药剂实验

实验一软膏剂的制备

一、实验目的

掌握软膏剂（乳剂型基质）的一般制备方法。

二、实验指导

软膏剂系指药物与适量基质均匀混合制成的具有适当稠度的半固体外用制剂。常用的软膏基质根据其组成可分为油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三类。

软膏剂主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求混合在基质中的药物须以适当的速度和足够的量释放至表皮或经表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。不同类型软膏剂基质的作用特点：

（1）油脂性基质主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用。由于水合作用能引起角质层的肿胀疏松，减低组织的致密性，形成孔隙，增加了药物在角质层的扩散系数，故油脂性基质增加药物的透皮吸收，但多数情况下，烃类基质中药物释放最差。

（2）乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，故其引起的水合作用较油脂性基质弱。但由于乳剂型基质中加有表面活性剂，一般有利于药物的释放和穿透，故此类基质特别是O/W型基质中药物的释放和透皮吸收是三类基质中最快的。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。遇水不稳定的药物不宜用此类基质制备软膏。值得注意的是O/W型基质制成的软膏在应用于分泌物较高的皮肤病、如湿疹时，其吸收的分泌物可重新透入皮肤（反向吸收）而使炎症恶化，故需正确选择适应证。

（3）水溶性基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。多数情况下此类基质中药物的释放也较快。但由于其较强的吸水性且没有阻止水分蒸发的作用，故用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感。遇水不稳定的药物不宜用此类基质制备软膏。

制备软膏剂的方法主要有研磨法、熔融法和乳化法，可根据药物与基质的性质选用适宜方法。

软膏剂中药物的释放性能影响药物的疗效，可通过测定软膏中药物穿过无屏障性能的半透膜（玻璃纸）到达接受介质（如水）的速度评定软膏剂中药物的释放性能。软膏剂中药物的释放一般遵循Higuch公式，即药物的累积释放量M与时间t的平方根成正比，即：

M=kt1/2

药物的理化性质与基质组成会影响k值大小。

k值的大小反映了软膏剂中药物的释放的快慢，k值越大，释放越快。

释放度测定方法:以双氯酚酸钾软膏剂为例。

凝胶（如琼脂或明胶）扩散法和微生物法也可用来比较不同基质中药物的释放性能。琼脂扩散法是采用琼脂凝胶为扩散介质，将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面，放置一定时间后，测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度，运用Lockie经验式：

H2=DT

式中，H—扩散距离（mm），D—扩散系数(mm2/h)，T—扩散时间(h)，以H2对T作图，得到一条通过原点的直线，其斜率即为D。D值反映了软膏剂释药能力的大小。

微生物法用于抑菌药物软膏，将细菌接种于琼脂平板培养基上，在平板上打若干个大小相同的孔，填入软膏，经培养后测定孔周围抑菌区大小。

三、实验内容与操作

（一）实验材料与设备

1、实验材料水杨酸、十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、对羟基苯甲酸乙酯、月桂醇硫酸钠、三乙醇胺、甘油、薄荷油、称量纸、蒸馏水。

2、设备与仪器蒸发皿、100ml烧杯、药勺、药物天平、玻璃棒、恒温水浴锅、移液管（2ml）、量筒（10ml和50ml）、乳钵。

（二）实验部分

1. 处方

水杨酸 3.0g

十六醇 3.0g

硬脂酸 6.0g

硬脂酸甘油酯 2.0g

液体石蜡7.5g

白凡士林 2.5g

对羟基苯甲酸乙酯0.05g

月桂醇硫酸钠0.5g

三乙醇胺0.2g

甘油 3.0g

外用香精适量（1—2滴）

蒸馏水26.0ml

2、制法

（1）取油相成分（十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林）置于蒸发皿中，置水浴上加热至70－80℃使其熔化。

