肿瘤靶向治疗的现状与展望
肿瘤靶向治疗的现状与展望
摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。
关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学
前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。
一、靶向基因-病毒治疗
所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。
二、靶向肿瘤的单抗治疗
靶向肿瘤的单抗治疗特异度高、不良反应少,患者更容易接受,其可携带化疗药物、毒素及放射性物质到达靶组织或细胞,可以诱导针对特定疾病的免疫反应,近年来也收到学界广泛关注,美国FDA已批准超过8种的肿瘤靶向治疗药物应用于美国临床肿瘤的治疗。
靶向肿瘤的单抗治疗得以应用于临床得益于其在两大关键技术上取得突破,即人鼠嵌合抗体及人源化抗体和人抗体相关技术的成熟,成功克服了鼠源性抗体在人体中产生HAMA的问题,而抗体库的建立和筛选更是使人们可以直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。但尽管靶向肿瘤的单抗治疗已经在临床应用中取得了一定效果,其仍旧存在一些技术性问题。一方面,由于治疗需要大剂量、高纯度的抗体,而现在的生物工程技术水平无法大量生产合格的抗体,导致单抗的价格十分高昂,难以进入医疗保险系统,无法在更广大的范围内推广。另一方面,其治疗范围有一定局限性,对于某些实体性肿瘤,其内部间质压力较大,使得单抗很难进入肿瘤内部,加之淋巴回流,使单抗对此类肿瘤的作用极为有限。
三、针对信号转导通路的靶向药物
蛋白酪氨酸激酶(PTK)及其相应受体(PTKR)在细胞的增殖、分化及抗凋亡过程中有重要作用,针对信号转导通路的靶向药物主要是通过移植肿瘤细胞的损伤修复,使细胞停留于分裂间期,诱导或维持细胞凋亡,组织血管生成。比较具有代表性的药物是用于治疗CML的依马替尼(STI571),其可选择性的移植有BCR-ABL表达的白血病细胞增殖。但此类药物由于有非细胞毒性和靶向性,所以其在临床上的毒副作用尚有待进一步研究,现在的主流方法是与常规治疗合用,以减少发生严重毒副作用的危险性。
四、结语与展望
针对肿瘤的靶向治疗,除上述三大研究热点外,尚有细胞载体及非直接的靶向治疗,近来对于靶向治疗与肿瘤干细胞相结合的研究更是多见于相关杂志,但就如上述内容所述,虽然肿瘤靶向治疗已经取得了一定的突破,但仍有许多问题需要解决。在可以预见的未来,我们认为较为理想的抗肿瘤药物应具有几点共同的特点:
1、首先是特异性,最好可以主动寻找到原发灶及转移灶,有针对的杀灭肿瘤细胞而保全正常细胞。
2、其次应具有可工业化大规模生产的能力,使之在成本与价格方面能让更多人受益。
3、另外在如有有效作用于实体肿瘤及克服免疫障碍方面也有得到妥善解决。我们相信,在未来,对肿瘤细胞与组织的靶向治疗,对肿瘤患者的个性化治疗及对肿瘤干细胞的全面深入了解,一定能在攻克肿瘤的长期过程中起到一定的积极作用。
参考文献
[1] 张积仁.中国肿瘤靶向治疗技术进展[M].香港:Pioneer Bioscience PublishingCo, 2003:299.
[2] 刘新恒.癌症靶向治疗的进展[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(18):1361.
