第三届罗氏肿瘤论坛

第三届罗氏肿瘤论坛，全球结直肠癌每年发病新病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡居癌症死因第3位。大肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，目前居恶性肿瘤发病率第4位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。结直肠癌发病率居北京上海癌症发病的第3位，居天津武汉癌症发病率的第4位。结直肠癌发病与生活方式的改变及膳食结构不合理密切相关。随着人们生活方式、饮食结构的改变、期望寿命的提高，大肠癌的发病率还将进一步提高。

近年来基础研究的进步，使得大肠癌的发病基因改变得到进一步的阐明，癌基因、抗癌基因与错配修复基因二条癌变途径是大肠癌发生的主要途径，在临床上，遗传性大肠癌症、HNPCC；多原发大肠癌症、大肠腺瘤癌变已受到足够的重视；并为进一步改善诊断和治疗方法打下了扎实的基础。早期发现及诊断结直肠癌的主要方法是纤维内镜检查。大便潜血、直肠指检与直肠镜结合，可以提高直肠癌的早期诊断率。手术是结直肠癌治疗的主要手段。大肠癌的外科治疗虽然有一些进展，（如结肠癌根治规范化、直肠癌的全系膜切除、双吻合器技术、无瘤操作技术），但仅靠进一步改进外科技术来提高治疗结果已非常困难。而且，结直肠癌病人确诊时约30%一40％已发生远处转移，即使早期病变也有约50％病人术后复发转移。因此，全身化疗既是早中期结直肠癌术后辅助治疗的主要手段，也是晚期结直肠癌姑息治疗的主要手段。近年来肠癌不能切除的肝转移，行新辅助化疗后改善了切除率和疗效、中低位直肠癌的术前放化疗亦明确地改善了切除率和生存率。

5-FU是结直肠癌的基础化疗药物。目前，结直肠癌的化疗已从5-FU单药治疗时代进人了新药联合化疗及分子靶向治疗新时期。卡培他滨（Xeloda）、依立替康、奥沙利铂等药物是用于结直肠癌的新一代抗癌药。FOLFOX及IFL方案等新联合化疗方案已较广泛用于临床。卡培他滨具有瘤内激活、口服方便、高效低毒等优点，有望取代5-FU/LV静脉用药方案。卡培他滨与放疗同步治疗，可明显提高直肠癌的疗效。卡培他滨联合化疗新药或靶向治疗新药，例如联合奥沙利铂（XELOX方案），联合依立替康（XELIRI方案），联合COX2抑制剂，联合Cetuximab或Bevacizumab，可望进一步提高结直肠癌的治疗效果。

由此可见进一步提高大肠癌疗效的主要方法必然是个体化的综合治疗。相信随着科学的不断进步和临床工作者的不懈努力，必然进一步提高大肠癌的疗效，给患者带来曙光。

结直肠癌是全世界的第三大常见癌症（Globocan 2002），是结肠和直肠内层的细胞发生了癌变，每年有约一百万的新病例（在欧盟每年有20多万新病例，美国也是），占癌症死亡的第四位，占所有癌症死亡的10％以上。

结直肠癌的确切原因还未知，但是，其发生与遗传和环境因素都有关系。结直肠癌的发生是一个多步过程，涉及一系列的基因改变。

主要有两种遗传易感综合征：家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）。如果不进行干预，实际上所有的FAP病患者都会进展为结直肠癌。其余的病例则称为散发性结直肠癌，结直肠癌源自细胞内多次突变的累积效应，是癌细胞逃脱了生长

控制和调节机制。

某些风险因素会增加某些个体患此病的机会。特别是有结直肠癌家族史的患者，有炎症性肠病（如克隆病）病史的患者，更容易患结直肠癌。其他风险因素还有年龄（绝大部分患者在50岁以上）、多脂饮食（特别是动物脂肪），还有一些生活方式因素，如吸烟、饮酒、少活动和体重超重。

常见的结直肠癌病灶源自原来的息肉。这些息肉中约有5％将在5－10年内恶变。发现并切除这些息肉可以预防癌症的发生。

早期发现癌症可以大大提高成功治疗的机会。通过在高危人群或整个人群开展筛查项目，在出现症状前就发现癌症，可能会大大降低结直肠癌的死亡率。

大便潜血试验可以用来发现大便中的少量隐性（潜）血。这个检查很便宜，也不会给患者带来什么不适。如果试验结果为阳性，就要进行进一步的检查，找出出血的确切原因。也有几种类型的试验，但是最常用的就是潜血试验。

检查大便潜血的其他方法有乙状结肠镜和结肠镜，后者可以观察到整个结肠。虽然这些方法更可靠，但是需要进行活检，也更昂贵，多少有些不适，所以留作高危人群的筛查技术。

虽然有早期发现的筛查方法，但是许多患者就诊时已经是晚期，预后极差。出现结直肠癌相关症状（贫血、大便习惯改变、便血或直肠出血、肠梗阻或穿孔或转移）预示着恶性进展，对结局有着负面的影响。

诊断结直肠癌的基础是组织病理学检查，可以在进行乙状结肠镜或结肠镜检查是取活检标本，或更晚些，在切除肿瘤时取标本。95％以上的结肠和直肠癌是腺癌。

分期是了解癌症扩散范围的过程。这是一个非常重要的过程，因为结直肠癌的分期是患者生存和治愈术后复发可能性的最重要的预测因素，因而，也是选择治疗的重要因素。分期取决于癌症穿透肠壁的深度，是否有阳性淋巴结及数量。要考虑癌症是否扩散到临近的器官或远处的器官（转移）。

有两种常用的疾病分期系统：TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分期（4期，从I期到IV期），和Duke分期（Astler和Coller改良）。这些分期系统考虑了局部的组织、受累淋巴结和肿瘤向远处部位的扩散。

