最难治疗的农药百草枯中毒

最难治疗的农药中毒——百草枯中毒

百草枯中毒临床治疗思维

百草枯中毒的治疗对医生来讲，相当的纠结，也可以说有点绝望。也正因为如此做些介绍：目前，世界上已投入使用的化学性除草剂（herbicides）达300多种，且随着农业机械化程度的提高，其品种的研发仍在不断进行中。除草剂在发达国家中已达农药使用量的第一位，我国的使用品种与数量也在逐年增长。除草剂可归纳13类

资料表现，除少数品种如二硝酚、百草枯、敌草快等毒性高外，大多数属低毒类。

按WHO最新估计全世界每年大约有300万人发生急性中毒，在发展中国家尤为突出。我国是农药生产和使用的大国，随着国家卫生部“十年百项计划”急性有机磷农药中毒（AOPP）的合理救治取得了明显成绩；而世界范围内普遍使用的有机杂环类速效触杀型脱叶除草剂百草枯，因对人畜有较强毒性，急性死亡率极高，已成为实验和临床关注的重点。本文就百草枯救治的现状与对策作一探讨，旨在提高百草枯救治的水平。

1.百草枯的理化性质及代谢

百草枯是速效触灭型除草剂，喷洒后能够很快发挥作用，接触土壤后迅速失活。在土壤中无残留。正常使用情况下对野生动物和环境无危害。正确的使用对喷洒作业人员的健康无不良影响。使用这种除草剂可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀，保持土壤湿度，有利于促进无需消时间和能量的“免耕农业”“直播农业”开展。

百草枯（paraquat，PQ），又名克芜综，对草快。化学名称是1，1’—二甲基—4，4’—联吡啶阳离子盐。PQ最早合成于1882年，最初用作氧化还原反应的指示剂，1955年发现其除草性，1962年作为除草剂获得登记，由于除草效果好，在土壤中无残留，开始在全世界广泛应用。

其联吡啶阳离子被植物茎、叶片吸收，通过光合和呼吸作用还原成联吡啶游离基，又经氧化作用使植物茎、叶组织中的水和氧形成过氧化氢和氧自由基，对叶绿体层膜破坏，干扰其光合作用和叶绿素合成，使植物很快枯黄死亡。

PQ商品为紫蓝色溶液，目前多加入催吐剂或恶臭剂以防不测。PQ不易挥发，易溶于水，在酸性及中性溶液中稳定，在碱性介质中容易分解。

百草枯在环境中代谢途径又两条：喷到杂草绿色植物的百草枯通过光合作用而分解；而流失到土壤中的百草枯一部分能很快被微生物分解而失去其生物活性，另一部分很快被土壤矿物质和有机质吸收而钝化，被钝化的百草枯又缓慢释放到土壤溶液中被微生物分解。具有典型非扩张晶格的高岭土吸附值为2500～3000mg/kg，而具有扩张晶格的蒙脱石吸附数值为75000～85000mg/kg。百草枯的平面分子结构使其嵌入晶格层中，从而被强库仑力作用[2]，这就是临床上用蒙脱土类白陶土吸附胃肠道残留百草枯的理论基础。

2.百草枯中毒损伤机制和病理生理改变

PQ经口摄入后在胃肠道中吸收率为5%～15%，大部分经粪便排泄，吸收后30min～4h达血浆浓度峰值。在体内分布广泛，以肺及骨骼肌中浓度最高，与血浆蛋白结合很少，且不经代谢，以原型从肾脏排出。所以检测血、尿中百草枯浓度对预后评估有较高的价值。

PQ超大剂量中毒者可在短期死于多器官功能衰竭，中、重度中毒者如能渡过急性期，以后则出现不可逆肺纤维化，后期多死于肺功能衰竭。

中毒后肺组织PQ浓度是血浆浓度的10～90倍，其选择性在肺内大量积聚，缘于肺部存在胺类物质转运系统。由于PQ和二胺、多胺及二胺胱胺具有结构上特殊的相似性，当血浆中存在大量PQ时，与胺类物质竞争被肺泡细胞摄入。

