化学制药工艺学实验讲义

前言

制药工艺学是一门实践性很强的学科，其实验是依据制药工艺学教学大纲及实验大纲的要求编写而成，目的是通过实验加深对制药工艺学的基本理论和基本实践操作的理解，掌握药物制备工艺条件筛选的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理咋药物制备中的应用，并培养学生理论联系实际的作风，实事求是、严格认真的科学态度与良好的工作习惯。

由于时间仓促，限于作者水平，书中难免有欠妥、不当之处，敬请广大读者和同仁提出宝贵意见。

编者

2012年3月

学校：四川理工学院

院系：化学与制药工程系

姓名：Xiaosinger

电话：151********

邮箱：1174050379@https://www.360docs.net/doc/7e17614944.html,

实验一阿司匹林的制备工艺 (3)

实验二扑热息痛制备工艺 (6)

实验三苯乐来制备工艺 (8)

实验四水杨酰苯胺制备工艺 (10)

实验五苯佐卡因制备工艺 (13)

实验六苦杏仁酸制备工艺 (15)

实验七巴比妥制备工艺 (18)

实验八地巴唑制备工艺 (21)

实验一阿司匹林的制备工艺

阿司匹林（aspirin），化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，为解热镇痛药，用于治疗感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。化学结构式如下：

O H O O

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp135℃～140℃，易溶于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

一实验目的

1、掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作；

2、熟悉搅拌机的安装及使用方法。

3、掌握水杨酸的限量检查方法。

二实验原理

O H O O

O H

O H O

(C H3C O)2O

H2SO4

+ C H

C O O H

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

恒温水浴锅、红外灯、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL三口烧瓶、电热套、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、烧杯（250mL，500mL、1000mL）、温度计、量筒、移液管（1 mL）、容量瓶（100 mL、1000 mL）、吸耳球、滴管、称样纸、药匙。

2、实验试剂

水杨酸、浓硫酸、乙醇、冰醋酸、醋酸酐、浓盐酸、活性炭、硫酸铁胺、去

离子水

3、实验前准备

硫酸铁胺指示液的配制：取硫酸铁胺8g加水100 mL使溶解即得。

稀硫酸铁胺溶液的配制：取1mol/L盐酸溶液1 mL，加硫酸铁胺指示液2 mL 后，加适量冷水，制成100 mL溶液，摇匀。

水杨酸对照品的配制：精密称取水杨酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL冰醋酸，摇匀。加适量冷水，制成1000mL溶液，摇匀。精密吸取1mL，加入1mL 乙醇，48mL水及1mL新配制的稀硫酸铁胺溶液，摇匀。

四实验步骤

1 、水杨酸酯化

在装有搅拌及球形冷凝器的100mL三口瓶中，依次加入水杨酸10g，醋酐14mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待温度升至70℃时，维持在此温度反应30分钟。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。

2 、阿司匹林精制

将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙醇，于水浴加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性炭回流脱色10分钟，趁热过滤。将滤液慢慢倾入75mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置于红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。

3、水杨酸限量检查

取阿司匹林0.10g，加乙醇1mL溶解后，加冷水适量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁胺溶液，摇匀；30s内如显色，与对照品比较不得更深，水杨酸的限量为0.1%。

五注意事项

（1）水杨酸应当预先干燥，醋酸酐也应是新蒸的并且纯度较高；取用浓硫酸、醋酸酐的量筒和反应器也应干燥。

（2）醋酸酐具有催泪性和腐蚀性，取用时必须带乳胶手套并在通风橱中进行，不慎沾上时应及时用大量清水冲洗。

（3）反应温度不宜过高，时间也不要太长，否则会增加副产物的生成。

（4）用溶剂重结晶时溶液不宜加热过久，也不宜采用高沸点溶剂，因为乙酰水杨酸容易受热分解。

（5）乙酰水杨酸受热后溶液分解，分解温度为128℃～135℃，熔点较难测定，在测定熔点时，可以先将载体加热到120℃左右后再放入样品测定。

（6）水杨酸原料中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林过程中会产生乙酰苯酯和阿司匹林苯酯，它们在碳酸钠中不溶，故应检查阿司匹林在碳酸钠中的不溶性杂质。

（7）在制备过程中，会由于反应不完全而带入未反应的水杨酸；在成品储存过程中也会发生酯基的水解而产生水杨酸。水杨酸的存在不仅增加对人体胃肠道的刺激，而且还较易氧化成一系列醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定变色的主要原因。

