多药耐药相关蛋白在胃癌组织中的表达及意义

文章编号:1001-5949(2004)12-0750-02?论　著?多药耐药相关蛋白在胃癌组织中的表达及意义

尹清云,王　燕,罗湘江

[摘要]　目的　探讨胃癌组织中多药耐药相关蛋白(MRP)的表达与预后以及预测辅助化疗疗效的关系。

方法　采用S-P免疫组化法检测64例胃癌组织和34例癌旁组织中MRP的表达水平。分析45例术后化疗疗效

与MRP表达的关系。结果　MRP在胃癌组织中表达阳性率34.4%,与癌旁组织相比有显著性差异(P<0.05);胃

癌组织中MRP阳性表达与患者的性别、年龄、肿瘤部位及大小、淋巴结转移及浸润深度、病理分化程度和临床分期

无显著相关性(P>0.05),MRP表达阳性与5年生存率无显著性差异(P>0.05);在行术后辅助化疗的患者中,

MRP表达阳性与生存率间无显著性差异(P>0.05)。结论　MRP在胃癌组织中呈异常高表达,与癌旁组织有显著

性差别。提示胃癌中存在MRP介导的原发性耐药。

[关键词]　胃癌;多药耐药相关蛋白;预后;辅助化疗

[中图分类号]　R735.2 [文献标识码]　A

Expression of MRP in gastric carcinom a and significance

YIN Qing-yun,WANG Yan,LUO Xiang-jiang.(The A ffiliated H osp.of Ningxia Med.C oll.,Y inchuan750004)

Abstract　Objective　T o explore the expression of MRP in gastric carcinoma and the relationship between above parameters and the prognosis and predictive value in adjuvant chem otherapy of gastric carcinoma.Methods　The expression of MRP were detected in64cases gas2 tric carcinoma samples,34cases adjacent tissue to cancer as control by S-P immunohistochemical method.The relationship was analyzed be2 tween the expression of MRP and curative effect of adjuvant chem otherapy.R esults　The expression positive rate of MRP in64cases with gastric carcinoma was34.4%,compared with the adjavent tissue to cancer in34cases,there was significant difference(P<0.05);There was no sig2 nificant difference between the positive expression of MRP and patients’sex,age,tum or location,tum or size,lymth node metastasis,depth in2 filtration,histological differentiation and clinical stage(P>0.05);while there was no significant difference between the positive expression and5-year survival rate(P>0.05);there was no obvious difference between the positive expression rate of MRP and survival rate in45cas2 es patients who received adjuvant chem otherapy(P>0.05).Conclusion　There is an unusual expression phenomenon of MRP in gastric carci2 noma.This phenomenon illustrates that there is primary drug resistance affected by MRP in gastric carcinoma.

K ey w ords　Gastric carcinoma;Multidrug resistance-associated protein;Prognosis;Adjuvant chemotherapy

胃癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。由于多数首诊患者为中晚期,失去手术机会,以化疗为主的综合治疗是其主要治疗手段,但因多药耐药的产生往往使化疗失败。多药耐药相关蛋白(multidrug resis2 tance-ass ociated protein,MRP)是最近发现的耐药基因,其与实体瘤的多药耐药有关1,2。本文采用免疫组化方法检测MRP在胃癌中的表达,探讨其临床意义。

1　资料和方法

1.1　一般资料:选取1994年1月-1998年6月期间手术切除的胃癌标本64例(随访61例),均经病理组织学确诊。同时取34例癌旁组织作对照。64例胃癌患者术前未行化疗放疗,其中男性49例,女性15例;年龄29岁到70岁,中位年龄50.5岁;病理分化　[作者单位]宁夏医学院附属医院,宁夏银川750004

　[作者简介]尹清云,女(1964-),硕士学位,副主任医师,主要从事实体瘤的临床和相关基础研究。为高分化腺癌2例,中分化腺癌15例,低分化腺癌47例;发病部位:贲门20例,胃体13例,胃窦31例; T NM分期:Ⅰ期10例,Ⅱ期14例,Ⅲ期26例,Ⅳ期14例;肿瘤大小:≤4cm24例,>4cm40例;有淋巴结转移46例,其中N111例,N235例;无淋巴结转移18例; T12例,T217例,T3和T4共45例。其中45例患者行术后辅助化疗,均在术后3-4周间开始化疗,选用含顺铂和5-氟脲嘧啶为主的EP LF、HCPT-P LF和PA LF联合化疗方案,21天1周期,一般完成6周期,定期随访复查,进行生存分析。

1.2　方法:采用链霉素亲生物素-过氧化物酶法(Streptavidin peroxidase conjugated method,SP),严格按说明书进行操作。小鼠抗人多药耐药相关蛋白单克隆抗体购自北京中山生物技术公司。工作浓度1∶50, DAB显色,已知乳腺癌阳性片作阳性对照,P BS液代替一抗作阴性对照。

