降钙素原的临床应用进展

收稿日期]2012-03-14

作者单位]蚌埠医学院1.生化与分子生物学教研室,临床检验诊断学实验中心 省级实验实训示范中心),安徽蚌埠233030;2.蚌埠医学院第一附属医院核医学科,安徽蚌埠233004

作者简介]杨 畸 1976-

),女,实验师. 文章编号 1000-2200 2013)05-0640-04

综 述

降钙素原的临床应用进展

杨 琉1 孙伟莉1 综述,李卫鹏2

审校

关键词 降钙素原;脓毒症;炎症;综述

中国图书资料分类法分类号 R37 文献标志码 A 降钙素原 pr

o c a i c i t o ni n ,P C T )是近年研究较多的感染相关性生物标志物0大量研究

1-4]

表明,P

C T 与感染所致的全身炎症反应综合征 SI

R S )~脓毒症~脓毒性休克等全身感染情况严重程度和预后具有明确相关性0目前,P

C T 作为常规临床检测指标已被广泛应用,本文就近年来关于P C T 的生成~代谢~临床意义以及P C T 测定方法的研究进展作一综述01 P C T 的生成及其诱导因素

P C T 是一种相对分子质量为13000的糖蛋白,为降钙素 c a i c i t o ni n ,C T )的前体物质,不具有激素活性,是11号染色体上的C a i c i 基因的编码产物0在正常情况下,人体甲状腺滤泡旁细胞 C 细胞)内转录生成C

a i c i m R N A 后,翻译成P C T 前体,经糖基化和特异性酶切除后生成P C T ,再经过不同蛋白水解酶酶解,形成成熟的C

T 和抗钙素 ka t a c a i c i n ,K C ),成熟的C T 的C 末端酚胺化才会形成有活性的C T 0除生理情况下,C 细胞内的合成分泌,P

C T 还存在异位分泌现象0甲状腺切除术后合并严重感染患者血浆P

C T 仍然升高0甲状腺髓样细胞癌和小细胞肺癌可同时合成C T 和P C T ,使血浆C

T 和P C T 升高0L i ns c he i d 等 1]

研究发现,血浆P

C T 显著升高的脓毒症患者外周血白细胞并无P

C Tm R N A 表达增加,离体全血以脂多糖 i

i po po i y s a c c ha r i de ,L P S )诱导,未能产生可检测到的P

C T 变化;且化疗后白细胞严重缺乏患者脓毒症时血浆P

C T 仍显著升高,提示脓毒症时外周血白细胞并非P C T 的主要来源,机体组织细胞 肝~肺~肾~脂肪以及肌肉等)可能是全身炎症反应时P

C T 的主要产生来源0L P S ~白介素 I L )-1~I L -2~I L -6和肿瘤坏死因子- T N F - )对P C T m R N A 表达呈正刺激效应,可以在短时间内诱导P C T 的大量生成0严重细菌感染或者脓毒症时,血浆P

C T 显著升高,其升高的程度与感染的严重程度呈显著的正相关;而C T 并无显著变化,提示在炎症条件下P C T 和C T 的产生是两个相对独立的过程0

P C T 是一种次级炎症因子,其本身不能启动脓毒症反应,但是P

C T 可放大并加重脓毒症病理过程0脓毒症时血浆P C T 水平异常升高,提示P C T 在急性免疫反应方面具有某些

病理生理功能,但目前尚未完全明了0将人P

C T 注入脓毒症的仓鼠体内可增加其死亡率,对正常仓鼠则无此作用0脓毒症的仓鼠在使用C

T 抗原血清后能够明显改善其存活率,而且在脓毒症猪的研究中也出现类似的研究结果

2]

0P C T 产

物仅在轴附的单核细胞以及脂肪细胞中出现,在循环粒细胞中并没有发现0轴附的单核细胞仅在和组织细胞开始接触串连时产生P

C T ,初期作为趋化因子,单核细胞合成和分泌的P

C T 和P C T 产物所产生的化学诱导效应仅仅持续几个小时;在感染情况下,单核细胞所衍生的巨噬细胞很可能是通过招募感染组织内的实质细胞,引起P

C T 的大量释放0系统性炎症会影响组织和单核细胞的轴附,影响其P

C T 的产生,P C T 升高的程度取决于机体发生炎症的范围以及其严重程度,而病毒感染以及自身免疫性疾病则不能诱导P C T 的产生0

P C T 在体内被特异的蛋白水解酶所降解,其半衰期约为25~30h 0P C T 很少经肾排出,血浆P C T 的肾脏清除率小于1m i /m i n ,对于肾衰竭患者,其血浆P C T 水平并无明显升高0血浆P