六思考题

（1）向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？

（2）本反应可能发生哪些副反应？产生哪些副产物？

（3）阿司匹林产品精制选择溶媒的依据是什么原理？

（4）讨论反应终点控制的原理及目的。

（5）写出自己在实验中的一些体会，为了提高产品纯度和产率可以进行哪些改进？

实验二扑热息痛制备工艺

扑热息痛（paracetamol ），化学名为N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又称醋氨酚（acetahophen ），是常用的解镇痛药，临床上用于发热、头疼、神经痛、痛经等。结构式如下：

N H

H O

扑热息痛为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水。Mp168℃～172℃。

一实验目的

1、掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。

2、掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。

二实验原理

N H

H O

O H

N H 2

C H 3C O OH

+ H

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

冰箱、恒温水浴锅、电热鼓风干燥箱、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、刺形分馏柱、尾接管、锥形瓶、烧杯（250mL ，500mL 、1000mL ）、温度计、量筒、滴管、称样纸、药匙 2、实验试剂

对氨基酚、冰醋酸、活性炭、亚硫酸钠、去离子水 3、实验前准备

所有玻璃仪器烘干

四实验步骤

1、制备扑热息痛粗品

于100mL 圆底烧瓶中加入10.0g 对氨基酚，14mL 冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冰水浴冷

却。将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流15分钟，然后逐渐升高温度，当温度计读书达到90℃～100℃之间反应约0.5小时，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入40mL冰水中，有白色固体析出。冷却后抽滤，得扑热息痛粗品。

2、精制

于100mL锥形瓶中加入粗品，每克粗品用5mL纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量1%～2%活性炭和0.5g亚硫酸钠，脱色10分钟，趁热过滤，冷却，析出晶体，抽滤。得扑热息痛精制品，干燥后得扑热息痛。

五注意事项

1、反应阶段所用仪器需干燥后才可以使用。

2、趁热过滤前仪器需预热，防止结晶阻塞。

3、冰醋酸是腐蚀性液体．使用时要注意安全。

六、思考题

1．试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点，工业生产上为何以醋酸为此反应的主要酰化剂？

2．精制产品时选水为溶剂有哪些必要条件？应注意哪些操作上的问题。

实验三苯乐来制备工艺

苯乐来（benoral ），俗名扑炎痛，化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-（4-乙酰胺基）苯酯，又名扑炎痛（benorylate ），是一种新型解镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用，适用于急、慢性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。结构式如下：

O O

苯乐来为白色结晶性粉末，无臭无味，不溶于水，微溶于乙醇，溶于丙酮、氯仿。mp174℃～178℃。

一实验目的

1、通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握无水操作的技能。

2、通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用。

3、了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

4、通过本实验了解Schotten-Baumann 酯化反应原理。

二实验原理

SO C l Py

C O O H

O C O C H 3

C O C l

O C O C

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

电热鼓风干燥箱、冰箱、恒温水浴锅、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、干燥管、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、

100mL圆底烧瓶、烧杯（250mL，500mL、1000mL）、温度计、玻璃漏斗、量筒、滴液漏斗、胶头滴管、称样纸、药匙

2、实验试剂

氯化钙、氢氧化钠、吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、pH试纸、95%乙醇、活性炭、

3、实验前准备

所有玻璃仪器烘干

四实验步骤

1、乙酰水杨酰氯的制备（酰氯的制备）

在装有搅拌器，球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端接一小漏斗通入盛有氢氧化钠溶液的烧杯中）、温度计的干燥的100mL三口瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林9g，氯化亚砜5mL。搅拌并慢慢加热至65℃左右反应，搅拌至无气体放出（约70分钟）。反应完毕改成减压蒸馏装置，将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

2、苯乐来的制备（酯的制备）

在装有搅拌器、滴液漏斗及温度计的150mL的三口瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下于10℃～15℃滴加氢氧化钠溶液18mL （氢氧化钠3.3g加18mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，降温，在8℃～12之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（乙酰水杨酰氯9.9g，加入无水丙酮6mL混匀，在20分钟左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在20℃～25℃之间继续搅拌反应60分钟，抽滤水洗至中性，得粗品，计算收率。

3、苯乐来的精制

取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入10倍量（W/V）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回流30分钟，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤2次（母液回收），压干，干燥，得精品，计算收率。

五注意事项

（1）本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。

（2）为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6～7ml。

（3）吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。

（4）在反应过程中，注意控制反应温度在70～75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。

（5）在减压蒸除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。SOCl2+2H2O →2HCl↑+SO2↑