1.3　结果判定:MRP定位于细胞浆或细胞膜。阳性

染色指显微镜下观察细胞内具有清晰可见的、定位准确的棕黄色颗粒,而背景清晰。结果判定:阳性染色细胞数<10%为阴性表达,≥10%为阳性表达3。

1.4　统计分析:采用χ2、校正卡方检验和Fisher’s精确概率法及行×列表卡方检验进行MRP与各指标间关系的分析,生存分析选用K aplan-meier法,显著性检验采用Log-rank分析,P<0.05为差异具有显著性。所有数据采用SPSS10.0统计软件进行处理。

2　结果

2.1　MRP在胃癌组织和癌旁组织中的表达:MRP在64例胃癌组织中阳性表达率为34.4%(22/64),阳性表达产物主要位于细胞浆,癌旁组织阳性表达率14.7%(5/34),两者统计学处理,P<0.05,具有显著性。

2.2　MRP表达与胃癌患者各临床指标的关系(见附表):附表显示,MRP表达与不同性别、年龄、肿瘤部位、大小、浸润深度、淋巴结转移、病理分化程度及临床分期之间无显著相关性。

附表　MRP表达与临床各指标的关系

组别n

　MRP

阳性　阴性

阳性

率(%)

χ2P

性别

　男　女49

32.7

40.0

0.275>0.05

年龄

　≤50岁　>50岁31

35.5

33.3

0.109>0.05

部位

　贲门2081240.0

　胃体1331023.1 1.077>0.05　胃窦31112035.5

肿瘤大小

　≤4cm >4cm 24

33.3

35.0

0.018>0.05

浸润深度

　T1+T2　T3+T419

26.3

37.8

0.778>0.05

分化程度

　高中分化　低分化17

41.2

31.9

0.475>0.05

淋巴结转移

　有　无45

28.9

47.7

2.022>0.05

临床分期

　Ⅰ+Ⅱ　Ⅲ+Ⅳ25

40.0

30.8

0.575>0.05

2.3　胃癌患者生存与MRP表达的关系:MRP阳性表达者,5年生存率38.5%;阴性表达者5年生存率47.7%,经检验无统计学意义,P>0.05。2.4　胃癌术后患者辅助化疗疗效与MRP表达的关系:45例胃癌患者术后行辅助化疗,MRP表达阳性5年生存率4

3.9%,阴性5年生存率51.9%,Log-rank 检验无统计学意义,P>0.05。

3　讨论

MRP是由C ole等4首先在非Pgp介导的M DR 小细胞肺癌细胞株上发现,近来证实MRP是导致多种肿瘤细胞株M DR的重要原因。MRP在胃癌的研究结果多不一致。

本研究64例胃癌中,22例为阳性表达,表达率34.4%,与陈金联5的研究结果38.5%相近,高于癌旁组织的表达,二者有显著性差异,P<0.05。在肿瘤组织中,MRP表达量明显增加,说明胃癌存在较高的原发性耐药,MRP的检测有助于临床化疗药物的选择6。

同时发现MRP阳性表达与性别、年龄、肿瘤部位以及肿瘤大小、临床分期、浸润深度和淋巴结转移无关(P>0.05)。生存分析示术后5年生存率与MRP 的表达无显著相关性(P>0.05)。与刘忠民等7的研究结论一致。

对45例根治术后行辅助化疗胃癌患者MRP表达的观察研究发现,化疗后5年生存率分别是MRP 阳性表达43.9%和阴性表达的51.9%,无统计学意义(P>0.05),可能与多药耐药是多因素多机制所致有关。

[参考文献]

1　彭向红,冯奉仪,张伟,等.多药耐药相关蛋白及肺耐药蛋白在人直肠癌组织中的表达及临床意义J.中华肿瘤杂志,1999,77

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2　王洁,刘叙仪,将薇,等.LRP、MRP、M DR1基因在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义J.中华肿瘤杂志,2000,22(7):304-

307.

3　韩军良,周绍娟,毕峰.P-糖蛋白及多药耐药相关蛋白在胃癌中的表达和意义J.第四军医大学学报,1998,19(3):318-320. 4　C ole SPC,Bhardwaj G,G erlach J H,et al.Overexpression of a trans2 porter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line J.

Science,1992,258:1650.

5　陈金联,吴云林,周桐,等.多药耐药相关蛋白在胃癌中的表达J.上海第二医科大学学报,1997,4:247-249.

6　Liu Z M,ShouNH,Jiang XH.The expression of mdr1,MRP and LRP genes in gastric cancer and their clinical significanceJ.Chin J Cancer

Res,1999,11(2):128.

7刘忠民,毕维民,王明玉,等.多药耐药相关蛋白在胃癌中的表达及其临床意义J.山东医药,2000,40(3):3-4.

