗以及放射治疗的耐受性，且被认为是卵巢癌复发的根源，但卵巢癌肿瘤干细胞的特异性标志目前
卵巢癌病理学分类
卵巢癌病理组织学分类在临床上主要有以下几种： 1、生发上皮肿瘤 生发上皮肿瘤约占卵巢肿瘤的2/3，一般来自卵巢表面的生发上皮。生发上皮是覆盖在卵巢表面的粘膜，它有多功能分化的潜能，故可形成浆液性肿瘤、粘液性肿瘤和宫内膜样肿瘤。 2、性索-间质肿瘤 性索-间质肿瘤占卵巢肿瘤的6%。大多为功能性，向卵巢型细胞分化的有颗粒细胞、卵泡膜细胞；向睾丸型细胞分化的有支持细胞、间质细胞。该类肿瘤较为复杂，各种细胞可单独组成相应的肿瘤，卵巢型或睾丸型的两种细胞可出现在同一肿瘤内，可见四种细胞类型同时在肿瘤上。 3、类固醇细胞肿瘤 类固醇细胞肿瘤也称脂质细胞瘤由类似于黄体细胞、间质细胞、肾上腺上皮质细胞的圆形或多边形细胞组成的肿瘤。由于约占40%肿瘤细胞内不含丰富的脂质，故又称类固醇细胞肿瘤。 4、生殖细胞肿瘤 生殖细胞肿瘤比较常见。一般生发上皮肿瘤多见，恶性者高达15%左右。生殖细胞肿瘤可见于任何年龄，但年轻妇女较多常见见，大约60%的卵巢肿瘤为生殖细胞来源，其中1/3为恶性。 5、纤维瘤是最常见的间叶来源的肿瘤，其次是平滑肌瘤、血管瘤，比较少见的是神经源性肿瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤、软骨瘤、骨瘤等等。 6、转移性肿瘤 卵巢是恶性肿瘤常见的转移部位，大约有10%的卵巢肿瘤是转移性的，最常见的是乳腺和生殖道或来自消化器官中的胃肠道的转移癌。较为常见的是来自消化器官（胃、肠）的癌，直接浸润、种植或经淋巴道转移到腹膜后及腰部淋巴结，再经淋巴管道转移到卵巢；其次是由子宫颈、宫体或输卵管等处的癌扩散而来，有鳞癌、腺癌或绒毛膜上皮癌等；乳腺癌也可通过血行转移到卵巢。转移癌多为实性，且多属双侧性，结构特点多与其原发癌一样。
卵巢癌的靶向治疗研究进展
卵巢癌的靶向治疗研究进展 周莉 （解放军第324医院，重庆400020） ［关键词］卵巢癌；靶向治疗 ［中图分类号］R737．31［文献标识码］A［文章编号］1008－8849（2012）20－2272－05 卵巢癌是生殖系统肿瘤里致死率最高的肿瘤，每年大概有14600人死于卵巢癌，另外由于临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，多数患者发现时分期偏晚。目前卵巢癌的标准治疗为减瘤手术及后续的以卡铂和紫杉醇为主的化疗，不幸的是，这些方案并没有在诊断的初期进行，许多患者经常复发并因此死亡。肿瘤对化疗药的抗药在治疗复发肿瘤时是很重要的阻碍因素，靶向治疗因此成为研究的前沿，临床实验的目的都是努力克服抗药性并提高患者的生存率。现将这方面的研究进展综述如下。 1流行病学 卵巢癌在生殖系统癌症里发病率第二位，但致死率较高，它占了妇科癌症的3%，在女性癌症死亡的病因中排第5位［1］，每年21550例被诊断，14600例死亡。流行病学统计表明卵巢癌发病率在过去30a里已下降，多数被诊断卵巢癌的妇女年龄在40 65岁之间［2］。 2诊断和最初治疗 很不幸的是卵巢癌没有特异的临床症状和体征，有些非特异的症状如腹胀、腹痛等胃肠道症状［3］，这通常延误了卵巢癌的诊断。因此患者对腹部及盆腔的症状保持高度警惕是非常重要的，特别是如果这些症状每天都发生且比平时严重时更应引起重视。另外筛查手段的缺乏也使卵巢癌进展到一定阶段才被发现，国际妇产学会曾有分析表明卵巢癌分期的分布范围为Ⅰ期（23% 33%），Ⅱ期（9% 13%），Ⅲ期（46% 47%），Ⅳ期（12% 16%）［4］。减少瘤细胞是最初外科治疗卵巢癌的目标，减轻瘤负荷能提高术后化疗的效果，这对于小的肿瘤是可能的，因为小肿瘤血供丰富，有丝分裂活跃，对化疗药物相对敏感。一项Meta分析是基于53项以铂类为基础行化疗的高分期卵巢癌研究，发现肿瘤直径等于或小于3cm的、手术比较彻底的患者每增加10%，中位生存期就提高5．5%［5］。铂类（通常是卡铂）和紫杉醇类化疗药物是卵巢癌目前化疗的标准方案，妇科组曾在一项研究中评价了顺铂、卡铂的作用，得出的结论是卡铂加紫杉醇方案比顺铂加紫杉醇方案毒性更小，容易实施，效果相当［6］。 3二线治疗及靶向治疗 不幸的是，尽管手术很彻底并且做了足够的辅助化疗，许多卵巢癌患者仍要复发，超过70% 80%的患者会复发并最终死于肿瘤疾病，一旦卵巢癌对多种化疗药物产生耐药，则治疗的选择余地较少，而随后治疗的关键在于延长患者的生存期［7］。患者依据无病生存期分组，包括铂类敏感（治疗12个月后复发）、铂类部分敏感（治疗6 12个月后复发）、铂类抗药（治疗6个月内复发）、铂类无效（无无病生存期）。传统上，初期治疗后超过6个月复发的患者可给药第2个疗程的铂类和紫杉醇为基础的化疗，应用顺铂单药化疗时铂类敏感组仍有超过50%的反应率，铂类抗药组有10% 20%的反应率，铂类无效组就更低，因此后者应采用FDA推荐的其他化疗方案，如脂质体阿霉素、吉西他滨、拓泊替康、依托泊甙［8］。即使肿瘤对化疗药敏感，毒性反应是限制标准化疗方案治愈卵巢癌的主要因素，尽管二线治疗方案有效克服了一线药物的抗药性，但临床效果始终有限，对无病生存期及生存率没有大的提高［9］，因此，靶向治疗就成了卵巢癌研究的重点。 