（6）分析纯丙酮加入炒过的无水硫酸钠干燥后即可。

六、思考题

1. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？

2. 在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？

3. 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？

实验四水杨酰苯胺制备工艺

水杨酰苯胺（salicylanilide ），化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头疼、神经痛、关节痛及活动性风湿关节炎，作用较阿司匹林强，副作用小。结构式如下：

O H

N H

一实验目的

1、了解对药物结构的修饰方法；

2、掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。

二实验原理

O H

N H

O H

PhO H PC l 3

O H

C O O

PhN H 2

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

冰箱、电热烘箱、恒温水浴锅、红外光谱仪、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 四口烧瓶、电热套、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、烧杯（250mL ，500mL 、1000mL ）、温度计（200℃）、量筒、滴液漏斗、滴管、称样纸、药匙、排气管。 2、实验试剂与材料

苯酚、水杨酸、三氯化磷、苯胺、95%乙醇、85%乙醇、活性炭、EDTA 。 3、实验前准备

所有玻璃仪器烘干

四实验步骤

1、水杨酸苯酯的制备

在干燥的四颈瓶中安装搅拌器，滴液漏斗，温度计和球形冷凝器，在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中。依次加入苯酚5g，水杨酸7g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在140±2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL，此时有氯化氢气体产生。三氯化磷加毕，维持油浴温度在140±2℃之间，反应2小时，趁热搅拌下倾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。

2、水杨酰苯胺的制备

将上步制得的水杨酸苯酯，投入100mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5分钟左右，然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±5℃，反应2小时，温度稍降后，趁热倾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85%乙醇洗2次，干燥，得粗品。

3、水杨酰苯胺的精制

取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量得（w/v）的95%乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性炭及EDTA脱色10分钟，趁热过滤，冷却。用少量乙醇洗2次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。

4、产品红外光谱鉴别

通过红外光谱图与标准谱图对照。

五注意事项

（1）先安装搅拌装置，通冷凝水后再加热；温度计不能接触搅拌；反应结束后，防止排气管倒吸。

（2）温度计从热溶液中取出后不能立即用冷水冲洗。

（3）酯化反应所有玻璃仪器须干燥，三氯化磷不能接触水。

（4）苯酚易刺激皮肤，使用应小心，如接触到皮肤，应立即用乙醇擦洗。六思考题

（1）水杨酰苯胺的合成，为什么先合成水杨酸苯酯？

（2）产品精制时为什么要加热使之溶解？

（3）脱色时为什么要加入少量EDTA？

实验五苯佐卡因制备工艺

苯佐卡因（benzocaine ），化学名为对氨基苯甲酸乙酯，是局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡疼痛等症。结构式如下：

H 2N

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp88℃～90℃，极微溶于水，易溶于乙醇。

一实验目的

1、了解药物合成基本过程；

2、掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

3、掌握利用酸碱和有机溶剂重结晶制备固体物质的方法。

二实验原理

O 2N

O H O O C

N O 2

C H O H 24

H 2N

O Fe H 2O

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

鼓风干燥箱、恒温水浴锅、红外光谱仪、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、电热套、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、烧杯（250mL ，500mL 、1000mL ）、温度计（200℃）、量筒、滴液漏斗、分液漏斗、滴管、称样纸、药匙、干燥管、研钵 2、实验试剂

对硝基苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸、碳酸钠、氯化钙、还原铁粉、冰醋酸、活性炭、50%乙醇 3、实验前准备

碳酸钠饱和溶液配制：碳酸钠3g 和水30mL 配成。所有玻璃仪器烘干

四实验步骤

1、对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

在干燥的100mL 圆底烧瓶中加入对硝基苯甲酸6g ，无水乙醇24mL ，逐渐加入浓硫酸2mL ，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球形冷凝器，油浴加热回流80分钟（油浴温度控制在100℃～120℃）；稍冷，将反应液倾入到100mL

水中，抽滤；滤渣移至研钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液100mL（由0.5g碳酸钠和水配成），研磨5分钟，测pH（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

2、对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）

将装有搅拌棒、球形冷凝管、滴液漏斗的250mL三口烧瓶中，加入35mL水，2.5mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6g，开动搅拌，加热至95℃～98℃反应5分钟，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL，在激烈搅拌下，回流反应90分钟。

在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3g和水30mL配成），搅拌片刻，立刻抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

3、精制

将粗品置于装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中，加入10～15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回流20分钟，趁热过滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤2次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

五注意事项

（1）酯化反应必须在无水条件下进行，如有水进入系统中收率会降低，无水操作的要点：①原料干燥无水；②所用仪器、量具干燥无水；③反应过程中避免水进入反应器。

（2）加浓硫酸一定要慢，以防止乙醇被碳化。

（3）对硝基苯甲酸乙酯及少量为反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水，反应完毕，将反应物倾入水中，乙醇的浓度变稀，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便析出，这种分离产物的方法称为稀释法。