C T 水平与尿液P C T 水平比例约为4i 1,该比例保持相对恒定0持续静脉血液滤过或者血液透析虽然可以清除部分P

C T ,但血浆P C T 水平并无显著的变化0因此,血浆P C T 的检测也适用于肾衰竭或接受人工肾治疗的患者02 P C T 的临床应用

2.1 作为细菌性脓毒症诊断及判断预后的标准 脓毒症是由于感染而引起的SI

R S ,一般见于细菌性感染,也可见于真菌~病毒以及寄生虫等的感染0脓毒症以及并发的多器官功能衰竭 m

ui t i o r g a n dy s f unc t i o n s y ndr o m e ,M O D S )是危重患者的重要死亡因素之一0大量研究证实,P

C T 是细菌性脓毒症诊断以及鉴别诊断的重要指标之一0P

C T 可用于区别病毒性脑膜炎~化脓性以及结核性脑膜炎,临床上用来指导中枢感染性疾病的诊治0革兰阴性菌血症时,血浆P

C T 水平显著高于革兰阳性菌血症时的血浆P

C T 水平 3]0真菌感染所致的脓毒症P C T 可有一定程度的升高,但是明显低于细菌感染性脓毒症 4]

0伤寒以及恶性疟疾患者血浆P C T 也可升

高

5]

;感染钩端螺旋体的患者,血浆P C T 水平也上升 6]0

C a s t e i i i 等 7]

研究发现,P

C T 水平与感染及脓毒症严重度相关,并且随着感染病情的严重程度增加,血浆P C T 水平也会不断增高,以脓毒性休克组患者的P

C T 水平最高0P C T 与呼吸机相关性肺炎 v e nt i i a t o r -a s s o c i a t e d pne um o ni a ,V A P )也有一定的相关性,长期机械通气发生

46J b e ng bu M e d C o i i

M a y 2013 V o i .38 N o .5万方数据

V A P患者血浆P C T水平显著升高O R a m i r e z等8]认为P C T 诊断V A P的敏感性为90.6%特异性为84.6%诊断正确率为87.9%P C T在诊断V A P中优于传统的炎症指标;当P C T ＞2.99ng/m i时而且肺部感染评分＞6V A P诊断的特异性达100%O而L uy t等9]则认为P C T对V A P的诊断价值并不高:P C T诊断V A P的敏感性为41%诊断正确率为68%特异性为65%O之所以出现不同的研究报道可能与选择的研究人群有一定关系因而P C T在V A P中的作用有待于进一步研究证实O

P C T水平与严重感染者的病死率呈现一定的相关性社区获得性肺炎所致的急性呼吸窘迫综合征患者中死亡组在发病72h内的血浆P C T值明显高于存活组10]O T s e ng等11]也发现?伤后脓毒症患者的血浆P C T水平在￠存组明显低于死亡组;而白细胞~C反应蛋白以及红细胞沉降率等指标则无差异O由此可见P C T可以早期判断重症感染性疾病患者的预后O检测血清的P C T水平可以帮助临床医生早期诊断?伤患者是否感染脓毒症并对脓毒症的严重程度进行评判O

监测P C T有助于临床医生判断急性胰腺炎的预后:胰腺感染不伴有M O D S患者血浆P C T轻度升高对于此类患者不需要手术治疗且不影响其生存O然而连续2d P C T＞3.5ng/m i的患者提示存在感染坏死或伴有M O D S影响患者的预后;P C T以此作为临界值其诊断灵敏度和特异性分别为93%和88%12]O