[3]静学莹.肿瘤靶向治疗的现状与思考.科技资讯，2012,09
肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展
国际肿瘤学杂志2006年1月 1期 综述。 肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展 陈文艳综述熊建萍审校 摘要缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和 结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的 表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药 及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性 细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可 喜的应用前景。 关键词缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法 中图分类号 R730.5 文献标识码 A 文章编号 1673-422X(2006)01-0008-04 正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需 要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需 要，产生缺氧(hypoxia )。缺氧不仅导致肿瘤细胞对 辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和 转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利
用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺 氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目 作者单位 国家自然科学基金资助项目(30300097) 330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科 缺氧靶向性治疗等。 1 肿瘤缺氧及其分子反应 实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。 在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组 织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133 kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas- cular endothelial growth factor, VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区
恶性肿瘤的靶向治疗
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
肿瘤基因治疗的最新进展
肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。
肿瘤靶向治疗的现状与展望
肿瘤靶向治疗的现状与展望 摘要：随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识, 开始了针对细胞受体关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。本文对肿瘤靶向治疗的现状和发展前景进行讨论。 关键词:肿瘤靶向治疗分子生物学 前言：化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。随着科技的发展,临床上对于恶性肿瘤的治疗,除了传统的外科手术治疗、放射治疗及药物化疗外,如影像学技术、数字化技术、生物工程技术及细胞免疫及分子生物学技术等都有一定发展,给临床上诊断与治疗恶性肿瘤提供了新方法与思路,尤其是医学分子生物学研究的深入,更是揭示了肿瘤的发生与发展中的关键问题。而如何在无创或者微创的条件下,将肿瘤组织或细胞作为靶点,高效的、特异性的杀伤肿瘤组织和细胞,使周围正常组织少受伤害甚至不受伤害,实现对肿瘤的靶向治疗,也成为了肿瘤分子生物学领域的研究重点与热点。最近20年,针对
肿瘤细胞的特异性受体、关键性基因及以调控分子通路为靶点的新型肿瘤治疗方案已从分子生物学实验室逐步走向临床一线,这更使肿瘤靶向治疗(targeted therapy)成为肿瘤生化领域,甚至是整个肿瘤基础医学研究领域的热点。《Science》曾有专题报道称,关于靶向治疗、个体化治疗及肿瘤干细胞的研究将成为未来30年内肿瘤研究的热点。本文根据国内外相关研究结果,对肿瘤靶向治疗的现状与未来做一定介绍。 一、靶向基因-病毒治疗 所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞中特异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题,俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。 二、靶向肿瘤的单抗治疗
靶向治疗恶性肿瘤
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
肿瘤靶向治疗研究进展
肿瘤靶向治疗研究进展 关键字：治疗抑制剂肿瘤细胞酪氨酸研究单克隆抗体受体病人信号药 物临床乳腺癌 摘要：治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活 跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针 对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药 物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具 有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性 的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常 规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经 发表于：2010-11-15 06:30:34 由于免疫学和分子生物学的发展，我们对肿瘤形成过程中的受体、基因和信信号转导有了比较深入的了解。在此基础上发展的靶向治疗近年来有了突破性性进展。靶向药物的研究无疑是当前临床研究最活跃的领域之一。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（E GFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞跗学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节器节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类（cytostatic）药物有很大区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。