（2）取水相成分（三乙醇胺、月桂醇硫酸钠、甘油、对羟基苯甲酸乙酯）置于小烧杯中，加入蒸馏水并置水浴上加热至70－80℃。

（3）在不断搅拌下将水相以细流状加入油相中，在水浴上继续保持恒温并搅拌几分钟，然后在室温下继续搅拌至基质稍冷时加入香精。

（4）取水杨酸置于乳钵中，研细，分次加入制得的基质研匀，即得。

四、思考题

1、所制软膏剂基质属何种类型基质？

2、试分析处方中各组分的作用。三乙醇胺是通过何种方式起作用的？写出反应式。

3、制备O/W型或W/O型乳化剂的最适HLB值范围分别为多少？

4、试计算本乳剂的分散相浓度，乳化剂的HLB值（已知胺皂HLB=12.0，单硬脂酸甘油酯HLB＝3.8，月桂醇硫酸钠HLB＝4.0）。

5、不同类型软膏剂基质的作用特点是什么？

五、实验报告书写要求

（1）实验目的；（2）实验材料与设备；（3）处方；（4）制备工艺；（5）思考题答案。

实验二栓剂的制备

一、实验目的

掌握栓剂制备的一般过程。

二、实验指导

1、栓剂的定义栓剂系指药物与适量基质制成的具有一定形状和重量以供腔道给药的固体剂型。

2、栓剂的基质种类栓剂的基质分为油脂性基质和水溶性基质。

3、栓剂的制备工艺栓剂的制法有冷压法（包括搓捏法）和热熔法二种。其中热熔法最为常用，其制备工艺流程为：

基质→熔化→混合→注模→冷却→

↑

药物

削去溢出部分→脱模→质检→包装

为了使栓剂冷却成形后易脱模，模内侧应涂润滑剂，水溶性基质涂油溶性润滑剂（如液体石蜡）；油溶性基质涂水溶性润滑剂，如软肥皂、甘油各一份及90％乙醇5份的混合液。

4、置换价不同的栓剂处方用同一模型制得的栓剂容积相同，但其重量则随基质与药物密度的不同而有差别。为了确定基质用量以保证栓剂剂量的准确，常需预测药物的置换价（f）。置换价定义为主药的重量与同体积基质重量的比值。即

f＝药物密度/基质密度

如碘仿的可可豆脂置换价为3.6，即3.6g碘仿与1g可可豆脂所占的容积相当。当基质和药物的密度未知时，可用下式计算：

f=W/[G-(M-W)]

式中，W—每粒栓剂中主药的含量；G—每粒纯基质栓剂的重量；M—每粒含药栓剂的重量；（M-W）—含药栓中基质的重量；〔G -( M-W)〕—与药物同容积的基质重量。

根据求得的置换价（f），计算出每粒栓剂中应加的基质量（E）为：

E=( M-W)＝G-W/f

基质药物重(W)，

根据f值将W换算为等体积的基质重（W/f）

与药物等体积的基质重：G -( M-W)＝W/f

每粒栓剂中应加的基质重量：( M-W)＝G - W/f

5、置换价测定方法：

（1）首先制备纯基质栓数粒，称重，计算每粒栓剂平均重量为G（g）。

（2）含药栓剂的制备：取某药物与某基质各适量，分别精密称重，照热熔法制成含药栓剂数粒，称重，计算每粒平均重量为M(g)，每粒栓剂中含药量W=M×(x%)，x%为含药百分量（g/g）。

（3）置换价的计算：将上述得到的G、M、W代入f计算公式，即可求得某药物的某基质（例如油脂性基质脂肪酸甘油酯）的置换价。

（4）每粒栓剂中基质的实际加入量计算：实际制备的栓剂中含药量并不等于测定f时栓剂中含药量（W=M×x%），假定每粒栓剂中含药量为W’,可根据公式（G-W’/f）计算出每粒栓剂中应加的基质量。

三、实验内容与操作

（一）实验材料与设备

1、实验材料甘油、无水碳酸钠、硬脂酸、蒸馏水、液体石蜡、药勺、玻璃棒、称量纸。

2、设备与仪器蒸发皿、水浴锅、栓剂模具、药物天平、量筒（10ml）、电炉。

（二）实验部分

1、甘油栓

【处方】甘油8.0g

无水碳酸钠0.2g

硬脂酸0.8g

蒸馏水 1.0ml

2、制法：取无水碳酸钠与蒸馏水共置于蒸发皿中搅拌溶解后，加入甘油，在沸水浴上加热，缓缓加入锉细的硬脂酸，随加随搅拌，反应停止后溶液呈澄明状，倾入涂有液体石蜡（润滑剂）的栓模中，冷凝，脱模即得。