[收稿日期]2004-07-19 [责任编辑]李　洁

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展样本

综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一, 然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。根据肿瘤细胞的耐药特点, 耐药可分为原药耐药( Primary drug resistance,PDR) 和多药耐药( Multidrug resistance ,MDR) 。PDR只对诱导药物产生耐药而对其它药物不产生交叉耐药性, 如抗代谢药类; MDR则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时, 对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。MDR的表现十分复杂, 既可有原发性( 天然性) 耐药, 也可有诱导性( 获得性) 耐药; 还有典型性和非典型性耐药之分。由于MDR给化疗带来了困难, 近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。 1.MDR产生的机制 1.1膜糖蛋白介导的机制 1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白( P-glycoprotein,P-gp) ,因其相对分子量为170kd, 又称P-170。[1]。P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中, 在人类正常组织中有不同程度的表示, 其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表示较高, 而在骨髓中表示较低。P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子, 其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞, 对组织细胞起保护作用。P-gp由mdr1基因编码产生。人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带( 7q21.1) 。1986年, Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后, 转染细胞表现出完全的MDR 表型, 从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。现已证明, 许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表示有关。P-gp随mdr1基因扩增而增加。P-gp有多个药物结合位点, 因而具有多种药物泵出功能, 不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。由于P-gp 能逆浓度差将药物泵出胞外, 使细胞内药物浓度降低, 从而减弱了药物的细胞毒作用。

2020 CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展

2020 CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。今年指南新增了遗传筛查和管理部分。病理学诊断：分子诊断要点解析根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，

今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代测序（NGS）作为II级推荐。注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III 级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D 2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。

P-gp多药耐药性蛋白转运体

P-gp多药耐药性蛋白转运体摘要：P-糖蛋白（P-gp）是一种能量依赖性的转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。P-糖蛋白的表达与肿瘤细胞的多药耐药密切相关，是导致肿瘤失败的主要原因。P糖蛋白的作用分子比较多，有不同的作用机制及作用效果。调节P-糖蛋白，在临床上有重要的作用，逆转P-gp的耐药作用展现了解决肿瘤治疗耐药的临床应用前景。关键字：P-gp；多药耐药；肿瘤；药物；转运体正文 P-糖蛋白（P-gp）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能，是能量依赖性转运蛋白，能将许多不同的化合物转出细胞外。P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。P-gp既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性。P-gp在正常人体血液，脑脊液中有少量表达，在心脏、睾丸、胎盘、肾上腺皮质、部分免疫细胞、脉络丛上皮细胞、膀胱上皮细胞均发现有P-gp的分布。P-gp以能量依赖性的方式将药物泵出细胞外，减少药物转运进入细胞内从而使细胞内蓄积药物减少。此外，还可使细胞内药物再分布而进一步减少作用靶点部位的药物浓度。有研究指出，P-gp可能通过一些信号通路参与了肿瘤多药耐药的发生，如阻断P13K／AKT信号通路可增强人结肠癌耐药细胞的药物敏感性，抑制p-Akt和p-13k的磷酸化表达水平，可以逆转P-gp介导的结肠癌多药耐药。也有研究发现，P糖蛋白广泛存在于正常的组织和器官，参与药物和内外毒素的吸收、分布和排泄，行使解读和防御保护的功能，因此可以通过移植P糖蛋白基因有效的降低经济鱼类、虾类等水产品和经济作物中有毒污染的积累，对保护人类健康有着重要的意义。肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance gene MDR)是肿瘤耐药的主要机制之一，是导致机体多种恶性肿瘤化疗失败的主要原因，P-gp是肿瘤多药耐药的标志物。产生肿瘤多药耐药的原因很多，如通过细胞膜泵将药物泵出细胞外，对药物诱导的细胞凋亡的抑制作用，对药物作用靶点的分子修复作用，对细胞内积聚的药物的重新分配，一些生物化疗方面的改变等。MDR 是指肿瘤细胞不仅可以对同类型的抗肿瘤药物产生耐药而且对未接触过的结构不同作用机制各异的其他抗肿瘤药物也可产生交叉耐药,P-gp是MDR1基因编码的一种能量依赖性药物排除泵与抗癌多药耐药表型及临床化疗效果密切相关它是一系列复杂的疏水化合物底物的转运者。可介导植物碱类紫杉醇等抗癌药物的耐药。众多研究结果证实,P-gp是多药耐药机制的标志由它介导的耐药途径称为经典的耐药途径。肿瘤细胞通过ATP介导的转运蛋白将化疗药物泵出细胞外，这是目前公认的MDR最主要的机制。产生耐药有两种机制：第一，对第一次化疗产生的耐药天然性耐药；第二，在化疗过程中产生耐药的获得性耐药。化疗前MDR高表达的肿瘤，其化疗作用往往不理想，化疗前MDR低表达的肿瘤，对化疗有较好的效果，化疗后高表达的肿瘤与肿瘤的疗效及复发有关，如非霍奇金病，急淋、慢淋等。有资料报道，复发和难治