2.2 作为严重创伤 手术患者并发症的监测指标多发创伤患者其血浆P C T水平明显升高1~3d内达到最高值P C T升高程度与创伤的严重程度密切相关并在3周内逐渐恢复至正常水平O C a s t e i i i等13]研究发现严重创伤患者在治疗期间血浆P C T的再次升高预示着并发脓毒症的可能入院时P C T水平高的患者并发脓毒症的危险性会增高O术后患者血浆P C T水平一般不升高或者仅仅轻度升高无细菌污染或者内毒素释放的轻度创伤小手术后血浆P C T值在正常范围内;大手术如胃~食管切除术后2~3d血浆P C T水平可暂时升高通常在2~3ng/m i但有时会上升到10ng/m i;然而在系统性炎症或者脓毒症时血浆P C T升高很明显并持续升高在术后第1天或第2天其P C T值大于1.5ng/m i表明有继发并发症的可能性O P r i e t o等14]发现原位肝移植患者在术后12h血浆P C T开始升高在24h达到峰值;合并感染者P C T则会出现第2个峰值出现并发症的患者在术后5 d P C T依然保持较高水平排￡反应时未出现P C T的升高;在移植术后24h若P C T水平高于1.92ng/m i则出现并发症的可能性增加9.1借O H a a s pe r等15]认为多发伤以及大手术可以引起血浆P C T和/或I L-6水平的升高P C T和/或I L-6升高的程度与机体损伤的严重程度~是否并发脓毒症以及M O D S有关系P C T检测有助于临床早期发现感染以及预警外伤所致M O D S的发生O

2.3 新生儿状况评估 K o py r a等16]通过对48例胎膜早破的孕妇研究发现以5ng/m i作为孕妇血清P C T水平的临近值(R O C:0.647> 在判断新生儿是否存在严重的感染方面具有重要价值O孕妇P C T水平越高新生儿出现重度感染的可能性越大O血清P C T优于C反应蛋白等其他指标O

2.4 指导抗生素应用 P C T逐渐被用于指导抗生素的应用17]O检测P C T可用于判断是否存在细菌感染以及是否需要抗生素治疗18]O C hr i s t-C r a i n19]评价了P C T测定对需要抗生素治疗的社区获得性肺炎的价值:302例社区获得性肺炎患者随机分为常规抗生素治疗组(l=151>和P C T指导抗生素治疗组(l=151> 后者根据血清P C T的水平决定抗生素的使用;当P C T<0.10ng/m i时提示无细菌感染避免应用抗生素;当P C T水平介于0.10~0.25ng/m i时表示可能无细菌感染存在不建议使用抗生素;P C T＞0.25ng/m i时为可能有细菌感染存在建议抗生素的临床应用;当P C T水平＞0.50ng/m i时提示肯定有细菌感染强烈建议使用抗生素;与常规抗生素治疗组相比在P C T指导抗生素治疗组平均每个患者的抗生素花费减少了47%O利用血浆P C T水平指导抗生素的临床使用使抗生素使用的中位时间由12d减少至5d O由此可见将P C T作为指导抗生素治疗的指标可以杜绝抗生素的临床¤用缩短治疗时间减少耐药菌群的产生降低患者的治疗费用20]O

2.5 治疗效果评价 P r e a s等21]研究发现给健康受试者静脉注射内毒素产生脓毒症模型血浆P C T水平在3h开始升高24h内达到高峰7d之内其水平依然在正常值之上;后给予受试者低剂量的可溶性T N F二聚体受体治疗结果使脓毒症症状减轻血浆P C T水平下降至原来的1/2~1/3而对照组P C T水平没有明显变化O由此可见内毒素诱导的血浆P C T升高可用低剂量T N F二聚体受体消除P C T可作为评价抗炎因子临床疗效的参考指标O

3 P C T测Y方法及临床参考范Z

P C T的检测方法有放射免疫分析法~双抗体夹心免疫发光法等O目前多采用双抗体夹心免疫发光法该法应用了2株针对P C T上不同抗原决定￥的单克隆抗体分别结合P C T分子上的2个部位(C T和K C部位> 一株为单克隆抗C T抗体另一株为单克隆抗K C抗体该检测方法可排除交叉反应其测定的低值为0.1ng/m i:该法敏感性高~特异性强操作较为简单且用时较短O另外也可采用半定量快速检测盒进行分析检测:将采集的血样经离心后取血浆或血清20-i滴入试剂盒中在室温下静置30m i n后观察试验结果;根据出现色带颜色的深浅判读出P C T值该法的检测低值为0.5ng/m i其操作快速~方便结果容易观察;但其检测限受限:检测不到正常人血清中的P C T水平O采用血清或血浆进行P C T测定时动脉血中的P C T水平比静脉血要略微高一些O P C T在体内~体外都比较稳定标本ˉ藏不需要特殊条件冷冻样本对P C T检测结果影响较小O