作用：缓泻药，治疗便秘。

3、处方与工艺分析

（1）2R-COOH+Na2CO3→2R-COONa+CO2↑+H2O (皂化反应)

钠肥皂（R-COONa）的刺激性与甘油的较高渗透压增加肠蠕动而呈泻下效果。

（2）优良的甘油栓应为透明而有适宜的硬度，达到此要求的关键是：a、皂化必须完全，否则留有未皂化的硬脂酸，成品透明度及弹性均差，最好在115℃下进行皂化反应，若在水浴上进行，需时在2h或以上，为保证皂化完全，处方中碱的用量比理论值高；b、水分的含量不宜过多，因钠皂在水中呈胶体溶液，水分过多使成品发生浑浊；c、为保证栓剂的适宜硬度，钠皂的含量为每100g甘油中含9.4—10.4g；d、灌模前先将栓模预热（例如80℃），然后倾入热溶液，使栓剂缓缓冷却，如冷却过快，成品的硬度，弹性和透明度均受影响。

四、思考题

1、常见的油脂性基质和水溶性基质有哪些？

2、栓剂制备什么情况下需计算置换价？

3、为什么栓剂要测定融变时限？

五、实验报告书写要求

同“软膏剂”中“实验报告书写要求”。

实验三阿司匹林片剂的制备

一、实验目的

1、掌握湿法制粒压片法的制备工艺。

2、掌握片剂的质量检测方法（片重差异、崩解度、溶出度等）。

3、熟悉片剂的常用辅料与用量。

4、熟悉单冲压片机的结构及其使用方法。

二、实验指导

1、片剂的含义：片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。

2、片剂的制备方法片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类：

制粒压片法：湿法制粒压片法；干法制粒压片法。

直接压片法：直接粉末（结晶）压片法；半干式颗粒压片法。

3、湿法制粒压片法的工艺流程图

主药+辅料（填充剂或吸收剂、崩解剂）→粉碎→过

筛→混合均匀的粉料→加润湿剂或粘合剂→软材→

过筛→湿颗粒→干燥→干颗粒（测定含量，水分）→

整粒后加润滑剂（外加崩解剂）→混合→压片。

【制备时注意事项】

整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。因此工艺操作时需注意以下几点：

（1）主药为难溶性药物时，必须有足够的细度，以保证与辅料混匀及溶出度符合要求。

（2）药物量小且与辅料量相差悬殊时，可用等量递加法混合，一般可混合得较均匀，但其含量波动仍较大。也可采用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其他成分混合，往往可混合很均匀且含量波动很小。

（3）颗粒的制造是制片的关键。制软材时要控制粘合剂或润湿剂的用量，使之“握之成团，轻压即散”，握后掌上不粘粉为度。制得的湿颗粒应较完整，可有一部分小颗粒。

（4）制粒时一般大片（0.3—0.5g）选用14—16目筛，小片（0.3g以下）选用18—20目筛。

（5）湿颗粒应尽快干燥，温度控制在40—60℃。整粒筛目孔径与制粒时相同或略小。

三、实验内容与操作

（一）实验材料与设备

1、实验材料

（1）原料药：阿司匹林；

（2）辅料：淀粉，枸橼酸，滑石粉，蒸馏水；

（3）试剂：0.4％NaOH溶液，稀盐酸溶液（234→1000），稀硫酸（硫酸57→1000）

2、仪器与设备

单冲压片机、崩解仪、制粒与整粒用筛网（或药典规定的标准筛，16目）、电炉、烧杯、量筒、药物天平、分析天平(万分之一)、溶出仪、量瓶（50ml）、移液管（1ml和5ml）、紫外分光光度计、水浴锅。