4血管生成靶向治疗 血管生成就是在新发生组织区域生成新的血管，这属于正常的现象，如伤口愈合及胚胎形成，但它对几乎所有实体肿瘤的生长及扩张也起了重要的作用，肿瘤的生长又导致了供氧的紧张，使有氧代谢低于正常生理水平［10］。乏氧是血管生成的一个重要信号，有一种蛋白叫乏氧诱导因子1－α（HIF），会在乏氧环境下生成并进入细胞核与另外一个蛋白（HIF1－β）形成复合体［11］，它作为一个载体可以负转录调控生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）［12－13］，血管内皮生长因子家族包括6个紧密相关的分种，最重要的是VEGF－A，卵巢癌血管生成的分子标记正在研究，先前的研究集中在VEGF－A的水平、最初肿瘤微血管的密度、病变扩张及进展、抗血管生成治疗后总体生存率等方面［14］，临床前期研究表明VEGF在腹水形成中起着重要作用［15－16］。 贝伐单抗是一种直接对抗VEGF－A的单克隆抗体，研究表明它在结直肠癌［17］、乳腺癌［18］、肺癌［19］应用时能提高生存率。一项妇产学组的贝伐单抗的Ⅱ期试验用于了铂类抗药或无效的卵巢癌患者［20］，试验表明临床反应率为21%，入组的62例患者中，25例至少有6个月的无疾病进展期，中位无疾病进展期为4．7个月，中位生存期为17个月。这项研究的独特性在于没有一个患者发生胃肠穿孔，这是贝伐单抗在其他临床试验中常见的并发症。Cannistra等［21］进行了一项贝伐单抗单药Ⅱ期试验用于铂类抗药卵巢癌患者，与前面的试验不同，胃肠穿孔的发生为5/44，发生率与其他试验基本
卵巢癌的治疗药物综述
卵巢癌的治疗药物综述 目录 一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 (2) 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 (2) 1、卵巢癌化疗药物 (2) 2、常用化疗药介绍 (3) 三、分子靶向药物潜力巨大 (4) 1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚 (4) 2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍 (4) 四、国内主要上市企业 (6) 1、益佰制药 (6) 2、恒瑞医药 (6)
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，我国每年初次罹患卵巢癌的女性患者超过5万人，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。2017年美国癌症统计报告显示，卵巢癌的死亡率位居女性常患癌症的第五位，仍居妇科肿瘤死因首位。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）2002-2012年10年统计显示，卵巢癌的死亡率无明显改变，5年生存率仅为45.6%。 近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%-70%的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌的初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2-3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。正是由于卵巢癌的早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因，卵巢癌成为妇科肿瘤的一大难题。相对于其他肿瘤的药物治疗方案（包括免疫治疗，靶向药物，化疗药物等），卵巢癌的治疗方案则相对有限，最近二十年都是以化疗为主且存活率有限，创新有效的药物较为缺乏。 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 1、卵巢癌化疗药物 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20 世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%-40%。 20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐药卵巢癌均属中度有效，有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物，通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。 《2017 NCCN 卵巢癌临床实践指南（第一版）》指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治
卵巢癌细胞系来源外来体的获得及形态特征观察
