释放度测定研究进展_葛裕华

释放度测定研究进展

葛裕华　综述 程路峰　审校

(新疆医科大学,新疆　乌鲁木齐　830011)

中图分类号:R944.2 文献标识码:A 文章编号:1009-5551(2008)06-0757-02

固体口服制剂的释放情况通常采用考察溶出度的方式作为考量指标进行评价。随着药物控释系统(DDS)技术的迅速发展,释放度的概念随之提出。释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、迟释制剂及透皮释药系统等在规定的溶剂中释放的速度和程度。中国药典2000版有15个品种需要进行释放度测定,美国药典24版则有36个品种需做释放度的测定[1]。理想的药物体外、体内的释药性能应符合临床要求,且不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映体内基本情况的、合理的体外释放度的实验方法,以监测药品的生产过程,并对药品进行质量控制,保证制剂的安全性和有效性。体外释放度测定一般是模仿缓、控释制剂在胃肠道内的运转状态而制定,通常在温度、搅拌、介质pH值和酶等方面加以模拟[2]。本文对释放度测定中释放介质、实验条件以及释放度测定仪器等方面的研究加以综述。

1　释放介质和实验条件

释放介质的选择应根据药物的溶解性、处方要求、吸收部位等方面进行筛选,应从体积、pH值、温度、离子及离子强度等方面来讨论释放介质的性质。Bodmeier等[3]阐述由于人体胃肠道的解剖特点及胃肠道内存在的各种影响因素,很难完全模拟体内的状态。一般原则以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂,使用稀盐酸(0.001～0.1mo l/L)或pH= 3～8的磷酸盐缓冲液,对难溶性药物不宜采用有机溶剂,可加少量表面活性剂(如十二烷基硫酸钠等)以利于其溶解。1.1　体积　选择释放介质的一个重要的标准是漏槽状态,即药物在释放介质的浓度远小于其饱和浓度,一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的3倍。转篮法和浆法常用的释放介质的体积有250、500、750、900、1000ml。其中900ml 和1000ml两种是最常使用的。

1.2　pH值　生理pH值在胃内为1～3.5,小肠约为7.0,结肠约为7.5。胃肠道内的生理pH值变化是一个连续的、逐渐变化的过程。当制剂中所含药物受pH值变化影响较小时,可不考虑介质的pH值。正如闫惠琴等[4]所介绍的茶碱控释胶囊在不同pH介质中的释放度试验结果表明,茶碱控释胶囊在不同pH介质中的释放度只在几个时间点有统计学差异,而总的释放度无统计学差异。但药物受pH值变化影响较大时,则需考虑pH值。古丽萍等[5]进行了不同pH值条件下4种布洛芬制剂体外释放度的研究,结果表明布洛芬在pH为6.3、6.8时释放较快,介质pH达7.0及7. 6时快速释放。故采用pH为6.8的磷酸盐缓冲液作为释放介质。因此,对每个药物制剂的释放介质的选择,需具体考察其释放特征。

1.3　离子强度　胃肠道中液体的离子强度的变化是复杂的,食物的存在可能会刺激胃肠道产生各种化学物质。改变胃肠道液体的离子强度,食物本身所含的离子也使体外释放介质的离子强度的确定变得困难。因此,应用体外释放度测定法作为筛选缓、控释制剂的初始工作时,应在各种离子强度的释放介质中进行实验[6]。

1.4　表面活性剂　释放介质的表面活性剂对于药物及释药系统均有影响。因此,常用十二烷基硫酸钠、聚山梨酯或其他表面活性剂来增加难溶性药物的溶解度。在体外释放介质中加入这些低浓度的表面活性剂或增溶剂,可改善水溶性差的药物在水溶性介质中的浸润状态[7]。

1.5　温度控制　缓释、控释、迟释制剂的温度模拟体温,应控制为(37±0.5)℃。透皮吸收制剂的温度模拟表皮温度,应控制为(32±0.5)℃。

2　释放度测定的时间与取样次数

制剂质量研究中,应将释药全过程的数据结果作积累释放率—时间的释药速率曲线图。制订出合理的释放度取样时间点。除另有规定外,从释药速率曲线图中至少选出3个取样点。第一点为开始0.5～2h的取样时间点(累积释放率约30%),用于考察药物是否有突释;第二点为中间的取样时间点(累积释放率约50%),用于确定释药特性;最后的取样点(累积释放率>75%)用于考察释药量是否基本完全[8]。

3　释放度测定的仪器装置

3.1　中国药典2000年版　中国药典2000版收藏了转篮法、浆法、小杯法(实际为缩小容积的浆法)3种体外释放度测定的方法,并增订了透皮帖剂的释放度检查。这3种方法所用的装置以浆法装置为基础,用统一规格的网碟固定贴片。网碟为双层,将贴片去背衬夹于其中。

3.2　美国药典第24版　在本版中对释放度的测定又分为缓释制剂(extended-release ar ticles)、肠溶制剂(enteric-coated ar-ticles)和透皮给药系统(transdermal delivery sy stems)3种。