注射用奥沙利铂说明书

来源快易捷医药网【说明书修订日期】核准日期：2007年01月05日修改日期：2007年11月27日【药品名称】注射用奥沙利铂。【商品名】艾恒【英文名】 Oxaliplatin for injection 【汉语拼音】 Zhusheyong Aoshalibo 【成份】本品主要成分为奥沙利铂。其化学名称为:（1R－反式）－（1，2－环已二胺－N，N′）[草酸（Z－）－O，O′]合铂。其辅料为乳糖。化学结构式为: 分子式:C8H14N2O4Pt 分子量:397.29 其辅料为乳糖。【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或无定形固体或粉末。【适应症】适用于经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结、直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。【规格】 (1)50mg (2)0.1g 【用法用量】在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg/m2，加入250～500ml 5％葡萄糖溶液中输注2～6个小时。没有主要毒性出现时,每3周（21天）给药1次。剂量的调整应以安全性、尤其是神经学的安全性为依据。【不良反应】 1．血液学方面的不良反应主要是：贫血，白细胞减少，粒细胞减少及血小板减少。 2．非血液学方面的不良反应主要是：恶心、呕吐、腹泻。 3．神经系统：以末梢神经炎为主要表现，有时可有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍。【禁忌】 1.对铂类衍生物有过敏者禁用。 2.妊娠及哺乳期间慎用。【注意事项】 1.奥沙利铂应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用。特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测奥沙利铂的神经学安全性。 2.应给予预防性和/或治疗性的止吐用药；

槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展

槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用研究进展翟闪闪杨成君王芳傅瑶（吉林大学白求恩医学院生物化学与分子生物学实验中心，吉林长春130021）〔关键词〕槲皮素；肿瘤细胞；逆转；多药耐药〔中图分类号〕R73 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）13-2906-03；doi ：10.3969/j.issn.1005- 9202.2012.13.126通讯作者：杨成君（1964-），男，副教授，硕士生导师，主要从事生物化学与分子生物学实验教学与研究。第一作者：翟闪闪（1986-），女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。槲皮素是一种具有多种生理活性和药理活性的天然小分子黄酮类化合物。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用。本文结合国内外文献，就槲皮素影响肿瘤细胞多药耐药相关蛋白的表达，逆转肿瘤多药耐药方面进行综述分析。1 槲皮素抗肿瘤的作用临床肿瘤患者很大一部分发生多药耐药现象，即对某些结构与作用机制不同的药物也产生耐药现象，严重阻碍了肿瘤患者的临床治疗。因此探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效的逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。目前针对肿瘤多药耐药的治疗主要采用联合化疗，而一些多药耐药逆转剂如维拉帕米、环孢素A 等因其副作用大，尚不能投入临床使用〔1〕，因此从日常饮食中寻找潜在副作用小的多药耐药逆转剂以成为目前亟待解决的问题。槲皮素，化学名为3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮（结构式见图1），是一种天然的小分子黄酮类化合物。槲皮素及其衍生物作为一种常见的多酚类物质形成了普通饮食的一个组成部分，在蔬菜、水果、谷物和多种中草药中含量丰富〔2〕。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、干扰肿瘤细胞的周期、干扰肿瘤细胞的信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用〔3 5〕。 2 肿瘤多药耐药的机制 ATP 结合盒（ABC ）跨膜转运蛋白的过度表达是肿瘤细胞多药耐药最常见的一种机制。ABC 家族是一个庞大的膜结合蛋白家族，与肿瘤多药耐药关系密切的主要有P 糖蛋白（P-gly-coprotein ，P-gp ）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associ-ated protein ，MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）〔6 8〕。ABC 转运蛋白的底物众多，常用的抗肿瘤药物有蒽环类、长春碱类等。ABC 转运蛋白的功能组成分为两个部分：12个跨膜区（trans-membrane domain ，TMD ），形成底物转运通道，具底物识别功能；2个核苷酸结合区（nucleotide bind-ing domain ，NBD ）水解ATP 为转运提供能量〔8〕。BCRP 仅具有6个跨膜转运区和1个核苷酸结合区，需要形成二聚体发挥生图1 槲皮素的基本结构理功能〔9〕。 2.1 P-gp P-gp 由多药耐药基因1（MDR1）基因编码，是目前研究的最多的ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长春碱类，蒽环类，紫杉烷类等〔10〕。其在节肠癌细胞，白血病细胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化疗物结合，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用RNA 干扰技术特异性地抑制直肠癌细胞MDR1及P-gp 的表达，导致阿霉素及长春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性增强〔11〕。 2.2MRP1 MRP1是由ABC C 1基因编码。的带负电的药物能被MRP1排出细胞外，从而造成MRP1高表达肿瘤细胞的多药耐药。MRP1的药泵作用与P-gp 并无协同，其特异性的转运底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有文献报道通过建立K562/ADM 发现此细胞MRP1的表达较亲代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（adriamycin ，ADM ）、顺铂（cisplatin ，DDP ）、依托泊苷（etoposide ，VP-16）不同程度的耐药〔12 14〕。 2.3 BCRP 1998年Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（MCF-7/ Ad-rVP ）中发现了BCRP ，其是由BCRP 基因编码的，其与P-gp 、MRP1同属于ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕。BCRP 在乳腺癌细胞，白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对应的耐药株中表达量较高〔16〕。BCRP 虽与P-gp 和多药耐药蛋白同属于ABC 跨膜转运蛋白超家族，但他们在空间结构上存在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。