卵巢癌细胞系来源外来体的获得及形态特征 观察 作者：李奇灵，辛晓燕，卜宁，李亚玲，于月成，方静 【关键词】卵巢癌 摘要：目的从8910、TC1、SKOV3、CAOV和3AO卵巢癌细胞系培养上清液中获得外来体。方法分别培养8910、TC1、SKOV3、CAOV和3AO卵巢癌细胞系，收集上清液，通过多步离心和超滤等方法分离出外来体。电镜下进行形态学观察。结果 8910和3AO细胞系培养上清液中分离出外来体，置于透射电子显微镜下观察，可见具有明显异质性的圆形或椭圆形小囊泡，直径约30-90nm，有完整的包膜。TC1、SKOV3和CAOV细胞系培养上清液中未分离出外来体。结论 8910和3AO卵巢癌细胞系可分泌外来体，两种细胞系来源的外来体在形态和大小上无明显差别，有可能作为卵巢癌免疫治疗的潜在抗原。 关键词：卵巢癌；免疫治疗；外来体；细胞系 Obtainment and morphologic characteristics of exosomes acquired from ovarian cancer lines ABSTRACT: Objective To obtain exosomes from the cell culture supernatants of 8910, TC1, SKOV3, CAOV and 3AO ovarian cancer cell lines. Methods 8910, TC1, SKOV3, CAOV and 3AO ovarian cancer cell lines were cultured separately and the cell culture supernatants were collected to seperate exosomes with multiple centrifugation and ultrafiltration. Morphology of exosomes were
卵巢癌分子靶向治疗的研究进展_刘爱军
·综述·卵巢癌分子靶向治疗的研究进展 刘爱军韦立新李亚里 在女性生殖器官恶性肿瘤中，卵巢癌发病率占第三位，但病死率一直居第一位［1］。这是因为大多数卵巢癌发病隐匿，约75%患者一经发现已属于晚期。对于晚期卵巢癌，肿瘤细胞减灭术加铂类/紫杉醇联合化疗，可暂时缓解病情，然而复发率却高达85%以上。复发性卵巢癌耐药性明显增加，使用化疗药物缓解率不足30%，且化疗药物显著的毒副作用限制了使用剂量。因此，迫切需要寻找新的、特异性强而患者可耐受的治疗卵巢癌的有效方法。近年来，分子靶向治疗的飞速发展使这一希望日趋成为可能。 分子靶向治疗以恶性肿瘤的分子病理异常为靶点，利用与这些靶分子特异结合的抗体、配体等，阻断或封闭肿瘤发生、发展过程中关键的生长因子或激酶，从而调节细胞生长、抑制或破坏新生血管生成，达到导向治疗的目的，因此特异性强而毒性小。分子靶向治疗在大肠癌、乳腺癌、肺癌等治疗中已取得世人瞩目的成就，在卵巢癌治疗中也有多种方案已进入临床试验阶段。尤其是针对肿瘤血管生成、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptors，EGFRs）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等的单克隆抗体或（和）小分子酪氨酸激酶的抑制剂在卵巢癌分子靶向治疗上的应用研究取得长足进展，现综述如下。 一、抗血管生成的分子靶向治疗 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出以毛细血管为主的血管系统的过程，它受多种血管生成因子和血管生成抑制物的严密调控，其中，血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）被认为是作用最强、特异性最高的关键调控因子。正常生理条件下，血管生成仅出现于胚胎发育期和组织损伤修复期；而异常的血管生成是肿瘤病理改变之一，是实体肿瘤侵袭和转移的关键［2］，VEGF及其受体在恶性实体瘤中协同表达以及旁分泌/自分泌作用机制的确立，使之成为抗肿瘤的理想靶点。靶向血管生成的药物可分三大类，包括抗VEGF单抗、VEGF Trap以及针对VEGFR的小酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）等［3］。 1.抗VEGF单抗：贝伐单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一种重组人源化IgG1型单抗，它是迄今研究最多的并首个获准上市的血管生成抑制剂，可通过与肿瘤细胞分泌的VEGF特异结合，阻断VEGF经由VEGFR-1和VEGFR-2进行的信号转导，从而抑制肿瘤血管生成。贝伐单抗已成功用于晚期乳腺癌、结直肠癌、肺癌等的治疗，延长了患者无进展生存期（PFS）或总生存期。 研究表明，卵巢癌中VEGF水平与患者预后有关，多变量分析显示VEGF是一个独立的生存预后指标［4］。目前国际上已有多个临床试验聚焦于贝伐单抗单独或联合化疗治疗中晚期和复发性卵巢癌。国内这方面研究则刚刚起步，仅见个别报道［5］。