（二）实验部分

1、阿司匹林（乙酰水杨酸）片剂的制备

2、本实验要求：①掌握湿法制粒压片法的制备工艺；②熟悉稳定性差的药物制备片剂时需要考虑的问题。

【处方】

阿司匹林20g

淀粉2g

枸橼酸适量

10％淀粉浆适量

滑石粉1g

【制备】

（1）10％淀粉浆的制备：将0.2g枸橼酸溶于约20ml蒸馏水中，再加入淀粉约2g分散均匀，加热糊化，即得。糊化法有冲浆法和煮浆法。

（2）制颗粒：取处方量阿司匹林与淀粉混合均匀，加适量10％淀粉浆制软材，过16目筛制粒，将湿颗粒于40—60℃干燥，过16目筛整粒，称干颗粒重量，加入颗粒量的5％滑石粉混匀。

（3）压片用φ9mm冲模压片（每片含阿司匹林0.3g）。

【处方与工艺分析】阿司匹林的稳定性差，主要表现为水解，因此：

（1）处方中加入枸橼酸作为稳定剂，加入淀粉浆中以保证制粒时与药物混合均匀。

（2）尽量避免金属对药物的加速降解，如硬脂酸镁是较好的润滑剂，但镁离子加速对该药物的降解，因此加入滑石粉作为助流剂和润滑剂；该药在湿润状态下遇铁器变为淡红色，因此使用非金属容器，如过筛时宜用尼龙筛网。

（3）加淀粉浆时以温浆为宜，温度太高不利于药物的稳定，太低不易分散均匀。

（4）制粒后迅速干燥，干燥温度不宜过高，以避免药物加速水解。

2、单冲压片机的结构和使用方法

（1）单冲压片机的压力、片重、出片的调节方法：单冲压片机有三个调节器：①出片调节器（位于中部）用以调节下冲抬起的高度，使恰与模圈的上缘相平；②片重调节器（位于下部）用以调节下冲下降的深度，借以调节模孔的容积而调节片重；③压力调节器（位于顶部）是调节上冲下降的距离，上冲下降多，上下冲间的距离近，压力大，反之小。

（2）装、拆冲头和冲模的方法及使用单冲压片机：首先装好下冲头→装入模圈和模台→调节出片调节器→装上冲头→调节压力调节器使上冲处在压力较低的部位→小心下降上冲头至适在模圈的模孔内→装加料斗

3、质量检查与评定

（1）片重差异：取20片精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量。按下式计算片重差异。

片重差异（±％）＝[(单片重—平均片重)/ 平均片重] ×100 药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±7.5％；0.3g或0.3g以上者为≤±5％。超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。本片按限度≤±5％评定

（2）崩解时间：取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15min内全部崩解（从片剂浸入水中开始计时）成碎片并全部通过管底筛网。如有1片崩解不完全，按上述方法复试，均应符合规定。

（3）溶出度试验：取本品，照溶出度测定法，以稀盐酸溶液24ml加水至1000ml为溶剂，转速为100r/min，依法操作（见教科书465页），经30min时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml置50ml量瓶中，加0.4％NaOH溶液5ml，置水浴中煮沸5min，放冷，加稀硫酸2.5ml，并加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法，以空白混合辅料（按处方比例配制）按同法处理制备的溶液为空白对照，在303nm的波长处测定吸收度，按C7H6O3的吸收系数（E1%1cm）为265计算，再乘以1.304，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

四、实验结果与讨论

片剂外观：列表

片重差异：列表

崩解时间（即从片剂浸入水中计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止所经历的时间）：列表

溶出度（即30min的溶出百分率）：列表

结论(分析并讨论实验结果，总结出影响片剂质量的因素)。

将上述结果列表如下：

表1外观、崩解时间、溶出度的测定结果

表2片重差异的测定结果

五、思考题

1、试分析阿司匹林处方中各辅料成分的作用，并说明如何正确使用。（从各辅料的用量的多少对片剂成形性、可压性和润滑性的影响及对片剂质量（如崩解、溶出、均匀度、片重差异、裂片、松片、粘冲等）的影响两个方面加以回答，并回答常用量是多少。例如：滑石粉在压片过程中能因机械性震动而与颗粒相分离，故其作为助流剂的用量过多时，可造成片重差异超限，含量均匀度不合格等。因此其常用量为0.1％—3％，最多不要超过5％。又如淀粉用作稀释剂时，用量一般在干颗粒重20％以上，但单独用作稀释剂时，可压性较差，难以成形，因此常与糖粉、糊精、乳糖等混合使用。）