多药耐药相关蛋白2及其在肿瘤耐药中的研究进展

chicken ane m ia virus-derived p r otein apop tin requires activati on of cas pases f or inducti on of apop t osis in human tumor cells[J].J V ir ol,2000,74(15):7072-7078. [13]　Pietersen AM,van der Eb MM,Rade maker HJ,et al.Specific tumor -cell killing with adenovirus vect ors containing the apop tin gene [J].Gene Ther,1999,6(5):882-892. [14]　Guelen L,Paters on H,G ken J,et al.T AT-apop tin is efficiently delivered and induces apop t osis in cancer cells[J].Oncogene, 2004,23(5):1153-1165. [15]　Song JS.Enhanced exp ressi on of apop tin by the Myc-Max binding motif and S V40enhancer f or SCLC gene therapy[J].B i osci B i o2 technol B i oche m,2005,69(1):51-55. [16]　O lijslagers SJ,Zhang YH,Backendorf C,et al.Additive cyt ot oxic effect of apop tin and che motherapeutic agents paclitaxel and et opo2 side on human tumour cells[J].Basic Clin Phar macol Toxicol, 2007,100(2):127-131. [17]　L ian H,J in N,L i X,et al.I nducti on of an effective anti-tumor i m2 mune res ponse and tumor regressi on by combined adm inistrati on of I L-18and Apop tin.Cancer I m munol I m munother,2007,56(2): 181-192. [18]　Peng DJ,Sun J,W ang YZ,et al.I nhibiti on of hepat ocarcinoma by syste m ic delivery of Apop tin gene via the hepatic asial oglycop r otein recep t or[J].Cancer Gene Ther,2007,14(1):66-73. [19]　A Hajit ou,R Rangel,M Trepel,et al.Design and constructi on of targeted AAVP vect ors for ma mmalian cell transducti on[J].Nature Pr ot ocols,2007,2:523-531. 多药耐药相关蛋白2及其在肿瘤耐药中的研究进展杜方兵,梅小冬 The p r ogress of multidrug resistance-ass ociated p r otein2(MRP2)and its r ole in cancer drug resistance DU Fang-bing,ME I Xiao-dong D epart m ent of Respiratory M edicine,A ffiliated P rovincial Hospital of A nhui M edical U niversity,Hefei230001,China. 【Abstract】　Multidrug resistance(MDR)p lay a critical r ole in the resistance of tu mors t o multi p le anticancer a2 gents.MDR mainly results fr om overexp ressi on of P-glycop r otein(Pgp),multidrug resistance-ass ociated p r otein (MRP),lung resistance p r otein(LRP)and breast cancer resistance p r otein.MRPs include MRP1-MRP9.The mul2 tidrug resistance p r otein2(MRP2)is an ATP binding cassette trans porter.Gene characteristic ofMRP2and its r ole in cancer and che motherapy is revie wed. 【Key words】cancer drug resistance;multidrug resistance-ass ociated p r otein2;p r ogress Modern Oncol ogy2008,16(3):0478-0480 【指示性摘要】　肿瘤对化疗药物多药耐药是肿瘤治疗失败的重要原因之一。多药耐药的主要原因是由Pgp、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)等转运蛋白表达异常增高所致。MRP包含9个成员:MRP1-MRP9。多药耐药相关蛋白2(MRP2)是三磷酸腺苷(ATP)结合盒运载体蛋白家族成员之一,本文就MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述【关键词】肿瘤耐药;多药耐药蛋白2;研究进展【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2008)03-0478-03 肿瘤细胞的多药耐药性(multidrug resistance MDR)及其相关蛋白的表达严重影响肿瘤的化疗效果,是导致肿瘤化疗失败的主要原因。产生MDR的原因很多,目前已知的有MDR、MRP和LRP基因及其编码的蛋白过度表达,GST-π解毒系统活性的增高,DNA损伤修复功能的改变,细胞凋亡抑制等。其中ABC转运蛋白超家族(ATP-binding cassette 【收稿日期】　2007-04-28 【作者单位】　安徽医科大学附属省立医院呼吸科,安徽　合肥　230001 【作者简介】　杜方兵(1983-),男,安徽六安人,硕士研究生,主要从事肿瘤耐药逆转研究。 trans porter superfa m ily)成员介导的药物外排在MDR中起了重要作用,也是目前国内外研究的热点之一。MRP基因家族至少含有7个成员:MRPl编码的多药耐药蛋白,MRP2或c MOAT(the canal-icular multis peeific organic ani on trans port2 er)编码的管状多特异性有机阴离子转运蛋白及其它五个同系物,MRP3、MRP4(c MOAT B)、MRP5(c MOAT-C)、MRP6和MRP7。MRP1、MRP2和MRP3都是有机阴离子和多种药物转运蛋白,都是介导恶性肿瘤耐药的重要蛋白[1]。本文就现在研究的热点MRP2基因的特性及其在肿瘤耐药中的作用作一综述。 1　M RP2的生物学特性 1.1　M RP2的结构及其功能 ? 8 7 4 ?MODERN ONCOLOGY,Mar12008,VO I116,NO13