只切除原发肿瘤，不进行进一步的治疗，患者在5年后仍然生存的自发性5年生存率取决于组织学分期。

结直肠癌的主要转移部位是肝脏。应注意，约25%的结直肠癌患者在诊断时存在转移（IV 期）。自发性中位生存期一般只有5-6个月。

要发现淋巴结和肝脏转移，可以进行腹部CT、超声波和/或MRI检查。只要术前进行相关的检查，手术后大多是知道分期的。

结直肠癌的主要治疗方法是手术。化疗和放疗在指南推荐的合理使用下可以改善治愈率，降低局部复发率，延长生存期，并提高生存质量。

虽然结肠癌和直肠癌存在许多共同的特征而统称为―结直肠癌‖，但是，原发肿瘤的治疗策略却不同。

如果是直肠癌，由于解剖结构的限制，切除肿瘤时比结肠癌会更复杂，而治疗的主要目标仍是控制局部病灶和长期生存，生活质量也是一个重要的问题。因此开发了肛门扩约肌保留技术，从而保留了肛门排便功能。虽然进行了根治性手术，直肠癌却经常局部复发，而放疗仍然是主要的治疗方法。

至于结肠癌，外科医生会切除肿瘤，并在肿瘤两边切除一段正常的结肠，还有邻近的淋巴结。局部结肠癌患者的主要治愈性治疗方法是手术。但是，虽然进行了根治性切除术，许多完全切除了肿瘤的患者仍然会复发，人们认为这可能是因为手术时存在着微小的播散性转移灶。基于各种化疗药物的辅助化疗可能有益于改善无病生存期（DFS）。辅助化疗的目标是在形成肿块前清除这些无法发现的癌症细胞。由于在治疗时没有可以看得到的癌灶，所以，临床研究中对于辅助化疗的疗效是通过比较无病生存率（3年或5年DFS率）来评价。

过去十年间，因为引入了一些诸如乐沙定?（奥沙利铂）或伊立替康的化疗药物，转移性结直肠癌的治疗已经得到显著改善。这使肿瘤缓解率显著提高，患者的生存和生活质量都得到了改善。

另外，基于新的物质（如抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体或血管内皮生长因子（VEGF））的靶向治疗近来也显示出有益的作用。EGFR在细胞生长、分化和生存方面扮演着重要角色，而VEGF还参与血管新生的过程。

总之，在过去的十年间，结直肠癌的诊断和治疗方面取得了重大进步：

更好地认识了结直肠癌的生物学特性，及涉及肿瘤生成的遗传学机制；

更早期地发现病灶；

更好的分期系统，利用分子遗传学监测可以识别预后良好或预后不好的患者；

改善了手术技术，降低了术后的死亡率和患病率；

出现了新的高效化疗药物，如乐沙定?（奥沙利铂）和伊立替康，联合5-FU/亚叶酸，迅速成为晚期/转移性结直肠癌的标准治疗；

乐沙定?（奥沙利铂）在辅助化疗方面的显著获益使含乐沙定?（奥沙利铂）的FOLFOX4方案成为III期结肠癌的标准辅助治疗之一；

引入了靶向治疗。

所有这些因素都使患者的缓解率更高、生存期更长、生活质量更高。

美国国家综合癌症网（NCCN）是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织。自2006年第一版中国版NCCN肿瘤学临床实践指南面世至今，NCCN指南在中国的影响力越来越大，越来越多的中国肿瘤科医生研读并参考其中的诊疗规范。与2009版指南相比，2010

版NCCN大肠癌指南在总体诊疗原则上并未出现大的变动，但仍有许多细节问题值得广大医生重视。细节决定成败，了解并掌握这些细节有助于缩小我们与国际先进水平的差距。解读1：诊断和病理诊断规范性术前诊断及分期 NCCN指南推荐术前全大肠纤维肠镜检查进行分期，若患者暂时不能接受该检查，要求于术后3个月内行肠镜检查。腹部、胸部、盆腔CT检测代替传统的X线检查和超声波检查，以便发现更多的转移病灶。在直肠癌诊断方面，推荐超声内镜检查和MRI分期。虽然PET检查在发现可切除转移方面存在优势，但是NCCN 指南仅推荐用于结肠癌的术前诊断而并未推荐用于直肠癌。大肠癌定位诊断 NCCN指南推荐钡剂灌肠检查，模拟CT、MRI肠镜检查和BU、CT、MRI检查。客观而言，钡剂灌肠检查对大肠癌的定位诊断最优。模拟CT、MRI肠镜检查的定位诊断效果也非常好，但并非所有医院均可开展。当肿瘤直径较大时，BU、CT的诊断较明确；若肿瘤直径较小，则BU、CT的结果并不可靠，此时可选用大肠镜检查。复旦大学附属肿瘤医院的经验提示，这种情况下采用肠镜检查+钛夹X线定位的方法非常有效。大肠癌定性检查术前病理了解细胞类型、分化程度及肿瘤的基底和切缘等情况均是大肠癌定性检查的主要项目。但美国NCCN 指南并未要求检查血管、淋巴管侵犯的情况，而且也未要求检查神经侵犯的情况。在今年中国版NCCN指南的修订会议上，中国专家对此提出异议，认为这些情况均应列入定性检查之列，但美国专家谈到其病理科医生对此存在争议。此外，局部切除与否要求行全肿瘤的病理检查来确定。对可保肛的直肠癌，定性检查并非必须；对不可保肛的直肠癌，则必须进行定性检查以明确病变的性质；直肠癌局部切除应予全标本切除检查。大肠癌定期检查虽然超声内镜（EUS）、CT、MRI及PET均常规用于直肠癌的术前分期，但一项Meta分析显示，EUS和MRI进行T分期的敏感性相似，均为94%；其中EUS的特异性为86%，MRI的特异性为69%。在N分期上，EUS和MRI的敏感性均为67%，而特异性均为77%。因此，CT不能作为T和N分期的可靠指标，这点尤需注意。