本文扼要对发展的现状和经过批准已经上市的产品加以介绍。 一、人类发现和发展新药的历史 传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。100多年前，德国细菌学家保罗#8226;艾利克（Paul Ehrlich ，1 854-1915）观察到有些染料特异必于浓聚于某些微生物，并推论朋可能利用这各对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今抗肿瘤化学尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘活跃的增殖。因之，现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强
肿瘤分子靶向治疗进展
第３２卷第５期 ２０１１年９月 武汉大学学报（医学版） Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５ Ｓｅｐｔ，２０１１ 作者简介：张迪，女，１９８５－，医学硕士生，主要从事肿瘤靶向治疗研究 通讯作者：戈伟，男，１９６０－，教授，主要从事恶性肿瘤的综合治疗研究 肿瘤分子靶向治疗进展 张 迪 综述 戈 伟 审校 武汉大学人民医院肿瘤科 湖北 武汉 ４３００６０ 摘要 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点。分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶－２抑制剂、抗ＣＤ２０单克隆抗体等。大量临床应用结果表明，分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效。本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展。 关键词 肿瘤；分子靶向治疗；表皮生长因子受体；抗血管生成 中图分类号 Ｒ７３０．５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １６７１－８８５２（２０１１）０５－０７０５－０４ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ，ＧＥ Ｗｅｉ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００６０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆｌｏｗｅｒ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｇｈｅｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｃｕｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｒｕｇｓ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ＣＤ２０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｅｔｃ．Ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏ－ ｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ Ｔｕｍｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｎ－ ｔｉ－Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ 分子靶向治疗（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭＴＴ）是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点，已在胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等治疗中显示出高效、低毒等特点［１］。它是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性和非细胞毒性特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用［２］。本文旨在对近年来分子靶向治疗进展作一综述。１ 表皮生长因子受体通路抑制剂 １．１ 西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） 西妥昔单抗是人鼠嵌合性ＩｇＧ单克隆抗体，可高效、特异地结合于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）细胞外段，阻断受体与配体结合，抑制受体磷酸化，从而阻断下行信号传导。Ｃｕｎ－ｎｉｎｇｈａｍ等研究西妥昔单抗联合依立替康治疗转移性结直肠癌发现，西妥昔单抗无论是单药还是联合用药都有显著疗效［３］。２００９年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）年会上报告了３０多年来首个关于改善晚期头颈部肿瘤患者总生存率的随机临床研究，表明西妥昔单抗可以增强传统化疗的效果，显著延长总生 DOI:10.14188/j.1671-8852.2011.05.030
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展
靶向治疗药物在肿瘤治疗中的研究进展 摘要：肿瘤的分子靶向治疗药物是指设计出对应靶点的分子治疗药物，在细胞 分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白 分子，也可以是一个基因片段），在无创或微创条件下以该位点为靶点, 通过精 准定、靶向打击,以期能有效控制肿瘤的进展, 同时降低肿瘤周围正常组织细胞损 伤为目标的新兴的肿瘤治疗方式。该治疗方式的发展迅猛，成为近些年肿瘤治疗 研究的热点方向，在肿瘤治疗中起到了不可取代的作用,具有很多突出的优势，如：针对性较强、毒副反应小、患者依从性强、便于实施等。虽然肿瘤的分子靶向治 疗带来了之前肿瘤治疗方式所不能比拟的效果，但其也存在自身的局限性，如： 高昂的治疗费用、使用对象的局限性、长期用药的耐药性等。本文就临床上几种 常见的恶性肿瘤（肺癌、胃癌、大肠癌）的靶向治疗研究进展进行分析。 关键词：靶向治疗肿瘤治疗研究进展 [中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-1-WT 引言：靶向治疗，是目前热门的肿瘤治疗研究方向。其通过前期的基因检测，筛选出适合使用该方法的患者，将针对目的基因而设计的分子靶向药物送入体内，药物会与致癌位点特异地相结合而对肿瘤进行打击，导致肿瘤细胞特异性死亡， 却不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 靶点定位的准确程度在很大程度上影响着肿瘤靶向治疗的效果，因此前期的基因 检测就尤为重要，同时在治疗过程中可靠的制导设备也是靶向治疗不可缺少的重 要环节。