阿尔茨海默病发病机制的研究进展_王玲
吉林医学2013年1月第34卷第3期
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阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease ，AD)即所谓的老年痴呆症类型之一，是一种中枢神经系统的退行性疾病，临床早期表现主要为患者记忆力的减退和生活自理能力的下降，最终导致发生进行的认知功能障碍和缺失、神经行为异常，出现精神状况及生活自理能力的完全丧失。其细胞外A β样子淀粉沉积物和老年斑的形成以及细胞内神经纤维缠绕和神经元细胞数目减少、神经胶质细胞的改变等是其典型的病例改变。来自流行病学的研究表明，老年痴呆在我国老年人群中发病率逐年上升，且与患者的年龄呈线性关系，而目前我国大约有400万老年痴呆患者，其中AD 占到了一半及以上[1]。数据表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的痴呆患者占人群中的5.4%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，老年痴呆患病率超过了50%，而随着我国平均人口寿命的延长，这一数字的绝对值将成倍的增长[2]。因此，对老年痴呆症，尤其是AD 的治疗成为了我国医疗研究中的重点，本文从现在较为流行的病因假说入手，就其发病机制的研究做一综述。阿尔茨海默病为一种中枢系统退行性病变，在我国有较高的发病率，以笔者科研实践经验为基础，结合国内线相关研究文献结果，从目前几种AD 的主流病因假说入手，就AD 的发病机制的研究进展做一综述。AD 的特征主要有两方面，即神经病理学特征和神经化学特征，可能有诱因则包括环境、遗传及人体功能变化情况有关，目前对于其发病机制尚无权威解释，比较主流的看法有如下几种。
1 A β毒性假说
A β毒性假说是目前AD 致病机制中占主导地位的学说，来自分子方面的研究表明，AD 与淀粉样前体蛋白(APP)有连锁关系，而决定APP 的基因位于人体第21条染色体上，APP 本身是一个含有700余个氨基酸的蛋白，在正常情况下，它会被体内的α和γ分泌酶所切割，并不会生成A β，但如果用点突变的方式改变APP 基因，那么一种在正常情况下并不会产生的β分泌酶就会开始合成和分泌，并将APP 剪切为A β，A β是具有神经毒性
的，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量的积累，并形成一种A β纤维沉积。有研究显示，几乎所有的AD 患者脑细胞中都会有不同程度的A β纤维沉积。A β毒性假说就是建立在A β纤维沉积对人体造成伤害的基础上的。对于A β纤维沉积的危害，从目前的研究结果来看，主要有如下几个方面：①A β能够通过线粒体途径，导致细胞凋亡，其通路主要为活性氧(ROS)，包括其自身产生或诱导其他通路产生ROS ，都会导致线粒体内过氧化环境的产生，进而破坏线粒体膜系统，膜系统被破坏后，线粒体肿胀，之后破裂。同时，随着细胞内环境的改变，也促成了各种物质的内流和外流，更加重了细胞器的损伤；②A β可能参与了炎性反应，在其中起到了炎性介质的作用，有研究显示，在AD 患者的病灶处，有严重的炎性反应，由此推断AD 的发病可能与炎性介质的释放异常有关，而同时又有研究显示，包括白介素族和肿瘤坏死因子在内的多种炎性介质的合成与释放过程中，有A β的参与，所以认为A β的累积促成了AD 患者病灶处炎性反应的强度，从而加重了病情；③A β的累积还会激发神经纤维缠结的形成，后者可能导致细胞结构和功能的异常。最近有研究显示，A β可能会调控caspase 通路的活性，而caspase 通路被成为是细胞的死亡通路，直接接到细胞发生凋亡或坏死，在此方面的研究还有待进一步的深入，但A β影响细胞代谢通路这一点无疑为从分子水平解释AD 发病机制提供了新的思路[3-8]。
2 微管相关蛋白功能异常假说
此处主要指的是Tau 蛋白，其是一种分子量在5～7万之间，具有6种同分异构体的蛋白。其主要功能是保持微管相关的结构和功能稳定，是一种重要的蛋白质。有资料显示，在AD 患者中，tau 蛋白的含量要高于正常水平，且在这其中起到主要作用的是磷酸化后的tau 蛋白，即被激活的tau 蛋白。在正常体内，tau 蛋白的磷酸化和去磷酸化是处于动态平衡的，当机体因某些原因发生异常，tau 磷酸化的速度高于去磷酸化的速度时，体内的tau
阿尔茨海默病发病机制的研究进展
王 玲，朱鸣峰（天津医科大学静海临床学院神经内科，天津 301600）
［关键词］ 阿尔茨海默病；发病机制；进展
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[收稿日期：2012-10-31 编校：苏建东]
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含量就会增多，从而致病，有学者称已经有试验表明了tau蛋白含量与AD发病之间的关系，并解释为是磷酸化后的tau蛋白形成了双螺旋纤维丝，并最终形成了一些不溶物，影响了微管的功能和结构，但对于微管功能结构的改变与AD之间的联系，上有待进一步的研究。
3 血管因素假说
曾经有学者表示，血管性因素在AD的发病中并不处于主要位置，但来自解剖学方面的研究却显示，有近半数的AD患者脑血管组织是有结构改变的。之后研究者对此进行了进一步的探讨，发现血管因素在AD发病中主要是与患者认知功能的退行性改变有关联，并提出了几种可能存在的机制。主要有以下几点：①血脑屏障受损说。包括CAA、脑卒中及梗死等血管因素均可使AD患者脑内新生血管生成能力降低、脑血流灌注减少、脑血管组织中内皮细胞的功能减退及内皮依赖的受损，造成血脑屏障功能的异常；②由于血脑屏障功能缺失，可能会造成apoE4、APP基因等表达的上调，造成Aβ含量的增高，从而致病。此点在动物试验中已有证明。另外，血脑屏障损伤还会使血管壁上结合Aβ的受体(如RAGE)增加或清除Aβ的受体(如LRP-1)减少，使脑内Aβ水平失衡，促进Aβ降解减少及生成增加，进而致病[9]；③脑内Aβ的清除能力也会受到损害，造成脑血管内皮细胞功能受到抑制，无法形成新的血管。此外，Aβ还可促进炎症介质释放，导致缺血后炎性反应[10]。