多项Ⅱ期临床试验研究认为，贝伐单抗联合化疗药物（如：环磷酰胺、卡铂/紫杉醇、卡铂/吉西他滨、泰素等）对复发性和（或）铂耐药卵巢癌有肯定的疗效，毒性可接受，并且好于贝伐单抗单药应用效果［6-7］。根据报道［8-10］，临床缓解率达16% 60%，并且PFS超过同期对照组。Burger等［10］研究发现，贝伐单抗治疗组42%（25/62）患者PFS达6个月以上，而对照组只有16%PFS超过6个月。鉴于卵巢癌腹腔内化疗的有效作用，Kobold等［7］研究了腹腔内贝伐单抗联合化疗控制恶性腹水的可行性，初步显示一定疗效，有待进一步扩大样本量观察。另外，有观点认为卡铂/阿霉素联合应用的效果比卡铂/紫杉醇更好，所以卡铂/阿霉素和贝伐单抗联合应用也正在进行临床试验，有可能出现较好结果。 基于这些Ⅱ期临床研究取得了令人鼓舞的结果，目前正在进行的两组（GOG218和ICON-7）前瞻性随机对照多中心Ⅲ期临床试验，拟评估贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇在晚期卵巢癌一线治疗中的作用及贝伐单抗持续治疗的效果。相信两项试验结果将为贝伐单抗应用于卵巢癌治疗提供证据。 多数报道中，贝伐单抗治疗卵巢癌有少数发生肠穿孔的风险，并有乏力、出血症状，个别的还有脑缺血和肺动脉高压等副作用。由于肠穿孔后果严重，引起了大家关注。然而，Sfakianos等［11］比较复发性卵巢癌患者68例接受贝伐单抗单药或联合化疗，195例接受标准化疗，结果显示两组间肠穿孔发生率差异无统计学意义，认为贝伐单抗治疗与化疗相比并未增加肠穿孔的风险。肠穿孔病例，可能与之前患者接受过度化疗有关，或与卵巢癌腹腔内广泛转移、侵蚀肠壁本身有一定关系。Gordon 等［12］指出应用贝伐单抗停药6 8周后方可手术，术后至少4周后才能应用贝伐单抗，否则将影响切口愈合。 2.VEGF Trap：VEGF Trap是针对VEGF合成的一种伪装受体，可与VEGF、胎盘生长因子（PLGF）等配体结合，但不具备VEGFR的功能，从而间接阻断血管生成。其代表药物为阿柏西普（Aflibercept），是一种VEGFR结合域与人IgG1Fc段相连接 DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-0785．2011．07．025 作者单位：100853北京，解放军总医院病理科（刘爱军、韦立新），妇产科（李亚里） 通讯作者：刘爱军，Email：aliu301@yahoo．com．cn
常见细胞株
104C1 转化的豚鼠胎体细胞 143TK 人胸腺激酶缺陷性细胞系 1590 人乳腺癌细胞系 16HBE 人支气管上皮细胞 208F 大鼠成纤维细胞 22RV1 人前列腺癌细胞 293 人胚肾细胞 293A 人胚肾细胞系 293AV 人胚肾细胞-用于腺病毒包装 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞293EE 转化人胚肾293细胞 293ET ET转化人胚肾293细胞 293FT 人胚肾细胞-用于慢病毒包装 A2780细胞[人卵巢癌细胞] 293KB KB转化人胚肾293细胞 293T SV40转化的人胚肾上皮细胞 293TN 人胚肾细胞--用于慢病毒包装 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞2B4 人前列腺癌细胞 2BS 人胚肺成纤维样细胞 2V6.11 人胚肾细胞 311 果蝇胚胎细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞35.1 杂交瘤细胞抗CD2 3AO 人卵巢癌细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞3T3 小鼠胚胎瘤成纤维细胞 3T3-E1 鼠胚成骨细胞 3T3-L1 小鼠脂肪细胞 3T3-Swiss albino 小鼠胚胎成纤维细胞 3T6-Swiss albino 小鼠胚胎成纤维细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞4179 长尾绿猴胚胎细胞 4647 长尾绿猴肾细胞 4T1 小鼠乳腺癌细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞5637 人膀胱癌细胞 6T-CEM 人T细胞白血病细胞 769-P 人肾癌细胞系 786-O 人肾透明细胞腺癌细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞7WCY1.0 人APP-PS1双基因转染细胞株(CHO) 7WD10 人APP基因转染细胞株(CHO)) 7WML6.0 人APP-PS1(M146L)双基因转染细胞株(CHO) 7WPS1 人APP-PS1双基因转染细胞株(CHO) 801-D 人巨细胞性肺癌细胞 810-D 人巨细胞性肺癌细胞 95-C 人低转移肺癌细胞 A2780细胞[人卵巢癌细胞] ATCC细胞95-D 人高转移肺癌细胞 973 人肺腺癌细胞 9L 小鼠胶质瘤细胞