此外，越来越多的研究证实，PET在检测肿瘤的局部病灶及远处转移方面存在优势，尤其是对高危的患者或有家族史的患者。17%的患者经PET检测后改变了治疗方法，40%的患者修改了术前分期。在评估肿瘤对治疗反应的方面，PET优于CT。治疗后PET扫描参数改变可能提示病理缓解，可作为长期生存的预测指标。但NCCN指南不建议PET作为标准的大肠癌的定期检查方法，而推荐使用增强CT及MRI。淋巴结检查淋巴结检测情况（阳性数/检测数）对确诊分期至关重要。2003年，V oyer等报告的一项淋巴结检出数与大肠癌患者5年生存率关系的研究结果显示，受检淋巴结越多，其确诊的阳性率越高。2006年ASCO年会上的一项荟萃分析显示，大肠癌术后淋巴结检查，36%患者的淋巴结检测数大于12枚。复旦大学附属肿瘤医院2005年的回顾性研究显示，51%患者的淋巴结检测数大于12枚。2007年，该比例提高到了87.3%。对所有大肠癌患者检测12枚以上淋巴结不但已经成为临床操作的常规，而且同时规定，如果受检淋巴结少于12枚，必须经上级医生重新检查并形成书面材料后才能定论。因此，在既往研究强调Ⅱ期大肠癌患者复检12枚淋巴结重要性的基础上，鉴于Ⅰ期的直肠癌患者仍有大约20%的患者存在淋巴结转移，新版NCCN指南强调Ⅰ、Ⅱ期大肠癌均应检查12枚以上的淋巴结。病理报告中的争议问题虽然NCCN指南仅在Ⅱ期高危大肠癌患者的检查中提及血管、淋巴管侵犯的问题，但中国专家组认为血管、淋巴管、神经侵犯的情况在Ⅰ、Ⅱ期患者中均应提及。病理报告中提供CRM患者环切缘浸润情况及TME术后肿瘤完整性的资料均有助于明确预后评估。但对切缘阳性的判断，是以＜1 mm为限还是以＜2 mm为限，新版NCCN指南并未明确。解读2：手术治疗

T1N0M0的局部切除在中国专家组的建议下，自2010年第一版NCCN指南的修订开始，国外专家组就将原来T1、T2期均适合局部切除的推荐更改为仅T1期适合。虽然这一修改避免了适应证的盲目扩大，但T1期中仍存在高危患者。因此尚需进一步限定局部切除的适应证。

早期大肠癌（T1）局部切除的适应证应分为两类。其中危险分级1~2级，无血管、淋巴管浸润，切缘阴性均提示预后良好；而3~4级分化，血管、淋巴管浸润，切缘阳性则提示预后不良。

在切除方式上，EMR及ESD均不适合局部切除；TEM为肠壁全层切除，适于低危T1N0M0期患者，而不适于高危T1N0M0期患者。此外，广基恶性腺瘤内镜切除后，肿瘤残留、肿瘤复发、死亡率、血道转移等不良预后事件发生率更高。大肠癌治愈性切除原则主要包括这几个方面。（1）合并淋巴结清扫术的整块切除；（2）确认病灶供养血管周围的淋巴结并送病理学检查；（3）如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应予以活检或清扫；（4）遗留阳性淋巴结为非完全切除（R2）；（5）要确定Ⅱ、Ⅲ期大肠癌至少应该检查12枚淋巴结；（6）即使对Ⅲ期患者，清扫淋巴结数目仍与生存时间相关。主刀医生的术前检查 NCCN指南推荐，在施行经腹直肠癌手术前，大肠专科主刀医生应亲自行内镜检查及内镜超声检查。虽然此为美国外科医生的常规操作项目，既有助于医生了解分期，明确肿瘤距齿状线的距离，又可避免因指检的巨大误差而干扰医生对保肛可能性的判断，但国内大部分医院仍不具备这种条件。腹腔镜的应用既往研究已证实，腹腔镜辅助下的结肠癌切除术在安全性及有效性方面已等同于传统开腹术，因此NCCN指南推荐由具备腹腔镜辅助结肠癌切除术经验的外科医生施行。同时要求其适应证包括无局部晚期或转移性疾病、无肿瘤引起的急性肠梗阻或癌穿孔及需行全腹部探查术或考虑术前标记的小病灶。但NCCN指南并不推荐直肠癌的腹腔镜切除术，除非为临床试验。因为既往研究表明，腹腔镜直肠癌切除术不但中转开腹率高达29%，手术切缘阳性率高达12%（开腹术为6%），且其自主神经受损率高，同时也未显示出更大的生活质量优势。因此，尚需进一步证实其安全性、有效性和患者的受益情况。目前，美国、欧洲、日本正在分别开展相关的Ⅲ期临床研究，结果值得期待。

TME为直肠癌手术的标准术式。常规检查标本全系膜完整性及下切缘（必要时行冰冻切片检查）也均提至非常重要的地位。解读3：多学科综合治疗直肠癌的术前分期与治疗 NCCN 指南强调，12 cm以下的直肠癌必须进行术前分期，其主要方法为超声内镜和MRI。术前分期为T3~4N+、12 cm以下的直肠癌患者应先予常规分割50 Gy的新辅助放化疗，放化疗后的再手术治疗间隔时间由过去的4~6/4~8周改为5~10周。新辅助放化疗后的患者无论术后病理情况如何，均需辅助放化疗至6个月。