血浆P C T水平在健康成人~慢性炎症反应~自身免疫性疾病~病毒感染或轻微至中度局部细菌感染者均低于0.5ng/m i SI R S~?伤~多发伤患者介于0.5~2.0ng/m i;严

146

蚌埠医学院学报2013牟5月第38卷第5期万方数据

重的细菌感染~脓毒血症~多器官功能不全综合征患者P C T >2ng/m i,通常在10~100ng/m i22]0新生儿在生后2d内血浆P C T水平会出现生理性升高,最高可达21ng/m i,在3d 后下降至正常成人水平0有44%的长期血液透析患者中出现血浆P C T水平轻度上升,但无感染体征,因而在临床应用中,建_对长期血液透析患者,血浆P C T界定值应为< 1.5ng/m i0Sc hw e ng e r等23]对81例抗中性粒细胞胞浆抗体阳性结节性脉管炎(其中25例伴有系统性红斑狼疮,27例伴有类风湿性关节炎>患者血浆P C T检测发现,95%伴有系统性红斑狼疮~类风湿性关节炎患者血浆P C T水平<0.5ng/ m i095%抗中性粒细胞胞浆抗体相关性结节性脉管炎患者血浆P C T水平<0.89ng/m i,推荐将1ng/m i作为自身免疫性疾病患者细菌感染的界值0建_对于自身免疫性疾病患者接受免疫抑制剂治疗时,应该检测P C T水平,以监测是否有细菌性炎症的发生0在临床上,应建立特殊人群或特种疾病患者相对应的参考值范围,使得检测结果对临床评估更具有意义24]0

4 结t

P C T作为新的炎症标志物,相对于传统的炎症标志物而言,具有早期诊断~特异性高~敏感性强~快速~准确等特点,可用于细菌感染性脓毒症的诊断~鉴别诊断~病情严重程度判断和预后评估,显示出了较为理3的应用前景0但是,P C T 必须结合其他实验指标~临床检查以及既往治疗史对患者病情进行综合分析评价0到目前为止,P C T产生的确切机制以及P C T在脓毒症时的来源~具体作用机制尚不完全清楚,有待于进一步的临床研究0对于不同年龄以及基础疾病脓毒症患者的P C T参考值范围,需要进一步的明确0检测P C T 对抗生素治疗在临床上的合理应用具有重要的指导意义0

参考文献

1] L i ns c he i d P,Se bo e k D,N y i e n E S,e t al.I l U i t r o a nd i l U i U o

c a i c i t o ni n I g e ne e X pr e s s i o n i n pa r e nc hy m a i c e i i s:a no v e i pr o duc t

o f hum a n a di po s et i s s ue J].E ndo c r i no i o g y,2003,144(12>:

5578-5584.

2]T a v a r e s E,M i a no F J.I m m uno ne ut r a i i z a t i o n o f t he

a m i no pr o c a i c i t o ni n pe pt i deo f pr o c a i c i t o ni n pr o t e c t sr a t sf r o m

i e t ha i e ndo t o X a e m i a:ne ur o e ndo c r i nea nd s y s t e m i cs t udi e s J].

C i i n Sc i,2010,119(12>:519-534.

3] F e ndi e r W M,P i o t r o w s ki A J.P r o c a i c i t o ni n i n t he e a r i y di a g no s i s o f no s o c o m i a i s e ps i si n pr e t e r m ne o na t e s J].JP a e di a t rC hi i d

H e a i t h,2008,44(3>:114-118.

4]C ha r i e s P E,D a i i e F,A ho S,e t al.Se r um pr o c a i c i t o ni n m e a s ur e m e nt c o nt r i but i o n t o t he e a r i y di a g no s i s o f c a ndi de m i a i n

c r i t i c a i i y i i i pa t i e nt s J].I nt e ns i v eC a r eM e d,2006,32(10>:

1577-1583.

5]U z z a n b,I z r iA,D ur a nd R,e tal.Se r um pr o c a i c i t o ni n i n unc o m pi i c a t e d f a i c i pa r um m a i a r i a:apr e i i m i na r ys t udy J].