4 胰岛素假说
胰岛素在临床上并不陌生，但主要是出现在糖尿病等与血糖调节有关的疾病中，它是胰岛B细胞分泌的一种激素，成分为蛋白质，有多种功能，并且不仅在血液中发挥功能，在中枢神经系统也广泛存在，并且具有其相应的作用[11]。有相关文献报道，在海马区内，胰岛素的作用是调节血糖，进而控制海马区组织对于血糖的利用能力，有调控认知功能的作用，虽然具体调控机制尚不清楚，但是大量聚集于海马区等大脑认知功能区域的胰岛素受体可以说明胰岛素的含量与AD患者疾病的发生与发展存在某种必然联系。另外，解剖学研究显示，在AD和糖尿病患者的胰腺中，都发现了一种毒性淀粉样物质沉积，虽然这之间可能存在高胰岛素含量致使AD发生，而淀粉样物质沉积只是其中一项结果的可能性，但是依旧为胰岛素在AD发病和疾病发展中的作用研究提供了思路。此外，最近又有研究表明，胰岛素的含量可能会影响微管相关蛋白的表达，这就与前文所述tau的机制产生了联系，我们相信，胰岛素对于AD的发生和发展一定起着某种作用[12-14]。
5 基因突变假说
基因突变假说来自于老年痴呆的家族遗传性，有研究显示，大约了5%的老年痴呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突变，即前文所述的在人体第21条染色体上最终导致Aβ产生的那一基因片段，同时，有研究显示，在人体的第14号和1号染色体上，也存在的连锁基因，而在9、10、12及19号染色体上，则被怀疑可能也有导致AD发生的基因位点[15-16]。
综上所述，AD的发病机制主要有Aβ毒性学说、微管相关蛋白突变学说、胰岛素学说、血管因素学说及基因学说，而其发病机制可能涉及到多种学说，且这其中可能存在着某种联系，具体机制尚有待进一步研究。
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[收稿日期：2012-12-18 编校：潘宏竹]
精神障碍诊疗规范(2020 年版)—阿尔茨海默病
精神障碍诊疗规范（2020 年版）—阿尔茨海默病 一、概述 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在 65 岁以前发病为早发型，65 岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000 万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、糖尿病及抑郁障碍等。 二、病理、病因及发病机制 阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）和神经元减少为主要特征。SP 中心是β淀粉样蛋白 （β-amyloid p rotein，Aβ），NFT 的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau 蛋白。在阿尔茨海默病的发病中，遗传是主要的因素之一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有4 种，分别为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor p rotein，APP）基因、早老素1（presenilin 1， PSEN1）基因、早老素 2（presenilin 2，PSEN2）基因和载脂蛋白 E （apolipoprotein E，ApoE）基因。其中，前3 种基因的突变或多态性
与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切，ApoE 与散发性阿尔茨海默病的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。 三、临床特征与评估 （一）临床特征 一般将阿尔茨海默病患者的症状分为“ABC”三大类。A （activity）是指生活功能改变：发病早期主要表现为近记忆 力下降，对患者的一般生活功能影响不大，但是从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，同时个人生活能力受损的表现也越发明显。在疾病晚期，患者在包括个人卫生、吃饭、穿衣和洗漱等各个方面都需要完全由他人照顾。 B（behavior）是指精神和行为症状：即使在疾病早期，患者也会出现精神和行为的改变，如患者变得主动性缺乏、活动减少、孤独、自私、对周围环境兴趣减少、对周围人较为冷淡，甚至对亲人也漠不关心，情绪不稳、易激惹。认知功能的进一步损害会使精神行为症状恶化，可出现片断的幻觉、妄想（多以被偷窃和嫉妒为主）；无目的漫游或外走；睡眠节律紊乱，部分患者会出现昼夜颠倒情况；捡拾收藏废品；可表现为本能活动亢进，如性脱抑制、过度进食；有时可出现激越甚至攻击行为。 C（cognition）是指认知损害：阿尔茨海默病的神经认知损害以遗忘为先导，随后会累及几乎所有的认知领域，包括计算、定向、视
阿尔茨海默病的研究现状概况
论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况 作者姓名：魏巍 指导老师：朱道立教授 专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院 阿尔茨海默病的研究现状概况 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。 【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略 【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】
阿尔茨海默症发病机制