（4）还原反应中铁粉一定要活化，否则，还原效果不佳。

（5）加固体碳酸钠时要慢慢加入，以防生成大量泡沫而溢出。

（6）还原反应因铁粉比重大，沉于罐底，必须将它搅拌起来，才能使反应顺利进行，充分搅拌是铁粉还原反应的重要因素。

六思考题

（1）酯化反应为何可逆，要打破平衡使反应向生成物方向移动，你认为可以采取哪些措施？

（2）酯化反应为什么需要无水操作？

（3）在反应完成后，用盐酸溶液萃取，原理是什么？

（4）苯佐卡因制备时可能引入哪些杂质？如何除去？

实验六苦杏仁酸制备工艺

苦杏仁酸（俗名扁桃酸），化学名为α-羟基苯乙酸，是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末梢血管扩张剂环扁桃酸、滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体；用于有机合成及医药工业，临床用作尿液防腐剂。也用作测定锆的试剂，也是定铜试剂。结构式如下：

O H O

O H

苦杏仁酸为白色结晶或结晶性粉末，无色片状或粉末状固体，见光变色，有微臭；易溶于热水、乙醚和异丙醇；mp119℃。

一实验目的

1、掌握苦杏仁酸的合成方法、测定方法。

2、掌握相转移催化合成原理及基本技术。

二实验原理

O H

C H O

C H C l 3

50%N aO H

TE B A

反应机理：

H C C l 3

N aO H

C l

N aC l

H 2O

C H O

C l

C l C l

C l O

O H

相转移催化原理：

相界面

H O

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

鼓风干燥箱、恒温水浴锅、红外光谱仪、熔点仪、电子分析天平、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、100mL 圆底烧瓶、蒸馏头、烧杯（250mL ，500mL 、1000mL ）、温度计（100℃）、量筒、滴液漏斗、分液漏斗、滴管、称样纸、药匙 2、实验试剂

苯甲醛、氯化三乙基苄基铵（苄基三乙基氯化铵）、氯仿、氢氧化钠、乙醚、硫酸、精密pH 试纸、无水硫酸钠 3、实验前准备

50%氢氧化钠溶液配制：称取氢氧化钠50g ，稀释成100mL 即得。 50%稀硫酸溶液的配制：取浓硫酸51mL ，稀释成100mL ，即得。

四实验步骤

1．在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计和球形冷凝管的100mL 三口瓶中加入10.6g （0.1mol ）苯甲醛、1.3g 氯化三乙基苄基铵和24g （16mL ，0.2mol ）氯仿。开始搅拌并缓慢加热，待温度升到55℃～65℃时，缓慢滴入50%氢氧化钠溶液25mL ，控制滴加速度，维持反应温度在55℃～65℃之间，之后维持此温度搅拌1小时。

2. 当反应混合物冷却至室温后，停止搅拌，倒入200mL 水中，用乙醚萃取2

次，每次20mL，除掉未反应的氯仿等有机物，此时水层为亮黄色透明状。水层用50%硫酸酸化至pH1～2，再用乙醚萃取4次，每次20mL，合并4次萃取液，在常压下将乙醚蒸去，用无水硫酸钠干燥，得纯产品。

3．称量，计算产率，测定熔点和红外光谱，与已知的苦杏仁酸的红外光谱图对比，并指出其主要吸收带的归属。

五注意事项

1、取样及反应都应在通风橱中进行。

2、此反应是两相反应，剧烈搅拌反应混合物，有利于加速反应。

六思考题

1、以季铵盐为相转移催化剂的催化反应原理是什么？

2、本实验中若不加季铵盐会产生什么后果？

3、反应结束后，为什么要先用水稀释？后用乙醚萃取，目的是什么？

4、反应液经酸化后为什么再次用乙醚萃取？

实验七巴比妥制备工艺

巴比妥（barbital ），化学名为5,5-二乙基巴比妥酸，是长效催眠药，主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。结构式如下：

C 2H 5C 2H 5

O O

巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，mp189℃～192℃，难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。