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势

P-糖蛋白与多药耐药的关系

P-糖蛋白与多药耐药的关系田庆锷张慧李玛琳* 昆明医学院省天然药物药理重点实验室昆明 650031 摘要本文对P-糖蛋白的结构与功能为抗多药耐药的研究提供参考P-糖蛋白, 多药耐药中图分类号 A 文章编号该肿瘤对未接触过的机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象靶点本身的量和质以及靶点和药物之间的相互作用涉及到药物作用靶标如拓扑异构酶改变损伤修复增强细胞增殖速率变化这些机制常可同时存在且不同机制间常相互影响旨在为抗肿瘤MDR的药物研究和应用提供参考定位于细胞膜相对分子量为170 ku, 故又名P-170??ò?2?·???óDáù?????¤??oíò???o?ü??á?áo?óò?ü?ê?¤2àμ?μú6和第8跨膜区具有膜转运功能 1.2 P-gp的生理功能 P-gp在正常人体细胞内也可表达而具有一定的生理功能在真核生物中ABC 转运子(ATP-binding cassette transporter)具有运输通道功能P-gp对内源性或外源性物质的吸收排泄均起关键性作用Sun J等也证实肾对外源性物质的排泄等活动[5] ?úè?àà?ùòò×é?D而啮齿类由mdr-1P-gp是定位于染色体7q21上的mdr-1基因编码的产物而mdr-2基因表达产物没有将亲脂类药排出胞外的功能Haus-Cohen M等[7]也证实可将细胞内不溶于水的毒性物质泵出胞外

2.2 P-gp与 MDR 经大量研究证实Bleiber G等[8]认为但在治疗前mdr-1基因多态性并不影响细胞对药物的转运和病情的发展 mdr-1基因被诱导而扩增一般认为药泵功能当耐药细胞置于含抗癌药的体液中同时其ATP结合点连上ATP ê1??°??úμ?ò????¨?èê?????3?óú??μí???? Chen Bo等[11]研究发现产生MDR ?ú???-?ˉá?oó2??é??ò?2????ˉμ?°×?a2?oíèé?ù°?μ??D???D·￠?? Yoshikawa M[4]与Marzolini C等[13]认为 P-gp是ABC转运子主要成分此外］还发现甚至食物和药物赋型剂也影响P-gp介导的MDR的药物分布和疗效该发现为肿瘤耐药与凋亡耐受之间在分子水平建立了有机的联系P-gp可延迟凋亡级联反应自由基并不抑制MDR 肿瘤细胞发生caspase非依赖型凋亡　 3. P-gp多药耐药的药物逆转逆转MDR的药物通常称为(chemosensitizer, CS) óDμ?ò?ê?ó?óúáù′2 3.1 破坏P-gp多药耐药机制针对P-gp多药耐药机制逆转MDR ×?é?′?ààDTê???è?SB-T-1213 SB-T-1102等可明显减少其对P-gp的结合[14]?·°???A é3??ítDá(salvicine)在下调mdr-1基因和P-gp表达的同时还显示出其启动凋亡和解除凋亡抑制的双重作用[14]è?ò??úáù ′2ó|ó?μ?HMBA和新近发现的以SAHA为代表的部分蛋白脱乙酰酶抑制剂对MDR 肿瘤细胞显示出较强的非caspase依赖型凋亡诱导作用[14] (4)许多药物通过多条途径起作用如PKC 抑制剂金雀异黄素既可抑制P-gp 的药物外排功能同时又经caspase依赖和非依赖机制诱导凋亡[14] ò?ò???????D?oí1|?ü è?P-gp特异性抗体MRK16与环孢素联用在K562/ADM细胞能增强VCR和ADR 的抗癌作用 3.3 其他采用人工合成或载体表达的反义核酸从而在转录或翻译水平特异地抑制mdr基因的表达将mdr基因引入骨髓造血祖代细胞