T r a v e i M e d I nf e c t D i s,2006,4(2>:77-80.

6] C r o uz e t J,F a uc he r J F,T o ubi n M,e t al.Se r um C-r e a c t i v e pr o t e i n

(C R P>a nd pr o c a i c i t o ni n(P C T>i e v e i s a nd ki ne t i c s i n pa t i e nt s

w i t h i e pt o s pi r o s i s J].E urJC i i n M i c r o bi o i I nf e c t D i s,2011,

30(2>:299-302.

7] C a s t e i i i G P,P o g na ni C,M e i s ne r M,e t al.P r o c a i c i t o ni n a nd C-r e a c t i v e pr o t e i n dur i ng s y s t e m i c i nf i a m m a t o r y r e s po ns e s y ndr o m e,

s e ps i sa nd o r g a n dy s f unc t i o n J].C r i tC a r e,2004,8(4>:

R234-R242.

8] R a m i r e z P,G a r c i a M A,F e r r e r M,e t al.Se gue nt i a i m e a s ur e m e nt s o f pr o c a i c i t o ni n i e v e i s i n di a g no s i ng v e nt i i a t o r-a s s o c i a t e d

pne um o ni a J].E ur R e s pi r J,2008,31(2>:356-362.

9] L uy t C E,C o m be s A,R e y na ud C,e t al.U s e f ui ne s s o f pr o c a i c i t o ni n

f o r t he di a

g no s i s o f v e nt i i a t o r-a s s o c i a t e d pne um o ni a J].I nt e ns i v e

C a r e M e d,2008,34(8>:1434-1440.

10] T s e ngJ S.C ha n M C.H s u J.e t al.P r o c a i c i t o ni n i sav a i ua bi e pr o g no s t i c m a r ke r i n A R D S c a us e d by c o m m uni t y-a c gui r e d

pne um o ni a J].R e s pi r o i o g y,2008,13(4>:505-509.

11] T s e ngJ S,C ha n M C,H s u J,e t al.C o m pa r i s o n o f W b C,E SR,

C R Pa nd P C Ts e r um i e v e i s i n s e pt i ca nd no n-s e pt i cbur n c a s e s

J].b ur ns,2008,34(6>:770-774.

12] R a u b M,K e m ppa i ne n E A,G um bs A A,e t al.E a r i y a s s e s s m e nt o f pa nc r e a t i c i nf e c t i o ns a nd o v e r a i ipr o g no s i s i n s e v e r e a c ut e pa nc r e a t i t i s bypr o c a i c i t o ni n(P C T>:apr o s pe c t i v ei nt e r na t i o na i m ui t i c e nt e r s t udy J].A nn Sur g,2007,245(5>:745-754.

13] C a s t e i i i G P,P o g na ni C,C i t a M,e t al.P r o c a i c i t o ni n a s a pr o g no s t i c

a nd di a g no s t i ct o o i f o rs e pt i cc o m pi i c a t i o nsa f t e rm a j o rt r a um a

J].C r i t C a r e M e d,2009,37(6>:1845-1849.

14] P r i e t o b,L i o r e nt e E,G o nz i e z-P i nt o I,e t al.P i a s m a pr o c a i c i t o ni n m e a s ur e d by t i m e-r e s o i v e d a m pi i f i e d c r y pt a t e e m i s s i o n(T R A C E>

i n i i v e r t r a ns pi a nt pa t i e nt s.Apr o g no s i s m a r ke r o f e a r i y i nf e c t i o us

a nd no n-i nf e c t i o uspo s t o pe r a t i v ec o m pi i c a t i o ns J].C i i n C he m

L a b M e d,2008,46(5>:660-666.

15] H a a s pe r C,K a i m ba c h M,D i ko sG D,e t al.P r o g no s t i cv a i ueo f pr o c a i c i t o ni n(P C T>a nd/o r i nt e r i e uki n-6(I L-6>pi a s m ai e v e i s

a f t e r m ui t i pi e t r a um a f o r t he de v e i o pm e nt o f m ui t i o r g a n

dy s f unc t i o n s y ndr o m e(M O D S>o r s e ps i s J].T e c hno i H e a i t h

C a r e,2010,18(2>:89-100.