阿尔茨海默症发病机制 目前针对AD发病机制的研究，发现Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、中枢胆碱能神经元损伤、小胶质细胞激活、自由基损伤及氧化应激等均和AD发病有关。ApoE、APP及PS基因突变促使正常细胞内存在的APP更多的经β-分泌酶和γ-分泌酶协同作用下产生Aβ，增加的Aβ聚集成可溶性寡聚体可激活小胶质细胞产生炎症反应及氧化应激，过多的Aβ产生级联反应使神经元退行性变。加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相关基因的突变，导致Tau蛋白的异常磷酸化，同时存在异常糖基化和泛素化，异常修饰的Tau蛋白就会形成神经纤维缠结（NFT），导致神经元功能降低，直至神经元死亡。中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，Aβ的沉积会增加AchE，ChAT活性的降低和AchE活性的升高，使AD患者脑内Ach水平明显降低，Ach减少会导致神经营养因子NGF的合成减少，AD患者内在神经营养因子缺乏，NGF的营养作用得不到发挥，会进一步加重Aβ的沉积和NFT的形成。 3.神经递质耗竭学说 神经生长因子（NGF）可与基底前脑胆碱能神经元表达的TrkA受体结合，使基因表达胆碱乙酰转移酶（ChAT），合成乙酰胆碱（Ach）。Ach可增加NGF的合成与转运，也可增加神经营养作用。AD患者的皮质与海马NGF 的减少使基因表达Ach分泌减少，引起认知功能减退 4.胆碱能损伤学说 中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AD患者
脑内ChAT水平明显降低，ChAT和胆碱酯酶活性亦均降低，胆碱能神经元变性及脱失。 5.兴奋性氨基酸毒性学说 Aβ刺激小胶质细胞释放NO，增加谷氨酸的释放，过度激活突触后的NMDAR，导致Ca2+内流，胞内Ca2+超载引起细胞死亡。 6.免疫炎症损害学说 小胶质细胞活化释放炎症因子白介素IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF-α），使神经元受损。小胶质细胞活化和星形胶质细胞聚集是促进Aβ沉积的。 7．氧化应激学说 Aβ可通过诱导产生ROS而使神经细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，ROS 也可促进APP裂解，增加Aβ的生成。 8. 金属离子代谢紊乱学说 钙离子参与神经系统发育，调节并维持神经元的兴奋，还作为第二信使介导着细胞信号转导等功能。AD患者神经元内钙浓度升高，刺激Aβ聚集，后者可在脂质膜上形成非电压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，引起毒性反应，最终使神经元损伤。而且Tau蛋白的磷酸化也与钙的调节有关。 脑内异常升高的铁可以通过多种途径促进AD的形成：①促进Aβ的分泌、聚集形成老年斑，②过量的铁与过磷酸化Tau蛋白结合促进NFT形成，③激活小胶质细胞产生氧自由基，诱发大量炎症介质和和神经毒素的
阿尔茨海默症综述
阿尔茨海默病综述 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 一．发病机理：该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关： 1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。 先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。 St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。 与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。 2.一些躯体疾病 如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。 3.头部外伤
脂质代谢在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
［２］［３］［４］［５］［６］［７］［８］［９］系统非霍奇金淋巴瘤临床分析［Ｊ］．重庆医学，２００７，３６（２０）：２０５９． Ｌｏｏｎｅｙ刚，Ａｎ０１ｉｋＪＨ，ＣａｍｐｂｅｌｌＤ，ｅｔａ１．Ｂｃｅｌｌｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｓａｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｐｈａｓｅＩ／Ⅱｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｔｒｉａｌｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉ—ｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００４．５０（８）：２５８０． Ｉ，ｅａｎｄｒｏＭＪ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＧ，ＥｄｗａｒｄｓＪＣ，ｅｔａ１．Ｂｃｅｌｌｄｅ—ｐｌｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ２４ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４４（１２）：１５４２． ＴｏｋｕｎａｇａＭ，ＳａｉｔｏＫ，ＫａｗａｂａｔａＤ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｔ—ｕｘｉｍａｈ（ａｎｔｉ—ＣＤ２０）ｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅ—ｍａｔｏｓｕｓｊｎｖｏｌｖｉｎｇｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２００７，６６（４）：４７０． ＳｆｉｋａｋｉｓＰＰ，ＢｏｌｅｔｉｓＪＮ，ＬｉｏｎａｋｉＳ，ｅｔａ１．ＲｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇＢｃｅｌｌｄｅｐｌｅｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｓｐｒｅｃｅｄｅｄｂｙｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｃｅｌｌｃｏｓ—ｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｍ０１ｅｃｕｌｅＣＤ４０ｌｉｇａｎｄ：ａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００５，５２：５０１． Ｉ。ｅａｎｄｒｏＭＪ，ＥｄｗａｒｄｓＪＣ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＧ，ｅｔａＩ．ＡｎｏｐｅｎｓｔｕｄｙｏｆＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｐｌｅｔｉｏｎｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅ—ｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００２，４６：２６７３． Ｉ。ｏｏｎｅｙＲＪ。ＡｎｏｌｉｋＪＨ，ＣａｍｐｂｅｌｌＤ，ｅｔａ１．ＢｃｅｌＩｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｓａｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｐｈａｓｅＩ／Ⅱｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｔｒｉａｌｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉ—ｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００４，５０：２５８０． ＢｏｕｍＤａｓＤＴ，ＦｕｒｉｅＲ，ＭａｎｚｉＳ，ｅｔａ１．Ａｓｈｏｒｔｃｏｕｒｓｅｏｆ ＢＧ９５８８（ａｎｔｉ—ＣＤ４０Ｉｉｇａｎｄａｎｔｉｂｏｄｙ）ｉｍｐｒｏｖｅｓｓｅｒｏＪｏｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｓｈｅｍａｔｕｒｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｏｌｉｆｅｒ—ａｔｉｖｅｌｕｐｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００３，４８：７１９． ＫａｌｕｎｉａｎＫＣ，ＤａｖｉｓＪＣＪｒ，ＭｅｒｒｉｌｌＪＴ，ｅｔａ１．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｃｏｓ—ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎｔｉ—ＣＤｌ５４：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００２，４６ ?综述? 脂质代谢在阿尔茨 （１２）：３２５１． ［１ｏ］ＵｓｍａｎｉＮ，ＧｏｏｄｆｉｅｌｄＭ．Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉｓｃｏｉｄｌｕｐｕ５ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌ，２００７， １４３（７）：８７３． ［１１］Ａｌａｒｃｏｎ—ｓｅｇｏｖｉａＤ，ＴｕｍｌｉｎＪＡ，ＦｕｒｉｅＲＡ，ｅｔａ１．Ｌ＇ＩＰ３９４ｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｌａｒｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ， ２００３，４８：４４２． ’ ［１２］ＰｏｎｔｉｃｅｌＩｉｃ．Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００６，１（４）：８６３． ［１３］ＡｒｉｎｇｅｒＭ，ＳｍｏｌｅｎＪＳ．ＴｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｎｄｏｔｈｅｒｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｊｎｅｓｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃＪｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ— ｓｕｓ：ａｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌｕｐｕｓ，２００４，１３：３４４． ［１４］ＡｒｉｎｇｅｒＭ，ＳｔｅｉｎｅｒＧ，ＧｒａｎｉｎｇｅｒｗＢ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｉｎｆｌｉｘｉｍａｂｔｈｅｒａｐｙｏｎａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｓｙｓ— ｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００７，５６ （１）：２７４． ［１５］Ｄｅ－ＢａｎｄｔＭ，ＳｉｂｉｌｉａＪ，Ｌｅ－ＬｏｅｔＸ，ｅｔａＩ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒ—ｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ ｔｈｅｒａｐｙ：ａＦｒｅｎｃｈｎａｔｉｏｎａｌｓｕｒｖｅｙ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ， ２００５。