结直肠癌奥沙利铂_5_Fu耐药的临床相关性研究

·临床研究· 2012年7月第9卷第21期 CHINA MEDICAL HERALD [基金项目]2011年广东省佛山市医学类科技攻关项目（项目名称：Twist 基因在结直肠癌奥沙利铂、5Fu 耐药中的作用研究；项目编号：201108191）。随着经济的发展，人们生活水平的提高以及饮食结构的改变，佛山市顺德区结直肠癌的发病率呈上升趋势，现已跃升至各种恶性肿瘤发病率的第四位，严重地危害着人们的健康。目前，结直肠癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗以及生物治疗等，外科手术对于晚期结直肠癌的治疗效果不理想，化疗已成为治疗中晚期结直肠癌的主要手段之一。多年来细胞毒素药物奥沙利铂及抗代谢类药物5-氟尿嘧啶（5-Fu ）一直作为结直肠癌的一线化疗药物。但由于肿瘤细胞对化学药物产生多种耐药性，导致化疗疗效不理想，成为临床上结直肠癌患者治疗失败和死亡的主要原因。耐药性与治疗效果成反比，耐药性越强，治疗效果越差，基于这种关系，本文以患者的治疗效果作为研究结直肠癌奥沙利铂、5-Fu 耐药性的临床相关性的指标。研究的目的在于研究奥沙利铂、5-Fu 不同使用方法对结直肠癌晚期患者的治疗疗效对比，研究奥沙利铂和5-Fu 耐药的相关性，寻求最佳的结直肠癌治疗方法，以其对临床治疗有所帮助。1资料与方法1.1一般资料本文收集经病理组织学证实的2006年1月~2011年12月顺德区人民医院150例Ⅲ～Ⅳ期晚期结直肠癌就诊及住院患者的资料，每名患者至少有一处可测量的病灶，所有患者辅助化疗前一般状况评分（KPS ）≥80分，预期生存期>3个月。其中，男78例，女72例。在结直肠癌患者中，结肠癌108例，直肠癌42例。年龄构成上中位年龄52岁（16～78岁），其中65岁以上患者35例（约占23.3%）。1.2化疗方案所有患者均进行根治手术，直肠癌患者手术后辅助放疗或同步放化疗，此后进行辅助化疗。化疗方案采取奥沙利铂（LOHP ）、5-Fu 联合亚叶酸钙（CF ），具体方案分为：①LOHP 联合5-Fu 持续静脉滴注两周方案：第一天静滴2h 85mg/m 2LOHP ，静滴2h 200mg/m 2CF ；第二天静滴2h 200mg/m 2CF ，CF 之后推注400mg/m 25-Fu ，然后600mg/m 25-Fu ，持续静脉点滴22h ；每两周重复为1个疗程，至少6个疗程。②LOHP 联合5-Fu 持续静脉滴注3周方案：第一天LOHP 130mg/m 2，静滴2h ；第1天到第5天静滴2h 200mg/m 2CF ，然后静滴4h 500mg/d 5-Fu ；每3周重复为1个疗程，至少4个疗程。两组患者在化疗前均选用受体拮抗剂5-HT3作为防止呕吐的药物。1.3试验方法 1.3.1分组方案根据患者的实际治疗方案，经医院伦理委员会批准，按照两种治疗方案将收集的病理学资料作如下分组：采用LOHP 联合5-Fu 持续静脉滴注两周方案治疗的结结直肠癌奥沙利铂、5-Fu 耐药的临床相关性研究欧阳满照陈小伍朱达坚剧永乐伍锦浩李泳广东省佛山市顺德区第一人民医院胃肠胰腺外科，广东佛山 528000 [摘要]目的对结直肠癌根治术后接受奥沙利铂（LOHP ）、5-Fu 辅助化疗患者的耐药性进行评价。方法对在我院接受LOHP 方案辅助化疗的150例患者的临床资料进行回顾性分析。包括两种化疗方案：LOHP 联合持续灌注5氟尿嘧啶（5-Fu ）和亚叶酸钙（CF ）的两周方案（A 组）、LOHP 联合快速输注5-Fu 和CF 的3周方案。结果A 组治疗总有效率为43.9%，B 组治疗总有效率为35.29%，两组比较有差异；两组均有一定的毒副反应，两组比较无差异。结论科学合理配伍使用奥沙利铂和5-Fu 能有效拮抗辅助化疗的耐药性，延长结直肠癌患者寿命。[关键词]奥沙利铂；5-氟尿嘧啶；结直肠癌；耐药性[中图分类号]R735.3[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）07（c ）-0062-03 Study on the multidrug resistance of colorectal cancer between oxaliplatin and 5-Fu OUYANG Manzhao CHEN Xiaowu ZHU Dajian JU Yongle WU Jinhao LI Yong Department of Gastrointestinal Surgery,the First People's Hospital of Shunde District in Foshan City,Guangdong Province,Foshan 528000,China [Abstract]Objective To analyze the drug resistance of colorectal patients which received adjuvant chemotherapy based on oxaliplatin and 5-Fu after operation.Methods Clinical data of 150patients who had received adjuvant chemotherapy based on oxaliplatin and 5-Fu in our hospital were analyzed retrospect tively.There were two different chemotherapy regi -mens:Biwee-ekly oxaliplatin combined with continuous intravenous infused 5-Fu and leucovorin (LV)(FOLFOX4),tri -weekly oxaliplatin combined with bolus 5-Fu and LV (LOHP/Fu/LV).Results FOLFOX4treatment group total effective rate was 43.9%,LOHP/Fu/LV group treatment efficiency was 35.29%,there were significant difference;the two group had a certain toxicity,no significant difference.Conclusion Scientific and reasonable use of compatibility of oxaliplatin and 5-Fu can effectively antagonize adjuvant chemotherapy drug resistance,prolong the life of patients with colorectal cancer.[Key words]Oxaliplatin;5-Fu;Colorectal cancer;Drug resistance