16] K o py r a P,Se r e m a k-M r o z i ki e w i c z A,D r e w s K.U s e f ui ne s s o f P C T,

I L-6,C R P m e a s ur e m e nt i n t he pr e di c t i o n o f i nt r a a m ni o t i c i nf e c t i o n

a nd ne w bo r n s t a t us i n pr e g na nt w o m e n w i t h pr e m a t ur e r upt ur e o f

m e m br a ne s J].G i ne ko i P o i,2010,81(5>:336-341.

17] K a ppe s J.C i i ni c a i bi o m a r ke r pr o c a i c i t o ni n(P C T>a nd i t s e f f e c t o n

a nt i bi o t i c us a g e J].S DM e d,2010,63(5>:178-179.

18] Sc hui t z M J,D e t e r m a nn R M.P C Ta nd s T R E M-1:t hem a r ke r s o f

i nf e c t i o n i n c r i t i c a i i yi i ipa t i e nt s J].M e d Sc iM o ni t,2008,

14(12>:R A241-R A247.

19] C hr i s t-C r a i n M,St o i z D,b i ng i s s e r R,e t al.P r o c a i c i t o ni n g ui da nc e o f a nt i bi o t i c t he r a py i n c o m m uni t y-a c gui r e d pne um o ni a:a r a ndo m i z e d t r i a i J].A mJ R e s pi r C r i t C a r e M e d,2006,174(1>:

84-93.

20] Sc hr o e de r S,H o c hr e i t e r M,K o e hi e r T,e t al.P r o c a i c i t o ni n(P C T>-

g ui de d a i g o r i t hmr e duc e s i e ng t h o f a nt i bi o t i c t r e a t m e nt i n s ur g i c a i

i nt e ns i v e c a r e pa t i e nt s w i t h s e v e r e s e ps i s:r e s ui t s o f a pr o s pe c t i v e

r a ndo m i z e d s t udy J].L a ng e nbe c ks A r c h Sur g,2009,394(2>:

246J b e ng bu M e d C o i i M a y2013 V o i.38 N o.5万方数据

221-226.

21] P r e a sH L2nd ,N y i e n E S ,Sni de rR H ,e tal .E f f e c t so fa nt i -i nf i a m m a t o r y a g e nt so n s e r um i e v e i so fc a i c i t o ni n pr e c ur s o r s dur i ng hum a n e X pe r i m e nt a i e ndo t o X e m i a J ].J I nf e c t D i s ,2001,184 3):373-376.

22] D i de bui i dz e K ,M a nj a v i dz e N ,U bi r i a I ,e t al .P r o c a i c i t o ni n-m a r ke r

o f s e v e r ei nf e c t i o n a nd s e ps i s J ].G e o r g i a n M e d N e w s ,2007 153):22-27.

23] Sc hw e ng e r V ,Si s J ,b r e i t ba r t A ,e t al .C R Pi e v e i s i n a ut o i m m une

di s e a s e c a n bes pe c i f i e d bym e a s ur e m e nt o f pr o c a i c i t o ni n J ].I nf e c t i o n ,1998,26 5):274-276.

24] b uha e s c u I , o o d R A ,I z z e di ne H .Se r umpr o c a i c i t o ni n i n s y s t e m i c

a ut o i m m unedi s e a s e s -w he r ea r ew eno w J ].Se m i n A r t hr i t i s R he um ,2010,40 2):176-183.

本文编辑 刘潞

收稿日期]2011-06-24

作者单位]蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科,安徽蚌埠233004

作者简介]郭绍永 1976-),男,硕士.

文章编号 1000-2200 2013)05-0643-03 综 述

L i v i n 基因与消化道肿瘤的研究进展

郭绍永 综述,许培权 审校

关键词 消化系统肿瘤;L i v i n ;细胞凋亡;综述

中国图书资料分类法分类号 R735 文献标志码 A 肿瘤的发生~发展与细胞增殖和凋亡失衡密切相关 凋亡调控失常导致的细胞增殖过度和凋亡不足是肿瘤形成的重要机制之一,也是影响肿瘤治疗及预后的重要因素 细胞凋亡受多种基因调控,凋亡抑制蛋白 i

nhi bi t o r o f a po pt o s i s pr o t e i n ,I A P )家族是一类重要的内源性凋亡抑制因子,目前I A P 家族已发现有8个成员:N A I P ~X I A P I L P -1/M I H A )~c I A P -1 H I A P -2/M I H b )~c I A P -2 H I A P -1/M I H C )~s ur v i v i n T I A P )~a po i i o n b r uc e )~I L P -2 T s -I A P )和L i v i n M L -I A P /K I A P ) 1] L i v i n 在2000年由4个不同实验小组所发现,L i n 等