７（３）：Ｒ５４５． ［１６］ＬｕｉｓＬ，ＹｖｏｎｎｅＲＰ，ＣａｒｌｏｓＧＰ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｔｉ—ＩＬ一１０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎＳＬＥ［Ｊ］．Ａｒｔｈ“ｔｉｓＲｈｅｕｍ，２０００，４３：１７９０． ［１７］ｓｔｏｈｌｗ．Ｂｌｙｓｆｕｌｎｅｓｓｄｏｅｓｎｏｔｅｑｕａｌｂｌｉｓｓｆｕｌｎｅｓｓｉｎｓ，ｓ—ｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｏＩｅｆｂｒＢＬｙＳ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｉｒＡｕｔｏｉｍｍｕｎ，２００５，８：２８９． ［１８］ＤｉａｍａｎｔｉＡＰ，ＲｏｓａｄｏＭＭ，ＣａｒｓｅｔｔｉＲ，ｅｔａ１．ＢｃｅｌｌｓｉｎＳＬＥ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖ，２００７，７（２）：１４３． （收稿Ｆｊ期：ｚ００８一０８—１８） 海默病发病机制中的研究进展 朱洪山综述，晏勇审校 （重庆医科大学附属第一医院神经内科４０００１６） 关键词：阿尔茨海默病；脂质代谢；口一淀粉样蛋白；载脂蛋白；ｔａｕ蛋白 中图分类号：Ｒ７４５．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７卜８３４８（２００９）０３—０３４７—０４ 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ７ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是由多种病因引起的神经系统进行性退行性疾病．临床主要表现为记忆和认知功能损害、行为异常和人格改变等。主要病理学特征为老年斑（ＳＰ）、神经纤维缠结（ＮＦＴ）和神经元缺失。目前ＡＤ的发病机制仍未十分明确。围绕ＡＤ特征性病理改变进行的多种研究发现高龄、基因突变、胆同醇代谢异常、糖代谢异常…、氧化应激、炎症反应、胶质细胞激活、雌激素缺失、谷氨酸、单胺能、神经肽能神经递质功能缺损等多个环节均参与了ＡＤ的发病。近年来的研究提示脂质代谢与ｐ淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ－ｐｐｒｏ—ｔｅｉｎ，Ａ口）的形成与沉积和ｔａｕ蛋白异常磷酸化关系密切，本文对其研究进展综述如下。 ｌ脂质代谢 大脑中胆固醇含量约占人体总鼍的２５％，是人体内胆固醇含量最高的器官。脑内胆固醇主要以非酯化游离状态存在于髓鞘、星形胶质细胞及神经细胞膜。主要参与髓鞘的构成，具有调节细胞膜的通透性、流动性以及物质转运等功能。由于髓鞘更新率很低，因此这些胆固醇基本上是固定不变的。有少量胆固醇存在于神经元、神经胶质细胞的生物膜和细胞外脂蛋白 万方数据
阿尔茨海默病的研究现状
第36卷2012年第1期 黑龙江医学 HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNAL Vol.36，No.1 Jan.2012阿尔茨海默病的研究现状 廖珏，廖新品 （泸州医学院病原生物中心，四川泸州646000） 关键词：综述；阿尔茨海默；病因；研究现状 doi：10.3969/j.issn.1004－5775.2012.01.006 学科分类代码：320.54中图分类号：R747.89文献标识码：A 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。临床以记忆、感觉能、判断、思维能力、运动能和情感反应能力等降低为主。随着社会老龄化进程的加速，已成为严重威胁人类生命健康的疾病［1］。本文将就近年来国内外AD的病因、发病机制和药物治疗等方向的研究，作一综述。 1阿尔茨海默病的病因 1.1遗传因素 AD具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。AD 患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即：淀粉样蛋白前体（APP）基因、早老素1基因（PS－1）、早老素2基因（PS－2）和载脂蛋白（apoE）基因［2］。 1.2炎症作用 在AD患者脑中，Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如：白细胞介素1（IL－1）、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用［3］。 1.3铝中毒 流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现：AD患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结（NF－T）和老年斑（SP）的形成［4］。 1.4雌激素水平 新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关［5］。雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。 2阿尔茨海默病的发病机制研究 2.1β淀粉样蛋白级联学说 1984年，首次从AD病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白［6］。之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素（presenilin，PS）基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1－42。因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少AI3的形成、抑制AI3沉积，是预防和治疗AD的根本途径［7］。 