在靶向治疗前用计算机确定靶区，制定治疗计划，精确定向引导，实时 监测，保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞，最大限度地减少周围正常组织的损伤，以达到精准杀灭的目的。 1.靶向治疗在肺癌治疗过程中的研究 随着其发病率和死亡率也逐年上升，肺癌已跃居我国恶性肿瘤的首位，预计 到2025年，我国内肺癌患者将突破100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌的常 规治疗方法包括手术、化疗、放疗、中药等。近年新兴的靶向治疗由于其明确的 治疗靶点，高效精确地打击肿瘤细胞，却不累及或很少累及正常细胞的优势[1]。 加之其起效快，副作用相对较小，是那些晚期的、病情较重的、错过最佳手术时 机或术后复发的肺癌患者的不二选择。随着靶向药物进入临床并取得可喜的效果，靶向治疗也给更多的晚期肺癌患者带来了新的希望。以下介绍几种常见的肺癌靶 向治疗药物。 1.1作用于调节癌基因的 当患者体内检测到有 alk 基因突变时可用克唑地尼、赛可瑞。肺癌患者体内 检测到原癌基因K-ras突变、BRAF基因突变、c-MET基因扩增、EML4-ALK基因重 组等，都可以选择相应的药物进行靶向治疗。 1.2作用于肿瘤营养血管的 作用于肿瘤营养血管的靶向治疗药物有两种：分别是抗血管内皮细胞生长因 子的单克隆抗体和血管内皮抑素，代表药物分别是阿瓦斯汀(学名叫贝伐珠单抗) 和恩度。 1.3针对信号传导通路的 针对肿瘤表皮生长因子受体抑制剂和针对EGFR突变的小分子TKI抑制剂是肿 瘤细胞信号传导通路上靶向治疗的两类药物。前者的代表药物有达克替尼、吉非 替尼、奥西替尼，后者的代表药物是易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄罗替尼)。
恶性肿瘤分子靶向治疗
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
靶向抗肿瘤药物研究进展
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1
肿瘤学最新进展
十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点 2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng 字体大小 -|+ ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1）， 随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 图 1 这十年FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份） 十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路 径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。 经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。
另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一 系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫 苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。 靶向治疗迅速发展 最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。 图 2 近十年FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月） 新型肿瘤饥饿疗法 首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被批准用 于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路 肿瘤与血管 另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治
转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展
转铁蛋白受体在肿瘤靶向治疗中的研究进展 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是参与体内铁代谢过程的重要蛋白质。研究表明，TfR在肿瘤细胞表面高度表达，因此以其作为靶点与药物结合可应用于肿瘤治疗。现对TfR的结构功能以及在肿瘤靶向治疗中的研究进展进行概述。 标签：转铁蛋白受体；肿瘤 铁是细胞增殖和能量代谢的重要元素，与氧气运输和呼吸链电子传递过程有着密切关系。TfR是体内铁代谢所必需的重要蛋白成分，在其介导下，机体的铁代谢、免疫功能和细胞调节得以正常运行。因此，TfR对于快速增殖的肿瘤细胞的代谢活动有一定作用，与肿瘤疾病的发生存在一定关系，可与相关药物结合应用于肿瘤疾病的靶向治疗。 1 转铁蛋白受体 转铁蛋白受体（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由双同源二聚体的亚基通过二硫键交联形成。每个单体由一个大的胞外C端区域，一个短的N 端区域和一个单跨膜区域组成[1]。C端区域包含与Tf结合的位点，是外功能区。TfR与Tf互相作用介导体内铁的摄取吸收。增殖加快的肿瘤细胞对Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已经发现两种TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般细胞中均可表达，可以根据机体PH的变化而改变其构象，并凭借构象改变来改变与转铁蛋白的亲和性。TfR2常在肝细胞内表达，调控并维持机体内的铁离子动态平衡[2]。 2 转铁蛋白受体的功能 2.1 参与铁离子转运 大部分TfR在血清中与Tf结合形成复合体。细胞表面的TfR优先选择有两个铁离子的Tf结合，TfR-Tf复合体通过内吞方式进入细胞，PH下降促使Tf构象改变，Tf释放Fe2+，提高了TfR对脱铁转铁蛋白（apo Tf）的亲和性。Tf的346组氨基酸残基与TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的残基之间的相互作用，导致构象改变进而使Fe2+从C端释放。在正常生理PH下，带有两个Fe2+的Tf对TfR的亲和性通常是apo Tf的10～100倍。 2.2 参与细胞的免疫调节 Moura等的研究表明，在人的肾小球系膜上TfR能够与IgA结合，在肾小球系膜细胞上高度表达。因此，TfR与IgA结合后可以调节免疫，参与细胞的凋亡与增生过程。TfR能够提供激活T细胞的第二信号。
肿瘤分子靶向治疗概述
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）