2]

在人的胎肾c

D N A 库中发现该基因,将其命名为肾脏凋亡抑制蛋白 K I A P );V uc i c 等 3]

发现该基因在人黑素瘤细胞

中高表达,故命名为黑素瘤凋亡抑制蛋白 M

L -I A P );K a s o f 等

4]

将该基因命名为L

i v i n ,这一命名被多数人接受并沿用至今 L

i v i n 是I A P 家族的新成员,可以通过多种途径发挥很强的凋亡抑制作用,在消化系统恶性肿瘤组织中高表达,且与癌细胞的分化程度密切相关 L

i v i n 作为目前研究最新的抑癌基因,已成为当今研究的热点 本文就L i v i n 基因与消化道肿瘤的研究进展作一综述 1 L i v i n 的生物学特性

1.1 L i v i n 的结构及功能 L i v i n 基因位于人染色体20g13.3,全长4.6kb ,包括7个外显子和6个内含子 基因转录产物m

R N A 长1.4kb ,这与L i v i n 全长c D N A 大小相一致 L

i v i n 蛋白N 端包含一个b I R 结构,C 端含有一个R I N G 环指结构 其中b

I R 是L i v i n 与半肌氨酸蛋白酶 C a s pa s e )互相作用并抑制其活性的必要成分 L

i v i nb I R 包含4个 螺旋,1个三股的反平行B 片层,与相应的氨基酸残基共同构成疏水核心 L

i v i n 的抗凋亡活性就主要依赖于其b I R 结构域,这三者结构上突变均可导致L

i v i n 生物学作用发生变化,主要是影响其抗凋亡活性 A

s hha b 等 5]明确了该基因有2个不同剪切异构体,即L i v i n 和L i v i n B 前者c D N A 全长897bp ,编码298个氨基酸;后者c D N A 全长843bp ,编码280个氨基酸 二者相差的18个氨基酸由介于b I R 和R I N G 结构之间的第6外显子5 端54bp 的基因序列编码 1.2 L i v i n 的分布 L i v i n 高表达于多种恶性肿瘤组织中,在正常成人的大多数终末分化组织中则低表达或不表达,并且L i v i n 和L i v i n B 在不同的组织表达有差异 A s hha b 等 5]用R T -P C R 方法检测发现在正常成人心脏~胎盘~脾~肺~卵巢中L i v i n 和L i v i n B 均有表达,但含量极低,在脑~骨骼肌及外周血淋巴组织中仅有L

i v i n 低表达,成人肾中有L i v i n B 低表达;在人的胚胎组织中无L

i v i n 表达,但胎儿肾脏中L i v i n B 呈高表达,在胎儿的心~脾中低表达 由此推测,L

i v i n B 对正常生长发育的组织可能具有重要作用 K a 等 6]

报道在妊娠

中晚期的胎盘中L

i v i n 和其他几种凋亡抑制蛋白表达均显著增高,能够防止胎盘滋养层细胞死亡,对胎儿的发育有利 L i v i n 的亚细胞定位决定了其抗凋亡和促凋亡之间精细平衡的调节 7]

,然而关于L i v i n 在细胞内的定位尚有争议,最近研

究

8-9]

表明,L

i v i n 蛋白主要表达于恶性肿瘤细胞的细胞质中

2 L i v i n 的作用机制

2.1 抑制C a s pa s e 机制 C a s pa s e 家族是介导细胞凋亡的重要蛋白家族,大多数刺激物是通过C a s pa s e 级联激活反应引起细胞凋亡 C a s pa s e 有10多个家族成员,L i v i n 通过其b I R 结构域能与其中的多个成员直接相互作用,阻止C a s pa s e 在细胞凋亡时执行蛋白切除功能,抑制细胞凋亡 L

i v i n 可直接3

46蚌埠医学院学报2013牟5月第38卷第5期

万方数据