2.2免疫功能突变 已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原（HLA）－DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子（CK）和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系，淀粉样变性作为“非自身”抗原，可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子，造成广泛的神经原损伤和丧失［8］。 2.3细胞骨架的改变 微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和微管相关蛋白（MAP）组成，tau蛋白是MAP的主要成分。在AD脑内，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神经细胞的死亡［9］。 2.4Tau蛋白学说 该学说认为，Tau蛋白的异常积聚是AD发病的主要环节，细胞外Ag积聚只是AD病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因［10］。如临床认知能力的下降虽与NPI's的严重程度有很高的相关性，而与SPs数目多少并无太大关系；在带有3个外源性基因APP、PS和Tau基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag斑块沉积形成之前；在某些AD病人脑内并无成熟的SPs，而仅发现有弥散斑［11］。 3阿尔茨海默病的临床表现 AD临床表现以缓慢出现和逐渐进展的记忆障 61
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的研究进展
前言 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer) 于1907年首先发现, 并以其名字而命名, 它是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病发生老年痴呆症的病因，目前尚未完全清楚[28]。它是引起痴呆最常见的一种类型，它是一种脑退行性疾患；患者的智力、记忆、感觉、定向濉理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康，影响老年时期生活质量，对社会、经济造成巨大影响[9 、19 、34]。Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）。构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致。 AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8 －10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状[29]。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度[8]。 最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲[27]。病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。 该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．此外, 还有下列病理特征: 氧化应激增强、小胶质细胞增生、脑组织中胆固醇含量升高、血脑屏障损伤和一些蛋白(包括apoE, cathepthinD 和SOD ) 免疫反应性提高。1984年β淀粉样蛋白首次在AD病患者和个别的唐氏综合征患者脑膜血管里被发现[17 、41 、49]。1985年β淀粉样蛋白被认为是AD病患者脑组织内老年斑的最主要的组成成分。这一发现标志着阿尔茨海默病研究的新纪元的开始[5]。 目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。
阿尔茨海默病发病机制及治疗
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展 程青格1，2（综述），徐平1（审校），龚其海3 （1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义563099；2. 濮阳市安阳地区医院河南安阳455000； 3. 遵义医学院药理学教研室，贵州遵义563099） [关键词]阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展； 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50％～60％[1]。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年痴呆现代医学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆[3]。阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。本文讨论了有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略。 1 阿尔茨海默病（AD）发病机制 目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。 1.1 Aβ的神经毒性机制β淀粉样蛋白的沉积是老年斑的主要成分，可能是引起AD的共同途径[4]，Aβ是从APP中经β和γ分泌酶水解而产生，Aβ沉积导致老年斑及tau蛋白高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆[ 5 ]。大量的研究结果证实，β淀粉样蛋白( amyloidbeta protein，Aβ) 在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式Aβ对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为 [基金项目]贵州省科技厅社发攻关（黔科合SY字[2010]3074）。 [通信作者]徐平,男，博士，教授，研究方向：神经病学，E-mail：。