未行新辅助放化疗且术后病理为T3~4N+的患者，需给予辅助放化疗。辅助放化疗开始于直肠癌前切除术（AR）术后化疗一次后或经腹会阴联合切除术（APR）化疗二次后，放化疗结束后，辅助化疗至6个月。与辅助放化疗相比，新辅助放化疗副作用小，局部控制率高，保肛率高，因此，必要时选择新辅助放化疗的疗效较好。潜在可切除肝转移灶原来的指南将大肠癌肝转移分为可切除和不可切除两大类。鉴于治疗策略的不同，新版NCCN指南又将其中的不可切除转移灶分为潜在可切除灶和不可切除灶两类。其中潜在可切除肝转移灶的划分虽无明确标准，在很大程度上受各医院医疗条件及不同医生医疗技术的制约，但医生在实践中应存在这样一个概念，同时各医疗机构最好通过MDT保证潜在可切除转移灶评估的稳定性和可靠性。此外，其治疗策略应满足如下几点：（1）原发灶必须可治愈性切除；（2）新辅助化疗每2个月MDT评估一次；（3）转移灶的分布情况较好。对满足上述条件的潜在可切除肝转移灶，推荐给予最好的化疗方案进行新辅助化疗，同时可考虑联合靶向治疗药物。合并肝转移的原发灶处理原发肿瘤与肝转移灶均可切除的患者，可予分期切除也可同期切除。影响切除决策的因素包括原发灶部位、肝转移灶切除难度、患者的年龄、身体状态、手术风险等。同期切除时应先切除肝转移灶再切除原发灶。

原发灶可切除肝转移灶不可切除的情况通常存在较大的争论。大部分学者认为需先化疗，再考虑原发灶可切除与否。若原发灶可切除，再评估肝转移灶是否可切除。此外，许多研究者

建议先切除原发灶然后再给予化疗。该策略主要考虑到肿瘤容易引起出血、梗阻、穿孔等情况，以利于综合治疗及后续治疗。但上述策略孰优孰劣尚无定论。

原发、转移灶均不可切除的患者应予以姑息化疗。积极治疗肝转移的价值 50%大肠癌患者发生肝转移；10%~15%可以一期切除；0~15%可予新辅助化疗后切除；切除后5年生存率为25%~40%。肝转移灶的新辅助化疗强调每2个月评估1次；切除后围手术期化疗6个月。5年生存率总体改善2.5%~6%。肺转移灶的治疗 NCCN大肠癌肺转移切除标准与肝转移切除标准相同。应根据解剖部位和病灶范围有完全切除的可能，并能保持肺功能。除了要求肺以外的转移灶的切除不妨碍肺切除手术外，还要求原发肿瘤必须得到根治（R0）和对部分有选择的患者考虑再次切除。结肠癌和12 cm以上直肠癌的辅助治疗结肠癌和12 cm以上的直肠癌辅助治疗强调外科和内科的联合。Ⅱ期患者是否给予辅助化疗仍存在争议，而Ⅲ期患者可从辅助化疗中获益已获国际公认（表）。此外，对辅助化疗的患者年龄限制是定为＜80岁还是＜70岁也无定论。在此，需注意的是，上海地区2005年的资料显示，＞70岁的CRC患者占54%。因此，如果辅助化疗的年龄界限定为＜70岁，则有50%以上的患者无缘接受辅助化疗。小结事实证明，多学科综合治疗可改善患者的生存和生活质量。其中辅助化疗是最有价值的干预方式，可改善6%的生存。肝肺转移的治疗强调MDT决策的作用，特别强调肝外科和肺外科专科医生的参与及MDT与肝胸外科医生的配合。肝肺转移的切除和化疗后再切除改善2.5%~6%的生存率。但新辅助放化疗和辅助放化疗只要改善局部控制率，而对生存改善不显著。

结直肠癌的研究进展

作者：佚名文章来源：本站收集整理点击数：1082 更新时间：2007-11-19 17:01:00

结直肠癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据WHO Dr.Parkin [1.2]等报道，2002年全世界新诊断结直肠癌为102万例，占发病率第3位，死亡52.9万例，占死

亡率第4位。在西方国家结直肠癌死亡率占肿瘤患者死亡的第2位。近几年来结直肠癌发病率呈上升趋势，其5年现患病例数居恶性肿瘤第3位。我国结直肠癌每年发病人数为15.06万，每年死亡人数为8.61万。在我国恶性肿瘤中发病率和死亡率中，结直肠癌均为第5位，其中女性为第6位（WHO，2002）。发病率和死亡率均呈上升趋势。我国卫生

部2003年12月颁布的《中国癌症预防与控制规划纲要》（2004－2010年）中，被列为重点防治的8种恶性肿瘤中，结直肠癌排在第5位。结直肠癌依然是各国重点防治的恶性肿瘤之一。

一结直肠癌病因研究

近十余年，随着关于结直肠癌相关基因和基因机制的研究的进展和很多新的相关基因的出现，对结直肠癌的基因机制认识不断完善。

结直肠癌的发生、发展是一个受多基因、多步骤调控的复杂过程，此过程常与细胞增殖、凋亡失控有关，涉及癌基因、抑癌基因、错配修复基因以及一些修饰基因。

1、癌基因

Ras基因，其绝大多数突变是K - Ras基因突变，约占结直肠癌患者的50%[3]。Ras

基因的表达产物P21能与GTP /GDP结合，并且具有GTP酶活性。当正常细胞受到生长因子受体刺激时，Ras蛋白与GDP分离而与GTP结合，活化的RAS蛋白P21通过Raf-1和刺激MAPK通路将生长因子的信息传递给细胞核，而后GTP水解成GDP，P21失活。而突变的Ras基因的蛋白产物不能将与之结合的GTP水解，RAS蛋白持续处于活化状态，因而持续的刺激细胞增殖。肿瘤组织旁的正常上皮细胞中也有Ras基因突变，说明Ras突变是结直肠癌发生的早期事件。同一肿瘤中存在不同的Ras突变说明导致Ras突变的条件很多。同时，突变的Ras可下调抑癌基因COX-2。K-Ras基因激活突变与抑癌基因P16启动子区甲基化高度相关[3]。Ras基因激活后通过RAS/Raf，RAS/P I3 - K和RAS/RAL三个转导途径发挥功能[4]