卵巢癌晚期病人吃靶向药有用吗
卵巢癌是一种女性常见的恶性肿瘤之一。发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌。虽然卵巢癌的发病率位于第三位，但是卵巢的死亡率却是女性的恶性肿瘤中的首位。当卵巢癌到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，如靶向药，那卵巢癌晚期病人吃靶向药有用吗? 对于一些晚期病人来说，吃靶向药是有一定作用的，有助于减轻患者痛苦，抑制肿瘤生长，控制病情发展。需要提醒大家的是，靶向药虽然对卵巢癌治疗有效，但靶向药至今仍无法摆脱耐药难题，且随着靶向治疗次数的增加，患者往往会产生耐药性。另外，靶向药也有其特定使用人群，使用靶向药前需要进行基因检测，有相应的“驱动基因”突变才能使用相应的靶向药，不可盲目使用。 袁希福老中医曾用过一个形象的比喻：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”“不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 当然，对于那些不能进行靶向药治疗的患者来说，可以选择其他方式的治疗，比如中医治疗。中医治疗卵巢癌已经有几千年的历史，积累了不少成功经验和宝贵案例。在中医看来，卵巢癌是一种全身性的疾病，需从整体观念出发，实施辨证论治。中医治疗卵巢癌讲究辩证论治，注重整体治疗，一方面有助于抑杀癌细胞，控制病情发展，另一方面有助于调理患者机体，增强患者免疫力。除此之外，还有助于提高整体治疗疗效，改善患者生存质量，延长患者生存期。 袁希福出身于中医世家，祖上从清朝乾隆年间开始行医，到嘉庆年间已经远近闻名。同治十年、光绪元年，皇帝先后颁发圣旨，诏封袁希福祖上名医袁积德为“奉直大夫”。而袁希福12岁时就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。为进一步提高医学水平，曾先后到北京中医药大学及中国中医研究院深造，并师从多位名家。后提出专业治疗各种恶性肿瘤的中医药新思路、新理论-三联平衡理论，已帮助众多患者减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：边枝花（化名），女，卵巢癌晚期，河南南阳人 2010年底，退休在家的边枝花突然感觉肚子有些鼓胀，在当地治疗无效后，症状持续半年有余，才在家人的催促下赶到医院检查，查出了：卵巢癌晚期。确诊后，一家人立刻把边枝花送到了省肿瘤医院开始化疗，但老人家年事已高，身体完全耐受不住化疗的副作用，才一次化疗，身体就垮的很厉害，极度虚弱，恶心吃不下饭，路都快走不成了。家人觉得这样下去不是办法，于是经打听找到了郑州希福中医肿瘤医院。 2011年5月24日，边枝花到希福医院开始了中药治疗，果不其然，药效很快便显现出来，吃饭、气色都有明显好转，整个人面色红润许多。从这以后，边枝花就开始坚持中药治疗，一般除了到外地复查期间停药外，基本一日一付，没间断过。 截至2019年8月29日，老人家已经在中药的帮助下，扛过了六十余次化疗，与癌抗争了八年时间。
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展 李海燕综述王常玉审校 ?２９７? 【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制 【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５ 卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。 １ＢＲＣＡ２的二次突变 ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。突变肿瘤对顺铂产生耐药，携带肿瘤抑制因子ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌对铂类尤其敏感。然 作者单位：４３００３０湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院而，这类肿瘤最终都出现铂类耐药现象。这一耐药的具体机制仍不很明确。Ｗａｔａｒｕ等旧。通过对两株细胞的研究发现，对顺铂耐药的ＢＲＣＡ２突变乳腺癌细胞株ＨＣＣｌ４２８中，出现修复ＢＲＣＡ２功能的ＢＲＣＡ２二次基因改变；同时其在另外一株ＢＲＣＡ２突变的胰腺癌细胞株Ｃａｐａｎｌ中发现有五处修复野生型ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变。所有出现二次突变的克隆均对顺铂和ＡＤＰ核糖多聚酶抑制因子（ＡＧｌ４３６１）耐药。Ｗａｔａｒｕ旧。通过对那些原发ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌，经过顺铂治疗后又复发的估评，结果显示出现顺铂耐药的复发性肿瘤均经历ＢＲＣＡ２突变的隔代遗传，其提出ＢＲＣＡ２的基因内修复野生ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变可能是以铂类为基础的化疗耐药的一个主要临床因素。