PQ中毒损伤机制复杂，尚不完全明确，可能通过以下环节损害人体组织和器官：①刺激腐蚀作用使组织细胞受化学性损伤而变性坏死，消化道充血、糜烂、溃疡及出血；②影响能量合成导致NADPH大量氧化消耗，使许多有NADPH参与的生化反应无法进行，竞争性抑制干扰呼吸链电子传递，使能量合成减少引起细胞衰竭。③自由基对组织的损伤 PQ接受电子后，经微粒体还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C、还原酶等催化下产生有毒的H2O2、O2-及OH-等自由基，造成多种组织损害。早期产生肺水肿，晚期为肺泡损伤和肺间质纤维化等病变，导致严重的难治性低氧血症[4]。④直接损伤DNA 造成DNA的断裂。⑤引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径。⑥对神经系统的损伤其通过血脑屏障，使神经元caspase23酶活性增高，诱导大脑皮层神经元与黑质多巴胺能神经元的凋亡，并使多巴胺受体磷酸化抑制，产生帕金森氏症状。

百草枯对小鼠的LD50是104.72mg/kg，成人>20mg/kg可致死。国内各地因中毒剂量、就诊时间、救治方法及个体耐受性差异不同，报道的PQ中毒死亡率在40%～80%。

3.百草枯中毒临床特征及预后

口服PQ后可出现口腔、舌咽、食道粘膜糜烂或溃疡，可伴有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、肝功能损害和消化道出血。

口服PQ﹤20mg/kg，临床症状不典型或仅限于胃肠道症状，基本可完全康复；口服PQ 20mg～40/kg，患者多出现肾衰及肺纤维化，多数于2～3周后死亡；口服PQ﹥40mg/kg，很快发生早期包括循环衰竭的多脏器功能衰竭以及晚期的肺纤维化而引起的呼吸衰竭。

有报道给鼠灌服PQ（364mg/kg）,数小时内小鼠死亡。其中心肌组织的PQ浓度与存活时间成负相关（r=-0.962）,病理学检查发现，心肌组织水肿、充血、出血等[5]。PQ在心肌组织中的快速聚集可能是PQ 中毒早期死亡的主要原因，近来已受到较高的重视。

4.百草枯中毒的救治

4.1提高认识及早处置PQ中毒后，多数患者因早期除了局部刺激症状和一些非特异性消化道表现外，多无特殊实验室检查能帮助判断病情预后，易被家属及缺乏临床经验的医护人员忽视。当器官出现异常时，特别是肺纤维化时，一切几乎不可能逆转了。

所以PQ中毒的救治，首先是加强宣传教育特别是基层医务工作者对本病的认识，尽可能早期给予及时治疗。

4.2减少毒物的吸收经口摄入PQ宜早期彻底洗胃，由于PQ对粘膜有腐蚀性，易导致穿孔，操作宜谨慎。洗胃可用1%皂土溶液或2%碳酸氢钠溶液，洗胃后胃管注入15%漂白土混悬液、活性炭及双八面体蒙脱石（思密达）行吸附治疗。这也是目前唯一公认有特殊疗效的处理方法[5] 。若无漂白土或其他有效处理措施，可予患者催吐后，口服泥浆水（泥土可使百草枯迅速失活）。虽非正规处置，却是早期行之有效的方法。

陈希妍报道泥浆水、白陶土救治急性百草枯中毒疗效观察，泥浆水——将500 g普通黏土加自来水2 L煮沸,用纱布将砂石等杂质滤除,降温至37 ℃,第1天口服200～300ml/次、1次/0. 5 h、连服6～10次,第2天口服200～300 ml/次、1次/8 h、共3次。本研究活性炭组并发症发生率及病死率均明显高于泥浆水组及白陶土组,证实泥浆水、白陶土液治疗PQ中毒效果确切;而泥浆水尤适用于广大农村及不发达地区PQ中毒患者的救治。