2、抑癌基因

p53基因：75%的散发性结直肠癌中存在p53基因突变，突变频率与肿瘤的恶性生物学行为相关。p53基因变异程度与结直肠癌的分化程度，有无肝脏转移或淋巴结转移及Dukes分期有关，这对患者预后有重要意义[5]。

APC基因( adenomatous polyposis coli，腺瘤样结肠息肉基因)：APC基因在5q21，家族性腺瘤性息肉病( FAP)是该基因突变或丢失引起的，同时在无家族史的结直肠癌患者中约35% - 60%也存在该基因丢失。APC基因作为结直肠癌的"看门基因" ，负责大肠上皮细胞的自稳定，成为结直肠癌发生的限速因子。

其他抑癌基因TGFβⅡR、DCC、MCC (mutated in colorectal cancer)等也证明与结直肠癌的发生相关。

3、错配修复基因(m isma tch repa ir gene，MMR基因)

MMR基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2，被认为是―看护基因‖，负责基因组的稳定性;该系统基因突变即可导致所有基因包括APC基因的突变率增高，最终导致结直肠癌发生。MMR基因突变引起的微卫星序列改变被称作微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)，通常情况下可被一些错配修复蛋白校正。然而，在一些肿瘤中，错配修复基因发生突变导致错配修复蛋白功能下降会导致修复失败[6]。遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)的基因学发病基础是微卫星不稳定，即错误序列的重复出现，在HNPCC家族中，至少有一种已知的MMR基因发生突变。最常发生的是hMLH1 与hMSH2[ 7 ]，这两者突变可达HNPCC患者的85%。MMR基因突变还导致15%～20%的散发性结直肠癌[8]。错配修复基因突变也可导致Bax的等位基因移码突变，而Bax基因是凋亡通路中的核心基因。

4、修饰基因

除了上述基因外，许多其他基因也在结直肠癌的发生中起重要作用。COX-2是COXs (环氧合酶)家族的2个成员之一，COX-2在结肠癌细胞中过表达，组织培养系统中过表达COX-2的结肠癌细胞产生促进血管形成的因子。由于存在该基因的拮抗剂，COX - 2显得更加重要。

核受体过氧化物酶体增殖子激活受体( PPARs)：PPARs的一个亚型PPARs-γ在结直肠癌细胞中高水平表达。给予肠道肿瘤易感小鼠PPARs-γ的一种配体后结肠肿瘤数明显增加。还有研究表明：PPARs-γ的激活增加带有APC基因突变。

二结直肠癌的手术治疗

1、根治性手术

目前对于结直肠癌的首选治疗方法仍是根治性手术切除，但其治疗效果还不够理想，

近三十多年来提高并不显著。

美国癌症协会Cutler 统计分析25 000例结直肠癌资料，外科治疗结肠癌5年生存率从1940 - 1960 年由48 %提高到56 % ，直肠癌由44 %提高到50 %。英国牛津大学临床试验研究中心收集1960-1987年世界各地所有结直肠癌临床随机治疗资料共计97组154项研究，包含32 000余例。结肠癌手术治疗3 年生存率为74 % ，直肠癌为65 %；5年生存率分别为56. 1 %和45. 1 %。最近，大宗病例报告的术后5 年生存率在70 % (结肠癌) 和50 % (直肠癌)左右[9]。

2、腹腔镜手术

自从1990年开展了世界上第一例腹腔镜辅助的结肠癌切除术后，腹腔镜就日益显示出其在结直肠手术上的优势。腹腔镜影像放大作用，使得术中对血管、神经等重要结构的辨认更为清楚，操作更为精确，尤其在盆腔手术操作中具有相当的优势，这都是开腹手术所无法企及的。

从目前的研究结果来看，多数学者认为腹腔镜手术安全、疗效肯定。结直肠癌患者不管采取腹腔镜手术还是开腹手术, 术后肿瘤复发及术后长期生存率的决定因素是手术是否遵循结直肠癌根治性切除的无瘤原则。大宗随机对照试验显示腹腔镜能达到与开腹手术相同的根治效果。

英国医学研究委员会(Medical Research Council，MRC)组织27个医学中心开展的794 位患者参加的CLASICC(conventional versus laparoscopic assisted surgery in colorectal cancer) RCT临床试验结果显示[10]：腹腔镜组患者的肠功能恢复时间、恢复正常饮食的时间均与开腹组相似，但平均住院时间短于开腹组，两组之间的住院病死率基本相同。美国COST (Clinical Outcomes of Surgical Therapy)研究组开展的包括48个医学中心863例结肠癌患者(腹腔镜组435例，开腹组428例)的RCT研究结果表明[11]，腹腔镜组的围手术期恢复情况优于或不差于开腹组：腹腔镜组的住院时间短( P < 0. 001) 、术后镇痛药用量少( P = 0. 02)；两组的总并发症发生率、围手术期病死率无明显差别( P = 0. 64、P = 0. 40) 。虽然腹腔镜组的术中并发症发生率似乎高于开腹组(术中出血1.8% vs 0.2% ，肠管损伤1.4% vs 0.5% ，脾脏损伤0% vs 0.5% ，其他术中并发症0. 7% vs 0. 7% ) ，但其术中并发症的