有研究报道ＢＲＣＡ２的缺失与耐药有关川。可见ＢＲＣＡ２的突变状态是卵巢癌发生耐药的的标志物之一，其缺失可能导致耐药的产生，尤其是它的二次突变与顺铂的耐药有着密切的联系。寻找导致ＢＲＣＡ２二次突变状态的具体分子机制可能会助于防止卵巢癌对顺铂的耐药。其具体机制值得进一步探讨。 ２细胞微环境的改变 研究资料表明，肿瘤细胞可能通过直接改变所在的微环境来增加其在化疗药物中的存活¨ｊ。肿瘤生存的微环境富含细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ－ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）及其受体整合素，他们对肿瘤生存，抗细胞凋亡及耐药起着相当大的作用。ＥＣＭ基本结构骨架是蛋白质，由不同的氨基酸残基组成的特殊多肽序列形成不同的成分，主要分为胶原、蛋白聚糖和糖蛋白三大类。卵巢癌常有胶原蛋白Ⅵ的过表达，有Ⅵ型胶原过表达的细胞也往表现出对顺铂耐药性的提高。顺铂敏感细胞在有胶原Ⅵ存在情况下培养可增加细胞对顺铂的耐药性。随后证实卵巢肿瘤中的确存在胶原Ⅵ，而且胶原Ⅵ与肿瘤分级有关，这表明肿瘤附近的细胞外基质进行了重组。Ｓｈｅｒｍａｎ等【９ｏ发现在顺铂耐药的卵巢癌细胞中多种细胞外基质的基因功能上调，表明卵巢癌细胞可通
卵巢癌耐药基因
CIAPIN1与ABCA13是转移性卵巢癌的不良生存指标 Nymoenet al. Molecular Cancer (2015)14:44 DOI 10.1186/s12943-015-0317-1 Dag Andre Nymoen, Arild Hoith, Thea E Hetland Falkthal, Claes G Trope ,Ben Davidson 摘要 研究背景：这项研究是在一个小系列的卵巢癌积液中，研究之前认为与耐药有关的14个基因的表达量和临床作用与无病生存期之间的关系。 研究方法：用定量实时PCR分析进展期浆液性卵巢癌积液（n=150）中AKR1C1, ABCA4, ABCA13, ABCB10, BIRC6, CASP9, CIAPIN1, FAS, MGMT, MUTYH, POLH, SRC, TBRKB和XPA的mRNA表达量，并分析其表达量与临床病理参数（包括化疗效果和生存期）的关系。研究结果：在整个队列中ABCA4mRNA表达量与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.018），而在58个应用标准化疗治疗的病人的化疗前积液中POLHmRNA的高表达与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.023）。对77个化疗前积液的单因素分析中，CIAPIN1mRNA的表达量与OS (p =0.007)/PFS (p = 0.038)的缩短明显相关，而ABCA13与OS的缩短明显相关(p = 0.024)。在COX多因素分析中，高水平的CIAPIN1mRNA的表达是OS (p = 0.044)缩短的独立指标。 结论：数据证明在转移性卵巢癌中，ABCA4和POLH是良好化疗效果的的指标，而在化疗前浆液性卵巢癌积液中的CIAPIN1和ABCA13可能是不良结果的指标。 关键词：卵巢浆液性癌，积液，化疗反应，生存期 导论 卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，在美国和挪威的致死病因中分别位列第五和第四。标准的治疗包括肿瘤细胞减灭术和接下来的以铂和紫杉醇为主的化疗。尽管化疗对大部分病人有效，大部分肿瘤平均18个月会复发并且产生耐药，进展期5年生存率仅为30%。肿瘤细胞对铂获得耐药性的机制包括细胞对药物的摄入减少，排出增多，DNA修复增多和MLH1（MMR错配修复系统的一部分）的超甲基化。对紫杉醇产生耐药是通过MDR1的过表达，微管蛋白的突变和染色体的不稳定性。目前由于缺少卵巢外疾病的研究，对介导复发性和转移性OC耐药的分子机制的了解比较局限。 相对于胸腔转移，OC主要转移到腹腔并经常形成腹水。浆膜腔是肿瘤复发的常见部位。我们之前在32例浆液性卵巢癌积液中用Taqman arrays分析与耐药有关的381个基因,并确定与OS/PFS和（或）化疗反应显著相关的基因。后续的研究同时分析了复发肿瘤化疗前后的积液。目前这项研究的目的是通过对150例浆液性卵巢癌积液的研究，分析与耐药或PFS 有关的14个基因的表达量。 材料与方法 病例及材料 150名OC患者(FIGOIII 或IV期)的新鲜未固定的腹水（n=125）和胸水（n=25）,患者均是1998-2008在挪威Radium Hospital 的Department of Gynecologic Oncology接受治疗的病人。通过了国家指南获得知情同意书。研究通过了挪威伦理委员会的批准。详细的临床病理参数的数据见Table 1.