由于摄入的PQ在胃内吸收较少，大部分在肠内吸收。所以，中毒后的导泻就很重要。有人给小鼠灌服PQ后立即给予右旋糖酐硫酸酯钠或聚已烯硫酸钾，发现小鼠的生存率为100%，如延迟30min给药，则小鼠的生存率分别降为67%和33%。导泻常用硫酸钠或甘露醇，有报道用复方聚已二醇4000口服溶液用粉（和爽、福静清）效果较好，此药是一种长链型聚合物，可通过氢链固定分子。配制后溶液中电解质含量不会影响肠液电解质交换，既不被消化道吸收也不会进行生物代谢，短时间即能排出肠内容物且较清洁，值得推广应用.

2、洗胃和导泻：

常规插入胃管，先用清水洗胃至洗胃液无色无味，再用15%的活性炭溶液洗胃2—3遍，以吸附胃内的百草枯，继之再用15%漂白土溶液洗胃2—3遍以清除、灭活残存的百草枯。洗净胃后，更换可保留胃管，随即注入20%甘露醇200-250ml导泻，1h后再注入15%活性炭300ml吸附肠道百草枯，2h后再注入15%漂白土3 00ml灭活肠道的百草枯，3h后若未泻出，再给予50%硫酸镁50ml导泻。6h后可再重复1次，直至肠道中的百草枯彻底导泻出为止，以肉眼看不出排泄物中有百草枯溶液或检测不出粪便中有百草枯为止。大多数病人约进行3次以上的导泻过程才能较彻底清理干净胃肠道中的百草枯。

3、胃肠道保护：洗胃导泻后，由于百草枯的腐蚀作用以及快速洗胃和导泻的刺激作用，口腔和胃肠道可有不同程度的损伤。表现为口腔粘膜的出血、水肿、腐烂、溃疡以及腹部疼痛、恶心、呕吐等，严重者可伴有消化道出血。治疗：1）、强有力的止酸剂如洛赛克等40mg bid。2）、胃肠粘膜保护剂：如硫糖铝凝胶和云南白药口服。3）、有出血者可局部或全身应用止血剂。4）、口腔糜烂可用金达液（表皮生长因子）喷涂和湿润烧伤膏涂

4.3促进PQ的排泄

4.3.1 利尿 PQ主要以原形经肾小球滤过和肾小管主动排泄，因此，早期强制性利尿治疗理论上是有效的。

4.3.2血液透析（HD）及血液灌流（HP） HD 清除PQ的作用有限，HP清除PQ是HD的5～7倍。给猪灌服PQ（70mg/kg）后2h开始HP，灌流2h约排出毒物的

5.1%，试验动物均死亡；如将灌流延长至6h，则3/4动物存活[6]。故有人认为强化灌流，即在服PQ后尽早开始HP持续10h或更长时间效果更好，故传统HP方法有待提高。

多个实验室证明，体外、体内的HP均能对血液中的百草枯起到有效的清除作用，但似乎不能延长患者生存。主要原因是由于口服中毒剂量往往数倍于致死量，在血液净化前其药物血浆浓度即达峰值，血浆结合较少的特点，致死量的PQ已进入肺泡细胞及重要器官组织。一旦进入人体的储存，循环中只占总量的少部分存在，所以很难通过HP而被清除体外。所以，及时的强化灌流治疗就可能成为清除毒物的有效手段。

4.4 药物治疗

目前，PQ中毒仍无特效解毒剂，仍需通过清除自由基、抑制免疫等综合治疗。

4.4.1 抗自由基百草枯早期毒性是激活炎性细胞，释放蛋白水解酶及氧自由基，损伤肺泡细胞，导致肺纤维化。因此，防止早期肺损伤是治疗PQ中毒的一个重要途径。发现姜黄素可明显降低PQ中毒鼠肺泡灌洗液（BLAF）内的蛋白含量，阻止中性粒细胞进入肺部，清除自由基，保护肺组织免于PQ的损害。报道茶多酚能减轻PQ引起的肺泡壁毛细血管充血、出血；大鼠在灌入PQ后1h应用茶多酚，则血浆及肺泡灌洗液中的丙二醛含量下降，谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活力均升高。