2、崩解剂加入方法有几种？本例属何种加入法？

3、润滑剂的作用是什么？

4、湿法制颗粒方法有哪几种？

5、各种片剂的制备方法有什么特点？

6、制备阿司匹林片时，如何避免阿司匹林分解？从处方和工艺的角度加以说明。

7、列出片剂溶出度的计算公式，并指出溶出试验方法中“1.304”的来源。

8、片剂的制备过程中必须具备的三大要素是什么？为什么？

9、片剂的崩解时限合格，是否其溶出度也合格？为什么？

10、片剂的强度不合格（松片）的主要原因和解决方法？

11、片剂的崩解时限不合格的主要原因和解决方法？

12、产生片剂的重量差异不合格的主要原因是什么？

六、实验报告的书写要求

（1）实验目的；（2）实验材料与设备；（3）处方；（4）制备工艺；（5）实验结果列表；（6）结论；（7）思考题答案

实验四制剂新技术——液体药物固体化

一、实验目的

1、掌握制药新技术在挥发性药物固体化方面的应用。

2、熟悉微囊或包合物处方筛选方法及需要考虑的几个问题（筛选指标的确定；影响指标的主要因素的确定，如：①囊材与囊心物的比率；②成囊温度。又如：①主、客分子配比；②

包合温度；③搅拌时间等）。

二、实验要求

1、具挥发性液体药物固体化及其目的具挥发性的药物被制成普通制剂后，贮存期内易挥发损失，影响制剂的有效性、稳定性。现以薄荷油为模型药，采用饱和水溶液法制备薄荷油β—环糊精包合物或采用复凝聚法制备薄荷油微囊，使液体药物固体化，并作合理设计，将其制成口服固体制剂，达到提高药物稳定性的目的。液态油改变成固体粉末尚具有便于配方并兼缓释的作用。

2、设计要求根据已掌握的有关制剂新技术的知识，结合查阅文献，自行设计可行的实验方案，内容包括：

（1）工艺设计名称（如：薄荷油××制剂的制备工艺设计；

（2）工艺设计目的（如：防止药物在贮存期挥发，确保药品的有效性、稳定性）；

（3）工艺设计原理（如：①制成包合物：药物作为客分子包嵌于β—环糊精的空穴结构内，借助于主客分子间的作用力而降低药物的挥发；②制成微囊：药物被包封于高分子材料形成的囊膜壁壳内，从而降低药物的挥发；

（4）处方（中间体处方和制剂处方）；

（5）制备工艺（中间体制备工艺与制剂的制备工艺）；

（6）质量检查与评定：【包合物】①验证包合物形成；②测定含油率，油的收率及包合物的收率（见附注）。【微囊】①在光学显微镜下考察制得微囊的形态、粒径及其分布（至少500个微囊）；②载药量（见附注）等；

（7）处方设计及制备工艺的优选①中间体处方设计及制备工艺条件优选（本实验制备微囊只选复凝聚法，包合物制备只选饱和水溶液法（分别参见附注3），必要时可说明选择理由）；制剂处方设计与优选（主要是筛选辅料的种类与用量）。均可采用正交法或均匀设计法进行优选；②制剂成型工艺研究；

（8）说明处方中各组分的作用；

（9）写出工艺流程图；

（10）列出参考文献。

3、以薄荷油为模型药，制备其微囊或β—环糊精包合物（两者择其一）

【附注1】中间体处方及其制备工艺筛选时的指标：

含油率＝[包合物中实际含油量（ml）/包合物量（g）] ×100％

油的收率＝[包合物中实际含油量（ml）/投油量（ml）] ×100％

包合物收率＝{包合物实际量（g）/[投入的环糊精量（g）+投油量（g）]}×100％

载药量＝[微囊中含油量（ml）/微囊的总重量（g）] ×100％

【附注2】验证包合物的形成

（1）TLC（需制备样品溶液和对照品溶液）；(2)差示热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）（需分析包合物、混合物、药物、β—环糊精等制成的供试样品）。