卵巢癌的靶向治疗进展.
塞旦匿堂盘查!Q!Q 生筮2§鲞筮!塑 PIIrif,2003 。32(1:95-103. [5]Labalette c,Renard C A,Neuveut C,et a1.Interaction and functional cooperation between the LIM protein FHL2. CBP/ p300.and beta—catenin[J].Mol Cell Bi01.2004.24(24:10689—10r702. [6]Wei Y,Renard C A,Lahalette C,et a1. Identification of the LIM protein FHL3a coactivator of beta? catenin[J]. J Biol Chem。2003。278(7:5188—5194. [7]Samson T,Smyth N,Janetzky S,el a1. 7rhe LIM-only proteins FHL2and FHL3 interact with alpha? -and beta? -subunits of the mn,ag:le alpha7betaI integrin receptor [j].J Biol Chem,2004,279(27: 2864l-28652. [8]Gunther T,Poli c,Muller J M,et a1. Fhl2deficiency results in osteopenia due to decreased activity of agteoblasts[J]. EMB0J,2005,24(1 7:304—9 3056. [9]Lahalette C,Nouet Y,Levillayer F,et a1. The LIM-only protein FHL2mediates rag- induced transformation through cyclin Dl and p53pathways[J].PLoS One,2008, 3(11:e3761. [10]HanW。wu z,ZhaoY,el a1.FHL2 interacts with and acts as a functional repressor of Id2in human neuroblastoma cells[J].Nucleic Acids Res,2009.37 虽然手术+铂类/紫杉醇联合化疗的治疗方案有效改善了卵巢癌患者的生存率, 但复发率却超过85%。复发性卵巢癌容易产生化疗药物耐药性.而新的化疗药对这些患者的效果并不理想。一项川期试验显示.脂质体阿霉素和托泊替康在铂类敏感患者中有
靶向药物治疗卵巢癌
卵巢癌是近些年发病率比较高的一种疾病，一旦发生不仅会影响患者的正常生活，还会危及生命，因此发现卵巢癌要及时治疗。如今随着医疗水平的不断发展，治疗卵巢癌的方法也是比较多的，靶向治疗就是比较流行的一种，下面就给大家介绍一下靶向治疗卵巢癌 卵巢癌的治疗是这样的，一般说来发现得卵巢癌以后，当然不管医生还是病人都会首先想到要做手术，手术虽然是重要的治疗方法，但是很多病人往往发现较晚，或是出现了复发，已经不能手术，而放化疗具有一定的副作用，患者不耐受，或是产生耐药性，这时候也没有什么很好的办法了，不少患者选择靶向治疗。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。靶向治疗的效果好不好呢？专家介绍，靶向治疗的原理非常振奋人心，可能很多人会认为疗效也会非常好吧，但是现实与之相反，在目前所开发的靶向药物中，有些效果还可以，有些是没有效果的，多数药物效果有限。且靶向药物会产生一系列的副作用，恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲不振、白细胞减少和血小板下降，耐药性等情况出现，费用较高，建议还是根据情况使用。 卵巢癌发展到了晚期，除了常见的西医治疗外，中医药作为我国传统的治疗方法也发挥着重要的作用，配合放化疗使用，能减轻毒副作用，提高治疗效果。而对于年龄偏大，体质较差，有恶病质的患者也能单独使用，中医治疗比较温和，既无毒副作用，也不会对患者机体造成伤害，通过中医治疗可有效控制癌细胞的发展，改善患者的不良症状，并有效延长患者的生存期。 临床上，在诸多的中医疗法中，很多的患者首选汲取中医药精华的“三联平衡疗法”。该疗法具有不手术、不放化疗、不住院、无痛苦、无风险、无毒副反应，花费少等特点，通过对病人机体内环境的调节，可有效实现减轻痛苦，延长生命的效果。经过数十年的发展，三联平衡疗法以帮助数万名肿瘤患者减轻痛苦，实现康复，赢得了患者良好的口碑，得到了家属信赖与认可。 通过上述介绍，希望对大家有帮助，靶向治疗的是有一定的效果，但是也会产生一系列的副作用，出现耐药的情况，建议患者根据情况选择，即便是使用也要结合中医药，可减轻副作用，提高治疗效果。
卵巢癌的分子靶向治疗进展