一实验目的

1、通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。

2、掌握无水操作技术。

二实验原理

C 2H 5C 2H 5

O N a C H 2

O O C 2H 5O O C 2H 5

C H B r C 2H 5O N a

C O O C 2H 5

O O C 2H 5C 2H 5

C 2H 5

22C 2H 5O N a

C 2H 5C 2H 5

三实验材料与设备

1、实验设备与仪器

电热鼓风干燥箱、熔点仪、恒温水浴锅、电子分析天平、真空泵、托盘天平、油浴锅、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、干燥管、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、蒸馏头、烧杯（250mL ，500mL 、1000mL ）、温度计、分液漏斗、锥形瓶、量筒、滴液漏斗、空气冷凝管、胶头滴管、称样纸、药匙 2、实验试剂与材料

氯化钙、无水乙醇、金属钠、沸石、邻苯二甲酸二乙酯、丙二酸二乙酯、溴乙烷、乙醚、尿素、盐酸（1:1）、活性炭、pH 试纸 3、实验前准备所有玻璃仪器烘干

盐酸（1:1）的配制

四实验步骤

1、绝对乙醇的制备

在装有球形冷凝管（顶端附有氯化钙干燥管）的250mL圆底烧瓶中加入无水乙醇180mL，金属钠2g，沸石几粒，加热回流3分钟，加入邻苯二甲酸二乙酯6mL，再回流10分钟。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏分。用干燥圆底烧瓶做接收器，蒸馏至几乎无液滴流出为止。量其体积，计算收率，密封贮存。

2、二乙基丙二酸二乙酯的制备

在装有搅拌器、滴液漏斗及球形冷凝管（顶端附有氯化钙干燥管）的250mL 三口瓶中，加入制备的绝对乙醇75mL，分次加入金属钠6g。待反应缓慢时开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过90℃），金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18 mL，10～15分钟加完，然后继续回流2.5小时。将回流装置改成蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，残渣用40～45 mL水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层用乙醚提取3次（每次用乙醚20 mL），合并酯与乙醚提取液，再用20 mL水洗一次，醚液倾入125 mL锥形瓶内，加无水硫酸钠5g，放置。

3、二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏

将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液体用装有空气冷凝管的蒸馏装置于沙浴上蒸馏，收集218℃～222℃馏分（用预先称重的50mL锥形瓶收集），称重，计算收率，密封贮存。

4、巴比妥的制备

在装有搅拌器、球形冷凝管（顶端附有氯化钙干燥管）、温度计的250mL三口瓶中，加入制备的绝对乙醇50mL，分次加入金属钠2.6g，待反应缓慢时，开始搅拌。金属钠消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10g，尿素4.4g，加完后，随即使内温升至80℃～82℃。停止搅拌，保温反应80分钟（反应正常时，停止搅拌5～10分钟后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈）。反应毕，将回流装置改成蒸馏装置。在搅拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时再减压蒸馏尽。残渣用80 mL水溶解，倾入盛有18 mL稀盐酸（1:1）的250 mL烧杯中，调pH3～4之间，析出结晶，抽滤，得粗品。

5、巴比妥的精制

粗品称重，置于150 mL锥形瓶中，用水加入使溶（16 mL/g），加入活性炭少许，脱色15分钟，趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水洗，烘干，测熔点，计算收率。

五注意事项

1. 本实验中所用仪器均需彻底干燥。由于无水乙醇有很强的吸水性，故操

作及存放时，必须防止水分侵入。

2. 制备绝对乙醇所用的无水乙醇，水分不能超过 0.5 %，否则反应相当困难。

3. 取用金属钠时需用镊子，先用滤纸吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化层，再切成小条。切下来的钠屑应放回原瓶中，切勿与滤纸一起投入废物缸内，并严禁金属钠与水接触，以免引起燃烧爆炸事故。

4. 加入邻苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氢氧化钠进行反应生产钠盐和C2H5OH 因此避免了乙醇和氢氧化钠生成的乙醇钠再和水作用，这样制得的乙醇可达到极高的纯度。

5. 溴乙烷的用量，也要随室温而变。当室温 30℃左右时，应加 28 mL 溴乙烷，滴加溴乙烷的时间应适当延长，若室温在 30℃以下，可按本实验投料。

6. 内温降到 50℃，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的挥发及生成乙醚的副反应。 C2H5ONa + C2H5Br C2H5OC2H5 + NaBr

7. 砂浴传热慢，因此砂要铺得薄，也可用减压蒸馏的方法。

8. 尿素需在 60℃干燥 4 h。 9. 蒸乙醇不宜快，至少要用 80 min，反应才能顺利进行。

六思考题

1. 制备无水试剂时应注意什么问题？为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接受器支管上要装置氯化钙干燥管？

2. 工业上怎样制备无水乙醇（99.5 %）？

3. 对于液体产物，通常如何精制？本实验用水洗涤提取液的目的是什么？