【附注3】中间体（包合物、微囊）的制备

【包合物的制备】

一、实验目的

1、掌握饱和水溶液制备包合物的工艺。

2、了解计算包合物含油率，油的收率和包合物收率的方法。

3、了解包合物形成的两种验证方法。

二、实验指导

1、包合物的定义、特点与包合材料包合物系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的结合物。

药物作为客分子经包合后，溶解度增大、稳定性提高、液态药物粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的气味或味道，调节药物释放速率，提高生物利用度，降低药物毒副作用。

目前药物制剂中常用的包合材料为环糊精，常用的有α、β、γ 3种，它们的空穴内径与物理性质都有较大差别，其中β—CYD的空穴内径为0.7—0.8nm，20℃水中溶解度为18.5g/L，随着温度升高溶解度增大，在40℃，60℃，80℃，100℃时的溶解度分别为30 g/L，80 g/L，183 g/L，256g/L。采用饱和水溶液法可方便制备包合物，即用主分子的饱和溶液与客分子相混，再降低温度，客分子进入主分子的空穴中，包合物从水中析出，便于分离。

2、环糊精包合物形成的原理

包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于环糊精和药物的立体结构和二者的极性。药

物分子必须同环糊精空穴的形状、大小相适应，有机药物还应符合下列必要条件之一：分子中的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；分子量100—400之间；在水中的溶解度小于10g/L；熔点低于250℃。无机物大多不宜用环糊精包含。

3、包含物的质量检查及其验证质检项目为含油率、油的收率及包合物的收率（见前述“附注1”）。本实验对包合物的验证采用TLC分析与差示热分析（DTA）（或DSC）。

三、实验内容

（一）实验材料与设备

1、实验材料

原料药：薄荷油；

包合材料：β—环糊精；

试剂：无水乙醇、蒸馏水。

2、设备与仪器

恒温水浴锅、磁力搅拌器、烧杯（500ml）、刻度滴管、温度计、布氏漏斗（小号）、抽滤瓶、真空泵、滤纸、药物天平、具塞广口瓶（100ml）、移液管（1ml）、吸耳球、玻璃干燥器、变色硅胶、表面皿。

（二）实验部分

1、处方

薄荷油1ml

β—环糊精4g

无水乙醇5ml

蒸馏水50ml

2、制备工艺

（1）β—环糊精饱和水溶液的制备：称取β—环糊精4g，置100ml具塞瓶中，加水50ml，加热溶解，降温至50℃，即得，备用。

（2）薄荷油—β—环糊精包合物的制备：量取薄荷油1ml，缓慢滴入到50℃的β—CYD 饱和水溶液中，待出现浑浊逐渐有白色沉淀析出，不断搅拌2.5小时，待沉淀析出完全，抽滤至干，用无水乙醇5ml洗涤3次至表面无油渍为止，即得。

（3）将包合物置干燥器中干燥，称重，计算包合物收率。

3、工艺要点：

（1）β—环糊精饱和水溶液要在50℃保温，否则水溶液不澄明。

（2）包合物制备过程中温度应控制在50℃±1℃，搅拌时间应充分，否则影响包合物收率。

四、思考题

1、制备包合物的关键是什么？应如何进行控制？

2、本实验为什么选用β—CYD为主分子？它有何特点？

3、除TLC与DTA（或DSA）以外，还有哪些方法可以用于包合物形式的验证？

4、绘制TLC图，说明包合前后的特征斑点与Rf值的情况，说明包合物的形成。

5、绘制DTA图，说明包合前后与混合物等的峰形与峰温的情况，说明包合物的形成。

【微囊的制备】

一、实验目的

1、掌握制备微囊的复凝聚法的工艺。

2、了解光学显微镜目测法测定微囊粒径的方法。

二、实验指导

1、微囊的定义、特点与囊材微囊系指天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物（囊心物）包裹而成的药库型微型胶囊，其粒径通常在1—250 m 范围内。

药物制成微囊后有如下特点：①掩盖药物的不良气味或口味；②提高药物的稳定性；③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；④使液态药物固态化便于应用与贮存；⑤减少复方药物的配伍变化；⑥可制备控释及缓释制剂；⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用等。