茶多酚具有直接清除活性氧自由基的作用，在结构中富含酚羟基，可提供活泼氢使自由基灭活，并可螯合金属铁离子，减轻Fe2+介导的脂质过氧化。

抗自由基药物中，维生素C、维生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公认，其中维生素C对PQ中毒有双重作用，与受损细胞释放的金属离子有关。

依达拉奉是一种新型自由基清除剂，许多临床实验表明可抑制过氧化脂质的生成，在抗氧自由基损伤方面有一定疗效。应用依达拉奉作为试验组，对照血气分析、胸片及支气管肺泡灌洗液中MDA和总SOD比较，显示呼吸衰竭发生率明显下降，胸片纤维化发生例明显减少，出现时间延迟且程度减轻，支气管肺泡灌洗液MDA减低，总SOD活性上升。表明依达拉奉可减轻百草枯中毒所引起的弥漫性肺损伤，减轻氧自由基诱发的脂质过氧化作用。依达拉奉有可能成为治疗PQ中毒抗自由基的有效新型药物。

4.4.2 免疫抑制药物 PQ中毒引起的急性肺损伤及肺纤维化与免疫介导有关，肾上腺糖皮质激素有稳定细胞膜、对抗脂质过氧化，抗炎和非特异性免疫抑制作用，能有效清除肺间质水肿和预防肺纤维化，已成为治疗PQ致急性损伤的重要措施之一。但是，常规剂量并不能收到预期效果。而且，目前仍存有争论。也有临床多中心研究发现，大剂量激素也不能降低PQ中毒患者的死亡率。

在用大剂量氢化可的松抢救PQ中毒病人，早期用药大剂量组死亡率31.0%，常规剂量组死亡率为81.9%。在24h后用药者，大剂量组和常规剂量组死亡率无差异。表示PQ中毒时早期、及时、足量应用糖皮质激素才能发挥有利作用。

Lin在中到重度PQ中毒患者中，28例对照组接受8h HP，地塞米松静脉注射(10mg/8h,连续14d)，22例试验组除接受上述常规治疗外，给予甲基强的松龙(1g，连续3d)，环磷酰胺(15mg/kg，连用2d)冲击疗法。试验组死亡率(18.2%,4/22)低于对照组(57.1%,16/28)，两组患者主要死亡因素为进行性呼吸衰竭。2006年Lin小组将原方案再次改良，为重复冲击给药，7例对照组患者死亡6例，16例实验组死亡5例(85.7% VS 31.3%,P=0.027)[12]。报道血液灌流联合环磷酰胺和甲基强的松龙治疗百草枯中毒的疗效与安全性。结论为血液灌注联合环磷酰胺和甲基强的松龙治疗百草枯中毒早期疗效是确切的。

各家不同报道，证明PQ中毒后损害器官较多，病情复杂，存在多种原因可以导致患者死亡，难以进行设计严格的随机对照试验。

报道益赛普( 通用名: 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白，规格25 mg，批号: 国药准S2*******，由上海中信国键药业有限公司提供)25 mg，皮下注射，每周2 次，2周为1 个疗程。主要用于治疗多种自身免疫疾病。对百草枯能阻止肺损害、改善肺功能的作用可能与益赛普抑制肿瘤坏死因子、肺细胞及细胞因子的生物学作用、提高机体对有害因子的耐受力、稳定溶酶体膜、降低急性炎症时毛细血管的通透性、减少炎性渗出、降低机体的反应性、减少肺间质和肺泡水肿、且有广泛的免疫调节作用有关，值得临床借鉴。

4.4.3 拮抗药物心得安可与结合在肺组织的PQ竞争，使PQ释放出来，减轻肺损害。维生素B2与PQ 的化学结构式同属季胺类型，有人认为可以对抗PQ的吡啶结构。拮抗肺组织对PQ的摄取。去铁胺不仅具有抗氧化能力，且具有类似多胺的结构，可以通过剂量依赖性竞争肺泡Ⅱ型细胞对PQ摄取，其作用与等摩尔的腐胺作用相似。