抗阿尔茨海默病药物研究进展
- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状 阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。 目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经 元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤 假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说 迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌 齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明 （Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物 同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。 亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。 除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已 基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814） 作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。 抗阿尔茨海默病药物研究进展 孙紫彤，马 盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤 （东南大学成贤学院，江苏 南京 210088） 摘 要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能 丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry
阿尔茨海默病的发病机制及治疗
济宁医学院学报2011年6月第34卷第3期 doi:10.3969/j.issn.1000 9760.2010.06.023 阿尔茨海默病的发病机制及治疗 黄延红 王俊杰 综述 (济宁医学院基础医学与法医学院,山东济宁272067) 关键词 阿尔茨海默病;发病机制;治疗 中图分类号:R749 1 文献标志码:A 文章编号:1000 9760(2011)03 211 03 全世界大约有3500万人正在遭受着阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的折磨[1]。阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。 阿尔茨海默病的首要危险因素是年龄。研究发现,65岁以上的老年人,年龄每增加5岁,阿尔茨海默病患者的百分数将上升2倍。85岁以上的老年人中,大约有1/3可能患有阿尔茨海默病。随着人口老龄化的加快,阿尔茨海默病患病率将显著增加。 已发现阿尔茨海默病的很多分子损害,但从以往资料看其首要问题是老化大脑中错误折叠的蛋白质的积聚,这将导致大脑的氧化损害和炎症损害,而后者反过来又会引起大脑的能量衰竭及突触功能障碍。 1 阿尔茨海默病的蛋白异常 1 1 淀粉样蛋白 新皮层内 淀粉样蛋白(A )和营养不良性神经轴突构成的老年斑与内侧颞叶的神经元纤维缠结(neuro fibrillary tangle,NFT)是阿尔茨海默病重要的病理特征。 淀粉样蛋白(A )是机体的正常代谢产物,源于淀粉样蛋白前体(am ylo id protein precurso r, APP)的酶解。 淀粉样蛋白(A )能自我聚集成各种物理形式。其中一种形式是寡聚体(2~6个肽),寡聚体再合并成中间淀粉样聚合物。可溶性的寡聚体和中间淀粉样聚合物是神经毒性最强的 淀粉样蛋白(A )形式。阿尔茨海默病的认知损害程度是与脑内A 寡聚体的量而不是A 的总量相关[1]。 脑啡肽酶和胰岛素降解酶一起调节 淀粉样蛋白(A )水平的相对稳定。脑啡肽酶是一种膜锚定的肽链内切酶,可降解A 单体和寡聚体。脑啡肽酶的减少将引起大脑 淀粉样蛋白(A )的堆积。胰岛素降解酶是一种硫醇金属内肽酶,可降解胰岛素和 淀粉样蛋白(A )单体等小肽。胰岛素降解酶的缺失使小鼠 淀粉样蛋白(A )的降解量减少50%以上。相反,脑啡肽酶或胰岛素降解酶的过度表达则能预防斑块形成[2]。 有关积聚阻断剂,A 接种及针对各种A 表位的单克隆抗体的临床试验都在进行中。在一个2期临床试验中,A 接种引起了脑炎。而且免疫病人随访也显示,尽管有斑块缩小,病人并没有认知方面的改善和存活率提高。一个2期被动免疫试验中,一部分病人发生了血管源性脑水肿。两个A 单克隆抗体(NCT00574132和NCT00904683)以及静脉注射10%的免疫球蛋白剂的3期临床试验正在开展[1]。 1 2 T au蛋白 大脑锥体细胞内的纤维样内容物,即神经原纤维缠结(neurofibr illar y tangle,NFT)出现在阿尔茨海默病和其他一些称为tau蛋白病的神经退行性病中。神经原纤维缠结的数量是阿尔茨海默病严重程度的病理学标记物。缠结的主要成分是一种异常高度磷酸化的tau蛋白所形成的双螺旋纤维(paired helical filament,PH F)。T au蛋白是一种可溶性的微管相关蛋白。正常时,tau蛋白能稳定微管的装配及囊泡运输。T au蛋白过度磷酸化形成PH F及NFT。阿尔茨海默病患者脑中过度磷酸化的Tau蛋白一部分是可溶的,另一部分沉积在PH F中为不可溶,称为PH F Tau。PH F T au 沉积于脑中导致神经元变性。另有报道,T au蛋白基因突变可以导致T au蛋白聚集,引起痴呆[3]。 211