常用的囊材可分3大类：（1）天然高分子材料（如明胶、阿拉伯胶等）；（2）半合成高分子材料（如CMC-Na、EC、MC等）；（3）合成高分子材料（如PLA、PLGA等）。

2、复凝聚工艺制备微囊的原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料，互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚从而包裹药物成囊。

三、实验内容

（一）实验材料与设备

1、实验材料

原料药：薄荷油；囊材：阿拉伯胶、2％明胶溶液；

试剂：37％甲醛、蒸馏水、10％醋酸溶液、光学显微镜、温度计、精密pH试纸（3—5）、碎冰块、5％氢氧化钠溶液、Schiff试剂（品红溶液）；

辅料：滑石粉、干淀粉。

2、设备与仪器：乳钵、移液管（1ml）、烧杯（200ml、500ml、1000ml各一）、磁力搅拌器、玻璃棒、刻度吸管（1ml）、布氏漏斗（大号）、抽滤瓶、真空泵、滤纸、恒温干燥箱。

（二）实验部分

1、处方

薄荷油0.5ml

阿拉伯胶1g

明胶1g（取2％明胶溶液50ml）

滑石粉1g

干淀粉1g

37％甲醛溶液2ml

10％醋酸溶液适量

5％氢氧化钠溶液适量

蒸馏水适量

2、制备工艺

（1）乳化：取阿拉伯胶1g置干燥乳钵中，加薄荷油0.5ml，研磨5min后，加水2ml，研磨，制成初乳，逐渐加水48ml，边加边研磨，将初乳稀释为乳剂（O/W型）。

（2）成囊：上述乳剂转移至200ml烧杯中，加入2％明胶溶液50ml，置磁力搅拌器上，搅拌下加热使乳液温度达50—55℃，在不断搅拌下加10％醋酸溶液调pH值至4—4.1，镜检凝聚囊（应见到完整的圆球形微囊）。

（3）改善囊形：将烧杯自磁力搅拌器上取下，倒入预先准备的300ml水（水温30℃）中，用玻璃棒搅动并将烧杯浸入常水中，冷却至20℃，再投入冰块使温度降至10℃以下，静置片刻，弃上清夜（保留约100ml），镜检沉降囊。

（4）固化：湿囊转入小烧杯中，置磁力搅拌器上，加入37％甲醛溶液2ml，维持10℃以下温度，搅拌0.5—1小时后，再加5％氢氧化钠溶液调pH值至8—9，继续搅拌0.5小时。镜检固化囊。

（5）制粒、干燥：湿囊滤过，用蒸馏水洗至无甲醛味，并用Schiff试剂检查滤液不显色，抽干，加滑石粉1g，混匀，再加干淀粉1g混匀后用20目筛制成颗粒，60℃以下干燥，即得微囊颗粒。根据需要，再制成片剂，胶囊剂等。

用途：芳香矫味药与驱风药，用于胃肠胀气（口服）。

3、操作注意事项

（1）所用的水均系纯水，以避免离子干扰复凝聚成囊。

（2）搅拌速率不应太高，应尽量减少泡沫的产生，必要时可加入几滴戊醇或辛醇消泡，可提高收率；交联固化前切勿停止搅拌，以免微囊粘联成团。

（3）加30℃水300ml的目的时稀释凝聚囊，以改善微囊形态，应搅拌至10℃以下才加入甲醛，有利于改善交联固化效果。

四、思考题

1、复凝聚法工艺制备微囊时，药物必须具备什么条件？为什么？

2、使用交联剂的目的和条件是什么？用Schiff试剂检查时显色的反应是什么？

3、复凝聚法工艺制备微囊的工艺要点是：

（1）成囊体系的pH值必须达到4-4.1，为什么？

（2）制备凝聚囊时，体系的温度必须控制在明胶溶液的胶凝点以上（50—55℃），为什么？

（3）成囊体系中明胶与阿拉伯胶的浓度应在3%以下，为什么？

五、实验报告书写要求

1、提交工艺设计报告（内容见设计要求）。

2、提交微囊制备或包合物制备的实验报告（书写内容同“软膏剂的制备”中实验报告书写要求）。