4.4.4 细胞因子与炎性介质近年来，细胞因子在肺纤维化形成过程中的作用日益受到关注。从而提出肺细胞及细胞因子网络的概念，细胞因子可通过自分泌或旁分泌方式发挥其生物学作用，并通过与其靶细胞表面相应受体相互作用将生物信号转导至细胞内，启动细胞内信号转导级联，调控胞内基因表达，从而致肺纤维化。

血必净具有强效抗内毒素作用，也有强烈拮抗内毒素诱导单核/吞噬细胞产生内源性炎性介质失控性释放的作用，能够减少纤维蛋白原含量，降低血小板凝聚力，改善弥漫性血管内凝血机制异常，同时具有提高超氧化物歧化酶活力的作用，能够调节过高或过低的免疫反应。观察大鼠染毒后1h应用血必净，发现治疗组PaO2、PaCO2、PH、ALT、Cr均有明显差异并具有统计学意义。细胞因子TNF-α、IL-6 两组无明显差异，而IL-10、IL-1β、PDGF和IGF-I 治疗组均明显低于对照组，病理检查其肺泡毛细血管的扩张充血，内皮细胞肿胀，炎性细胞浸润，肺泡腔内充血、渗出明显减轻。表明应用血必净能明显改善百草枯中毒后大鼠的临床症状，特别是减轻肺损伤具有较好的作用。

大剂量氨溴索对急性百草枯中毒致肺损伤患者血清TNF—α和IL一6的影响，在31例急性百草枯中毒致肺损伤患者随机分为治疗组(16例)及对照组(15例)。所有患者均予常规治疗，治疗组在此基础上加用氨溴索20 mg／kg·d静脉滴注，每12 h 1次，连续治疗3 d。双抗体夹心ELISA法检测患者治疗前及治疗3 d后外周血血清TNF—α与IL-6水平，同时行肺损伤评分(LIS)评价损伤程度。结果是治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6水平及LIS均比治疗前明显下降(P均<0．01)，治疗后治疗组上述指标均比对照组明显改善(P均<0．05)。结论：大剂量氨溴索可抑制TNF—α、IL-6的表达，减轻急性百草枯中毒导致的肺损伤。

4.5 机械通气早期吸入高浓度氧可加重PQ所致肺损伤，除非出现严重低氧血症，否则不要使用>21%浓度氧气吸入。当PaO2<40mmHg时，可视为氧疗界限，应建立人工气道进行机械通气治疗。通气方式一般采用正性终末呼吸压低流量氧吸入，可使肺泡处于一定扩张状态，增加功能残气量和气体交换，改善氧合功能，从而有利于提高氧分压，故氧浓度以30±%为宜。

4.6 其他治疗 PQ抗体用于治疗PQ中毒尚处于探索阶段。Chen用体外培养的鼠肺泡Ⅱ型细胞研究发现：PQ在单克隆抗体和Fab片段可显著减少PQ在肺泡Ⅱ型细胞内聚积，用50microM PQ处理细胞，在40min 内PQ的聚积呈线性上升，使用单克隆抗体及Fab片段后，PQ的聚积分别被抑制73%和89%[15]。

2006年国家自然基金资助了一项“人源性百草枯双价抗体PQ中毒急性肺损伤疗效机制的研究”项目。相信在不久，PQ抗体即将应用于临床研究。

5. 展望由于农业科技进步除草剂广泛使用，但其目前尚无特效解毒剂，PQ中毒的救治在临床日益受到重视。同有机磷中毒不同的是PQ在生产和使用中发生者极少，所以要重视对基层医务工作者的宣传教育，强调第一时间的院前急救。入院后对病情紧急评估，进行积极的综合治疗。同时，加强基础研究和临床探索，寻找治疗PQ中毒的有效方法。