缓释制剂除转篮法和浆法外,还使用了往复筒法(recip-ro ca ting cy linder)和流室法(flow-thro ug h cell)两种方法。往复筒法的装置有些类似于崩解仪,仪器包括一圆柱状平底玻璃容器,置恒温水溶液中,另有一可作往复运动的玻璃圆筒。实验时将供试品装入玻璃圆筒中(玻璃圆筒上下两端用筛网封闭),在平底玻璃容器中做上下往复运动,在规定时间点取样测定。取样时应升起往复筒,取样点位置在玻璃容器底部和液面中间。流室法的装置分大小两个规格,均由溶剂储存瓶、恒流泵、温控流通池、滤器和样品收集器组成。试验时将供试品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金属架上,并在池顶安好滤膜和滤器,开始试验,用循环法或非循环法收集流出的溶液,按各论中方法检测。

3.3　一些新型释放度测定系统　手工取样进行释放度试验,不仅操作复杂、工作量大,并且数据不完整[9]。因此,

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新疆医科大学学报　JO U RN A L O F XIN JIA NG M EDICA L U NIV ERSI T Y　2008Jun.,31(6)

Hanson公司从80年代即开始研制了溶出度/释放度自动分析仪。目前已经达到比较成熟的阶段。刘嫩霞[9]报道了用小杯法测定透皮帖剂释放度,将释放介质的体积由1000ml 降至200ml,对硝酸甘油贴片及酮洛芬贴片的释放度进行了测定,结果与大杯法(同时用高效液相色谱法)测定结果进行对照,其结果在误差允许范围内。说明在透皮贴剂释放度测定方法中,小杯法是可行的。天津大学研发的一种用于药品溶出度/释放度测定的新型自动取样系统由药物溶出仪、蠕动泵(自动取样器)、紫外分光光度计、计算机四部分组成。使释放度测定实现了自动化,大大降低了试验人员的工作强度[10,11]。

Jo sef so n等[12]在1988年首次利用光纤传感技术测定了非洛地平片剂(felodipine)释放度,实验采用氘灯作为光源,以光栅为分光系统,硅检测器为检测装置设计了用于测定非洛地平片剂溶出度测定的光纤传感器,光纤探头是以锆箔为反射镜,光纤顶部到锆箔的距离为10mm,使用时光纤探头直接插入美国药典规定的Ⅱ型溶出装置中,分光系统选择非洛地平的最大紫外吸收波长286nm,试剂不需任何处理,与多变量程序相配,可以进行连续原位在线分析,得到了非洛地平片的溶出曲线,曲线真实地反映了药物的溶出情况,大大节省了工作时间,并减轻了工作强度,获得满意的结果。其基本原理是光纤与探头间距离可任意调节,构成一个开放的样品室,随着药片溶解,浓度不断增大,紫外吸收增强,反射回检测器的光信号不断减弱。这一仪器实现了原位监测,可使分析者得出固体制剂的溶出曲线和溶出每一时刻的细节。

根据这种技术,Bro wn等[13]在1993年利用光纤传感技术在线检测了伪麻黄碱(sudafed plus)的体外释放度,与Jo-sefson[12]不同的是,Bro wn等[13]采用当时先进光电二级管阵列检测器(pho to double a rray,PDA)作为光信号的采集和处理系统,P DA采用一个全息光栅代替转动光栅,将1024或更多的微型二极管紧密地排列在一起,波长精度高,瞬间可以得到全光谱,多通道同时采集数据,使数据的处理更为方便,并且可以使系统不受外界光的影响。随后Br ow n 等[13]继续开发了六杯光纤传感溶出仪,每根光纤端部分别浸入一个溶出杯,经紫外吸收后返回的光通过光纤进入PDA,可同时检测六杯中药物的体外溶出度/释放度。

Cho和他的合作者在1995年研制了七通道光纤传感溶出仪系统,他们采用了三维的电感藕荷阵列检测器(char ge-co upled dev ices CCD),CCD光谱范围宽,暗电流小,噪声低,线性范围宽,可实现多通道同时采集数据,获得波长-强度-时间三维谱图,系统可以同时监测六杯中的药物和参比杯中的浓度[14～19]。美国Rainbo w公司及P urdue药物公司研发了浸入式单通道或多通道紫外光纤传感溶出度/释放度监测仪。真正实现了计算机控制,可在位、在线测定多个样品的释放度。用于测定有可见—紫外吸收的药物固体制剂,数据准确可靠。软件具有采集数据处理、实时描绘释药曲线及打印报告等功能[18,19]。

由于缓释制剂的特点,使其体内行为变得复杂,从而使体外模拟条件的选择也变得困难。而且各种药物的理化性质和药动学特点也有所不同,对缓、控释制剂的释放度测定目前只能采用不同的测定条件。迄今还没有一个更普遍通用的方法适用于一切缓、控释制剂体外释放度的测定。但是随着光纤技术、CCD技术、计算机技术及信息技术的不断发展进步,使释放度原位过程监测成为可能,将对药品的质量控制提供更为详实有效的依据。

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[收稿日期:2008-02-15]

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