中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

【关键词】抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象———多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时，单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致MDR的产生。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题［1］。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。 1 多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gp）、多药抗药性相关蛋白（MRP）、肺多药抗药性相关蛋白（LRP）、乳癌耐药性相关蛋白（BCRP）等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱苷肽氧化还原系统等。但最重要的为P-gp介导的多药耐药性，即典型MDR［2，3］。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用［4］。化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制p53基因、抗肿瘤凋亡蛋白bcl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其发生机制仍不完全清楚。另外，癌基因C-jun 编码转录激活因子AP-1激活，谓之jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与C-fos 基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的PKC可持续活化jun.AP-1，且其活性增强，对基因转录产生正向调节［5］。有研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性，P-gp 能延缓凋亡“瀑布”的出现。P-gp除了作为药物外排泵外，能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路———Caspase依赖性细胞凋亡［6］。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织结构与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗MDR增加，渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:①多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;②细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;③多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化［7］。逆转MDR主要有2种途径，开发对MDR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找MDR逆转剂与抗肿瘤药物合用，恢复MDR细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克服MDR:①使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;②使用能抑制P-gp功能的药物;③抑制多药耐药基因表达;④逆转MDR中医药的开发研究。[!--empirenews.page--] 2 中药复方及临床研究 2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系（MCF-7adv）.阿霉素（ADM）的MDR［8］。中药R3（补骨脂抽提剂）的无细胞毒浓度可增加MCF-7.ADR对ADM的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-gp的表达，呈时间依赖性，48h后P-gp表达完全消失。提示中药R3可能通过抑制P-gp功能，增加ADM在MCF-7.ADR细胞中浓度，调控MCF-7.ADR的MDR［9］。中医药对MDR肿瘤细胞有诱导凋亡作用。研究4种中药提取物GLYC、DLEN、SPES、PC-SPES的提取液对小细胞肺癌H69（敏感株）、H69VP（耐药株）、正常肺上皮细胞BEAS-2作用表明，4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS-2，不同中药组方对细胞作用不同，在GLYC中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、PC-SPES中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡［10］。康莱特注射液（KLT）对耐药人白血病细胞K562.adr和K562.vcr的作用实验结果显示:①人白血病耐药细胞对KLT有轻度抗性;②KLT 能明显增强MDR细胞对化疗药物的敏感性，其逆转作用呈剂量依赖关系;③KLT能诱导人白血

多药耐药基因的临床意义与检测方法

肿瘤细胞对化疗药物的多药耐受性(MDR1)是癌症治疗的主要障碍之一。所谓多药耐药(multidrug resistance,MDR)是由一种药物诱发而同时对其它多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生的交叉耐药，既对广泛的结构和功能不相同的抗肿瘤药物产生的耐药，导致某些联合化疗方案失败。尽管各种新的化疗药物和治疗方案不断地产生及应用，并在某些恶性肿瘤的治疗上取得成功，但在大多数最常见的恶性肿瘤中却收获不大。临床上许多肿瘤在经历了最初有效的化疗后，又再复发，多发癌化疗者效果差其主要原因是肿瘤细胞对化疗的耐受性。肿瘤耐药原因很多，目前公认最主要是多药耐药基因的过渡表达，克服此障碍，肿瘤化疗将取得决定性突破。 1 MDR的概念肿瘤细胞耐药性可分为内在性耐药(intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drug resistance)两类，既原发地存在于某些肿瘤中，称内在性耐药；继发于化疗后，称获得性耐药。根据耐药谱可分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药 (multidrug resistance,MDR)。PDR只对诱导的原药产生耐药，而对其它药物不产生交叉耐药。而MDR是一种药物诱发，而同时对其它多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生交叉耐药。内在性耐药的原因仍不清楚，而获得性耐药是由于变异的耐药肿瘤细胞亚群过渡生长所致。内在性耐药与获得性耐药作为一种独特的耐药现象是成功地治疗肿瘤的关键性难题，因而成为近几年国内外研究和探索的热点。 2 MDR的耐药机制 1970年 Biedler和Riehm首先描述了MDR表型：一种药物诱导产生的耐药细胞株可用对其它多种化学结构和功能完全不同的化疗药物产生耐药。他们发现对放线菌D耐药的细胞，同时也对多种抗肿瘤抗生素如柔红霉素等，以及结构与作用机制迥异的植物碱类抗肿瘤药如长春新碱等交叉耐药。1976年，Juliano等最先在耐药的中国苍鼠卵巢细胞中发现一种新的与耐药程度呈数量关系的高分子量的细胞膜糖蛋白，命名为P糖蛋白(p-glycopratain,p-gp)。因其分子量为 170kda，又名pgp170，认为此蛋白可降低细胞膜对药物的通透性而引起耐药。后来又陆续研究发现在不同来源的多药耐药细胞中这种P糖蛋白的分子量范围在130～180kda，主要集中在150～180kda，它由多药耐药基因MDR编码。近十几年，国外已从耐药肿瘤细胞株中分离出耐药基因MDR 和它的表达P糖蛋白。1986 1 年chen等克隆了编码P糖蛋白的cDNA［2］。

中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展

中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。【关键词】中药；多药耐药；分子生物学目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述

近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1 肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。 1.1 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)％（P0.01），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR 和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56，730±4.51，310±1.09，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P0.05），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM 细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细