总体发生率无明显差别(3.7% vs 1.9% ，P = 0. 10) ，两组术后并发症总体发生率亦无明显差别(18.7% vs 18. 6%，P = 0. 98)。基于COST大样本、多中心、前瞻性RCT临床研究的结论，2005年，美国结直肠外科医师协会( the American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS)和美国胃肠内镜外科医师协会( the Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons，SAGES)签署联合声明:对于可以治愈的结肠癌，由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠切除术，可以达到与开腹手术相同的肿瘤相关生存率。

以下部分其他国外研究也报道了相似的结果。

Lujan等[12]进行了一项包括102例腹腔镜结直肠癌手术患者的单中心、回顾性研究，随访时间1～111个月，平均64. 4月，其TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率分别为73%、61%、55%、0%，而美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base，NCDB ) 相应的生存率分别为70%、60%、44%、7%；法国Leroy等[13]开展了关于腹腔镜直肠癌根治性切除手术的前瞻性临床研究，随访时间6 ～96 个月，平均36个月，未发现戳孔部位复发，肿瘤局部复发率仅为6%，肿瘤相关性5年生存率为75%。上述结果与开腹手术基本相当；西班牙Lacy等[14]开展了包括219例可切除的结肠癌的RCT临床研究，随访时间27～85个月，中位数43个月。虽然两组总生存率差异无显著性( P = 0. 16) ，但腹腔镜组的肿瘤相关生存率明显高于开腹组( P = 0.02)；对于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期的结肠癌，两组的复发率、生存率差异无显著性，但对于TNM分期Ⅲ期的结肠癌，腹腔镜组的复发率、总生存率、肿瘤相关生存率均优于开腹组( P = 0.04、P = 0.02、P = 0.006) 。两组切口复发率差异无显著性；美国Patankar等[15]]对10年期间344例(腹腔镜、开腹组各172例)结直肠癌手术进行了前瞻性、非随机、对照性临床研究，随访时间3～128个月，平均52个月，腹腔镜组、开腹组的术后局部复发率差异无显著性( 3.5% vs 2.9%，P = 0.76) ，值得注意的是，腹腔镜组的1. 7% (3例)复发者为切口、戳孔肿瘤复发；两组术后远处转移发生率差异无显著性( P = 0.61) ，两组总生存率差异亦无显著性( P = 0. 23)；意大利Feliciotti等[16]的前瞻性、非随机、对照性临床研究的结论是，腹腔镜与开腹结肠癌根治术的长期生存率差异无显著性。对74例腹腔镜手术与75例开腹手术患者随访36～96个月(平均48. 9个月)的结果表明，腹腔镜组与开腹组的局部复发率、异时性远处转移发生率、累计生存率差异无显著性( P = 0.105、0.563、0. 513) ；加拿大Poulin等[17]的前瞻性研究结果表明，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期的直肠癌行腹腔镜根治性切除手术( TME)后5年生存率72.1% ，局部

复发率4.3% ，无戳孔部位复发。这与开腹手术结果基本相当。

国内有少数关于腹腔镜结直肠癌根治术中、远期疗效的小样本、单中心、回顾性研究报道，尚未有大样本、多中心、前瞻性研究报道，也没有RCT研究报道。报告结果表明：采取腹腔镜切除手术是安全的，近期和长期随访结果与开腹手术无显著性差异。

谭敏等[19]报道了78例腹腔镜结直肠癌切除手术，随访时间2～60个月，肿瘤分期Dukes B、C1、C2 期的患者累计生存率分别为95.0%、68.8%、58.8%；傅卫等[20]报道了9例腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除(Dukes B期5例、C期4例)的长期随访结果，随访时间40～94个月，中位数80个月，5年生存率达77. 8%，未发现戳孔处的肿瘤复发；郑民华等[21]将可根治性切除的结肠癌非随机地分为两组(腹腔镜组30例、开腹组34例)进行比较，随访时间8～36个月，两组均无切口种植转移，3年累计生存率差异无显著性(84% vs 84%，P > 0.05)；关竞红[22]、杜燕夫[23.24]等分别报道了80例、137例腹腔镜下的结直肠癌手术，平均随访时间均约1年，未见切口、戳孔肿瘤种植，也取得较好的近期生存结果。

三结直肠癌的化学治疗

结直肠癌的新诊病例中约有30%属于进展期或转移性病变（约有20%患者已有肝转移），另外还有20-30%病例，手术后会出现复发或转移性病变。最终将有50%病例归属于进展期或转移性结直肠癌。这些病例的预后极差，同时也是5年生存率一直徘徊在50%左右的原因。显然不可能单靠扩大切除范围来改变预后。化学治疗是目前可用于治疗此类患者的主要手段。

结直肠癌是化疗相对敏感的肿瘤，近10年来结直肠癌化学治疗方法的进步，使进展期结直肠癌化疗的效果得以提高。进展期结直肠癌化疗包括术前、术中及术后辅助化疗。疗效确切的药物有5-氟尿嘧啶，卡培他滨，喜树碱类，奥沙利铂等；靶向药物Avastin和Cetuximab也显示出较好疗效。

1、首选药物5-FU

多年来，5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物，5-FU与四氢叶酸（FA）联合应用

被国际公认为进展期或转移性结直肠癌的标准一线治疗方案，有效率在30-40%左右。此外，几种新药如草酸铂(Oxaliplatin，L-OHP)、伊立替康(Irinotecan，CPT-11)、卡培他滨(Capecitabine，Xeloda)和羟基喜树碱(Hydroxylcamptothecine，HCPT)，单用效果确定，与5 – Fu/CF联合应用初步结果令人鼓舞。