阿尔茨海默病最新研究进展报告
[AAIC2014]阿尔茨海默病最新研究进展报告 美通社2014-07-27发表评论分享 2014年阿兹海默症协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference 2014，简称 AAIC2014）在哥本哈根举行，会议报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。 在 AAIC 2014 上发布的还有阿兹海默症基本脑科学最新信息、痴呆新病例的趋势和该疾病患者的总人数、白内障手术对于阿兹海默症患者的多方面益处、以及有关阿兹海默症预防试验所用药物的更多数据。 AAIC 是首屈一指的年度论坛，旨在发布和讨论最新的阿兹海默症和痴呆研究。AAIC 2014 汇聚了来自全球75个国家的大约4,000名领先专家和研究人员，有1,700多项科学报告，让世界向着痴呆科学最新突破又迈近了一步。 阿兹海默症早期检测的气味和眼睛测试潜力 AAIC 2014 上报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。 来自 AAIC 2014 的两项研究提供了更多证据显示，不能正确识别气味可能预示着认知障碍和阿兹海默症的发展。基于气味识别测试、认知测试和脑部大小，一项包含215名老年人的研究中的研究人员发现脑细胞功能的丧失和记忆力恶化与气味识别能力相关。第二项代表多个种族的757人研究发现，气味识别缺陷与从轻度认知障碍向阿兹海默症转变风险的增加有关 -- 轻度认知障碍是一种轻微但可察觉和可衡量的记忆和思考能力的下降。研究对象在气味识别测试中的分数每下降一个点，其阿兹海默症风险就增加大约10%。 另外两项研究针对用眼睛测试来检测阿兹海默症的可能性进行了研究。其中一项研究的初步结果基于200名研究对象中的40人的研究结果，结果显示大脑中 beta-淀粉样蛋白
阿尔兹海默病的发病机制
阿尔兹海默病的发病机制 摘要：阿尔茨海默病（AD）又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病主要有老年人患病，表现痴呆，并具有进行性和致命，使患者生活质量大幅下降，极大添加了家庭和社会负担，是一种对人类健康具有极大威胁的疾病。阿尔茨海默病是当前医学亟待攻克的难题，科学家们正在探索AD的发病机理和治疗方法。 关键词：阿尔茨海默病、老年斑、神经元纤维缠结 阿尔茨海默病（AD）是一种不可治愈的、进行性的、致命的退行性神经系统疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今尚未明确。AD会使得神经细胞大量死亡，脑组织明显萎缩、重量变轻，破坏人的记忆能力和思维能力。阿尔茨海默病可分为早发性和晚发性两种。早发性AD比较少见，主要是遗传因素导致的。大多数患者属晚发性，直接致病因子尚不清楚，随着人体衰老和环境影响会导致患病。临床上，AD划分为三个阶段：早期、中期、晚期。早期患者出现记忆力减退；中期性格恶化，行为异常；到晚期病人生活已不能自理，无法正常活动[1]。 据统计，全世界65岁以上人口中有500多万患有AD。目前，中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家/地区之一，2010年中国阿尔茨海默病患者数就达到了569万，而只有21%的患者得到了规范诊断。随着我国人口老龄化程度的不断加深，老年人口数量占全国总人口数量的比重将不断增长[2]。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。我国老年人口基数日益庞大，对AD的研究迫在眉睫。 一、阿尔茨海默病的脑病理 AD患者脑的宏观和微观均有明显形态改变，主要是脑萎缩，患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回）相对保留[3]。 但脑萎缩的病人不一定就是AD。阿尔茨海默病的特性是在显微镜下可见淀粉样蛋白斑（又称老年斑，是AD的主要病变之一）、神经元纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。 1、老年斑 神经炎性斑又称老年斑，是AD的主要病变之一。老年斑是一种细胞外的病变，共有四种类型[4]：弥散斑，也称前淀粉样沉积，这种不含淀粉样蛋白纤丝的沉积是老年斑的初始阶段；原始斑，这种夹在正常与异常神经细胞间的聚合物由少量淀粉样蛋白组成边界不清楚，大小差别较大，斑内可见少量神经细胞；最后淀粉样蛋白则完全由淀粉样蛋白物质组成。这些淀粉样沉积物在脑组织及脑膜的微血管上可见，又称血管淀粉样变[5]。 2、神经元纤维缠结
阿尔茨海默症的研究进展
阿尔茨海默症的研究进展 阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD 的最新研究进展进行综述。 标签：阿尔茨海默症；诊断方式；治疗手段 阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。 1 病因及各种发病学说 1.1 基因学说 通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。 1.2 碱能学说 近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。 1.3 钙代谢紊乱学说 血清钙低还能影响到细胞通透性、细胞间相互作用，干扰细胞的生长发育，同时低钙可使氧自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进AD的发生发展。另外，钙缺乏或钙吸收障碍能够导致血清钙降低，细胞外钙的增加导致钙沉积，而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢，导致APP的异常裂解和神经纤维缠