卵巢癌的分子靶向治疗进展 杜 江 尹会友 陈宝文 安徽省霍邱县第一人民医院肿瘤内科 ２３７４００ 关键词 卵巢癌 分子靶向性 治疗进展 中图分类号：Ｒ７３７．３１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－７５８５（２０１２）１４－１７１４－０２ 卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其组织学类型多、早期诊断困难，手术及放化疗虽取得了较大进展，但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首，严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。在其治疗方法的探索中，寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要，近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识，肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点（主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［１］，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。目前卵巢癌的分子靶向治疗，临床最新研究进展综述如下。 １ 生长因子抑制剂 生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关，与卵巢癌相关的生长因子ＥＧＦＲ和ＨＥＲ－２，其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想，而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。１．１ ＥＧＦＲ 吉非替尼（易瑞沙）是一种口服表皮生长因子受体－酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物，与其同类的还有特罗凯。临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为４％，对ＥＧＦＲ阳性患者有效率为９％，ＥＧＦＲ阳性与无进展生存期（ＰＦＳ）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限。另外吉非替尼联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型ＥＧＦＲ阳性的复发性卵巢癌治疗有效率３６．４％，且毒副反应轻微，吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效［２］。另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗ＥＧＦＲ人、鼠嵌合单克隆抗体，Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。最新研究报道西妥昔单抗联合卡铂治疗敏感型复发性卵巢癌，对于ＥＧＦＲ阳性的患者有效率为３４％，另一项Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到８６％。 １．２ ＨＥＲ－２ 贺赛汀：一种抗ＨＥＲ－２原癌基因产物的人、鼠嵌合单抗。其对卵巢癌的疗效未定，有报道一项Ⅱ期临床试验结果，８３７例复发性卵巢癌患 者肿瘤标本中ＨＥＲ－２表达率仅为１１．４％，５５例阳性患者接受贺赛汀单剂治疗，４１例患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅７．３％，中位ＰＦＳ仅２个月。鉴于卵巢癌患者ＨＥＲ－２低表达，且治疗效果不理想，单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限。其他分子靶向制剂包括ｃａｎｅｒｔｉｂｉｂ、ｌａｐａｔｉｎｉｂ以及单抗ｍａｔｕｚｕｍａｂ等，均未证实对复发性卵巢癌具有临床治疗价值。 ２ 抗肿瘤血管生成治疗 血管形成是一种原血管新生毛细血管向外生长的过程，固体肿瘤生长超过１～２ｍｍ３定有新生血管形成，以支持肿瘤的进一步增生，ＶＥＧＦ作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达ＶＥＧＦ的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗ＶＥＧＦ及ＶＥＧＦ受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。 ２．１ 贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体ＶＥＧＦ抑制剂，能识别所有ＶＥＧＦ的同工酶，能阻止其与ＶＥＧＦ受体的结合，阻断ＶＥＧＦ介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。贝伐单抗单剂或联合化疗用于治疗复发性卵巢癌，对铂类耐药型复发性卵巢癌，与环磷酰胺联合治疗难治型卵巢癌，有临床应用价值［３］。 ２．２ 索拉非尼为多靶点的小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制ＶＥＧＦ和血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长［４］。其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段，目前正在进行索拉非尼联合卡铂＋紫杉醇用于复发性卵巢癌治疗的研究，同时索拉非尼联合其他靶向制剂如贝伐单抗的疗效亦处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物如：ＶＥＧＦ－ｔｒａｐ、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、ＡＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１等，目前均在进行临床试验探讨对复发性卵巢癌的疗效。 ３ 基因治疗 基因治疗中目前研究较热的是Ｐ５３基因，其缺失将导致化疗诱导的肿瘤细胞凋亡作用降低而产生耐药，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的治疗新策略［５］。在肿瘤细