希罗达(Xeloda) 又称卡培他滨(Capecitabine)，5-FU的前身药物，是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯，作为口服药物，能模拟持续静脉注射5-FU。国内外研究示希罗达治疗晚期或复发性结直肠癌和复发转移性乳腺癌疗效肯定，患者耐受性良好[25.26]。它治疗晚期结直肠癌效果至少相当于5 - Fu/ CF(Mayo 方案) ，甚至5 - Fu/ CF无效时，应用Xeloda也有效。加上用药方法是口服，不必注射，更为方便；除手足综合症和腹泻外，其它毒性副作用较轻，所以其问世后即受到人们重视。1998年11月开始启动X - ACT 临床试验。至2001 年11 月，164个医疗中心参与，入组1987例(Dukes’C 期结肠癌) 随机分配到两组：Xeloda组——口服Xeloda 1 250 mg/m2 Bid d1-14，停7 天，每疗程3 周，共8 疗程；5 –Fu/CF 组——CF 20 mg/ m2 5 - Fu 425 mg/ m2 静注qdd1 - 5 ，每疗程4 周，共6 疗程。主要观察术后无病生存率(DFS) 。至2005 年，中位随访4. 3年(51个月) ，随访结果表明Xeloda 至少与5 - Fu/ CF效果相当(3年无病生存率为64.2 %) 。但作为辅助化疗，无复发生存较5 - Fu/ CF为优，且毒性副作用(如腹泻、恶心P呕吐、胃炎、脱发、白细胞下降等) 比5-Fu/ CF少，仅手足综合症和高胆红素血症较多( P< 0.001) [27]。由于Xeloda等同5- Fu/CF ，所以临床也常用Xelox方案，即Xeloda加Oxaliplatin。

5 - Fu/ CF加Oxaliplatin在早期结肠癌治疗中也获得良好效果，FOLFOX4方案是目前结肠癌的标准辅助治疗方案。自1998 年10月启动一项Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后辅助Oxaliplatin/5 - Fu/ CF 治疗的多中心国际研究(简称MOSAIC试验) 。有20个国家14

6 家医院参加，至2001年1月共入组2 246例患者。对照组用CF 200 mg/ m2静滴2小时，然后5 - Fu 400 mg/ m2 静推; 再后5 -Fu600 mg/ m2 持续静脉灌注22小时，连续2天，每周期14天。试验组除采用上述方案外，第一天加Oxaliplatin 85 mg/ m2静滴2小时。2004

年ASCO会上发表MOSAIC初步结果，试验组3年无病生存率为78.2 %，优于对照组(72.9%) ，复发危险下降23 %。2005年，De Gramont 等又报告4年随访结果，中位随访48. 6月，对于Ⅲ期病人FOLFOX4 组4年无病生存率为69. 7 %，优于对照组(61 %) ，复发危险减少25 %;对于Ⅱ期病人试验组4 年无病生存率为84. 3 % ，亦比对照组(82. 7 %)

为好，复发风险减少20 %[28]。

2、CPT-11

CPT-11为喜树碱半合成衍生物，在欧美及日本进行的临床研究中，发现它对晚期结直肠癌疗效肯定，且与5-FU无交叉耐药，被推荐给晚期结直肠癌5-FU治疗失败的二线药物。Douillord[29]等研究认为CPT-11联合5-FU/FA方案一线治疗晚期结直肠癌能够取得在有效率、至疾病进展时间、总生存率等方面的显著改进，优于单用5-FU/FA方案。管忠震等报道单药CPT-11治疗晚期结直肠癌有效率16%，48%病情稳定，而且一些既往用

5-FU[30]治疗无效者仍可获得20%缓解率，认为CPT-11与5-FU无交叉耐药性。

FOLFIRI方案，即在5 - Fu/ CF基础上加上开普拓( Irinotecan，CPT-11) 。CPT-11是喜树碱半合成衍生物，在肝脏代谢成活性型SN- 38，使拓扑异构酶Ⅰ(Topo -Ⅰ) 失活，致DNA 发生不可逆的单链断裂，癌细胞死亡。临床已证明单药或与5 - Fu/ CF 联合使用对晚期结直肠癌有效。FOLFIRI 作为Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗是否比5 - Fu/ CF 更有效呢? 自2000年1月份启动一项随机试验———PETACC-3试验(V307试验)，来自32个国家340 地区的3 005例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后患者随机入组。至2005 年初步小结，此方案对Ⅲ期结肠癌患者的3年无瘤生存率有提高趋势，总生存率有待进一步观察；试验结果还表明，此方案没有预料外的毒性，腹泻与中性粒细胞减少发生率不高，毒性反应在可接受范围[31].

3、靶向治疗

两种靶向药物Bavacizumab (Avastin) 和Cetuximab (C-225)己被美国FDA (2004年)和欧洲European Commission(2005年初) 批准用于转移性结直肠癌。Avastin是对抗血管上皮生长因子A(VEGF- A)的单克隆抗体；C-225是对抗上皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。临床试验证实它们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的生存率。

2001年7月至2003年1月在欧洲11个国家的56个研究中心开展的BOND研究[32]，筛查了576 例患者, 474例( 82.1%) 患者表达EGFR, 其中329例入选, 按2∶1的比例随机分为两组, 218名患者接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗, 111名患者接受西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗的初始剂量为400 mg /m2, 第1周, 随后为每周1次250 mg /m2。伊

立替康则采用入组前最近用过的相同剂量和方案。单药组出现疾病进展后可转入联合治疗组。全部患者持续治疗至疾病进展或出现不能接受的毒性反应。结果表明, 西妥昔单抗治疗EGFR 表达的晚期大肠癌的有效率为10.8%, 而与伊立替康联合的有效率为22.9%。联合治疗组的中位至疾病进展时间达4.1个月, 明显长于单药组的1.5 月( P < 0.001) , 并且联合组的生存期为8.6个月, 也更长于单药组的6.9个月(P=0.48)。尤其是对伊立替康治疗1个月内进展的亚组患者, 联合组的有效率为25%, 高于西妥昔单抗单药组的

14.1%( P=0.07) 。值得注意的是, 对以往草酸铂和伊立替康治疗均失败的亚组病人, 联合组的有效率达22.2%, 也明显高于单药组的8.5%( P=0.01)。

四结直肠癌辅助性放射治疗

针对直肠癌手术局部复发，早在二十世纪五十年代就有学者试图利用有效的术前放疗作为辅助治疗以控制晚期病人的术后局部复发。术前放疗的优点主要是减少手术时肿瘤接种、降低肿瘤分期，增加手术切除和保肝的可能性、肿瘤床供血供氧良好有利放疗。虽然早期回顾性研究提示术前放疗对Dukes’C 期直肠癌病人有令人鼓舞的提高生存率的作用，与单纯手术者比较为37 %比23 %。还有几个随机试验似乎证实术前放疗有提高生存率的好处。但后来10 个随机试验中9个试验不能证明术前放疗对生存率有好作用，1987 年以前发表的术前放疗随机试验的汇总分析支持术前放疗没有提高生存率的作用[33] 。但是术前放疗确实能加强局部控制并且能降低分期、增加保肛机会。

最近结直肠癌研究合作组汇总22 个随机试验，其中术前放疗14 个试验共6 350例;术后放疗8个试验共2 157例，有放疗的总生存率比单纯手术者稍好(5 年生存率45 %比42. %; 10 年生存率26. 9 %比25. 3 %) ，术前放疗组5 年和10 年局部复发率分别为12.

5 %和16. 7 % ，而单纯手术者分别为22. 2 %和25. 8 %( P < 0. 00001) ;术后放疗组5 年局部复发率为15. 3 % ，而单纯手术者为22. 9 %( P =0. 0002) 。可见，无论术前或术后放疗对加强局部控制减少复发有显著作用。术前放疗组死亡稍低于单纯手术组(45 %比50 %，P = 0. 0003) 但治疗后1 年内死于他因的却有所增加(8 %比4 %，P <0.0001) 。作者还认为高剂量术前放疗( > 30 Gy)似乎更优于术后放疗[34] 。

基于增加放疗效果和防止远处转移以及进一步争取提高生存率，所以除放疗外，再加化疗——术前或术后放化疗。胃肠肿瘤研究组GITSG- 7175 随机试验表明术后放化疗比

单纯手术者有显著好处，5 年局部复发率11 %比20 %；远处转移率26 %比36 %；5 年生存率59 %比44 %[35] 。另一个研究是中北部肿瘤治疗组Mayo794751 试验亦证实放化疗对局部控制和生存率有好处。美国癌症研究所的共识会推荐对T3/ 4或淋巴结转移的直肠癌作术后放化疗[33]。

2005年Gerard[36]等报告一项随机试验的结果，阐明放疗加化疗的疗效。从1993-2003年733例分别随机进入单纯放疗组(45Gy/ 25次/5周) 和放化疗组(除上述方案放疗外，再加CF 20 mg/m2 静注，5 - Fu 350 mg/m2 静注，d1 - 5 ，第1、5周施行) ，放疗后3 - 10周手术。术后两组病人均接受4 疗程辅助化疗(方案同前) 。结果放化疗组术前达到肿瘤消失(pCR) 占11. 7 % ，明显优于单纯放疗组(3.7 %，P < 0. 0001) ，但3 - 4级毒性反应也升高(14. 6 %比2. 7 % ，P < 0. 0001) ，5 年总生存率分别为67. 8 %比66. 6 % ，并无明显差异。至于术前放化疗与术后放化疗两者谁优谁劣尚未确定，但目前多趋于术前放化疗。

尽管术前放化疗越来越受到学者接受和推广，但是具体的放疗方案尚有很多争议。

五结直肠癌肝转移的治疗

结直肠癌肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素，25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移，另有25%患者则在根治术后出现肝转移，无法切除肝转移灶的患者中位生存期仅6. 9个月[37.38]。约50%的结直肠癌患者最终死于本病，其死因主要与结直肠癌肝转移有关。因此，结直肠癌肝转移的诊断和治疗，尤其是通过积极的综合治疗改善预后，一直是国内外学者的研究热点。

目前结直肠肝转移的治疗方案很多，包括手术治疗、化疗(全身静脉化疗和介入治疗) 、基因治疗和肝转移灶的局部治疗(射频消融、激光消融、无水酒精注射和冷冻切除术)等，其中手术是目前唯一有效的治愈手段。

国外大宗病例报道治愈性肝切除术的手术死亡率为1%～2.8%，术后5年生存率为34%～38%[39] ，但仅有10% ～25%结直肠癌肝转移患者确诊时适于手术切除，因此各种非手术治疗的作用正日益受到关注[40]。2001年Memon报道的荟萃分析(Meta Analysis)

资料显示，结直肠癌肝转移手术后5 年、10 年生存率分别是16%～49%和17%～33%,手术死亡率0～9%[41]。

目前最常用的化疗方案有甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate, CF) + 5-Fu +奥沙利铂(oxaliplatin, OX)的FOLFOX方案和5-Fu + CF +依立替康( Irinotecan, IRI)的IFL 方案。2004 年Goldberg[42]等报道一项国际多中心研究, 1999年5月～2001年4月共795例未经治疗的转移性结直肠癌患者入组FOLFOX、IFL、IROX三组中位肿瘤进展时间为8. 7、6. 9和6. 5月,有效率为45%、31%和35% , 中位生存期为19. 5、15. 0 和17. 4 月；结果显示FOLFOX组显著优于其他两组；其严重毒副反应如恶心、呕吐、腹泻、血细胞减少性发热、脱水症状发生率也较低;含有OX方案组患者的神经毒性和血液学毒性较常见。该研究结果显示FOLFOX方案是一个高效低毒方案，应推荐为治疗进展期结直肠癌患者的标准方案