乳酸_羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展

中国组织工程研究与临床康复第 12 卷第 10 期 2008–03–04 出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research March 4, 2008 Vol.12, No.10
综述
乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展★
凌友1，黄岳山1，梁常艳2
Research progress in poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles
Ling You1, Huang Yue-shan1, Liang Chang-yan2 Abstract: Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) was currently considered to be the most promising biomedical degradable polymer materials. This study aimed to analyze preparation techniques and modified research progress of PLGA nanoparticles. Present methods in preparation of PLGA nanoparticles include nano-precipitation, emulsion solvent evaporation methods, spray-drying methods and so on. Surface coating, surface grafting, surface specific ligand modification and copolymerization with other polymers and inorganic compound are the hot spots of PLGA nanoparticles modified research. There were many preparation methods of the nanoparticles drug carrier technology and modification, but not yet completely resolved some problems, such as drug control to reach an effective therapeutic concentration to avoid killing normal cells in clinic. PLGA nanoparticles system deserves further improvement.
Ling Y, Huang YS, Liang CY.Research progress in poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2008;12(10):1899-1902(China) [https://www.360docs.net/doc/8215895487.html,/zglckf/ejournal/upfiles/08-10/10k-1899(ps).pdf]
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摘要: 乳酸-羟基乙酸共聚物是目前被认为最具发展前景的生物医用高分子可降解材料之一，对近年来乳酸-羟基乙酸共聚
物纳米粒的制备方法和改性研究进行分析。目前制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒药物载体的方法主要有沉淀法、乳化溶剂挥发法、溶剂扩散法、喷雾干燥法等。乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面涂层、表面接枝、表面特异性配体修饰及与其他高聚物共聚、与无机物复合是改性研究的热点。乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒药物载体的制备技术和改性研究方法较多，但尚未完全解决临床应用上如何控制药物适量的突释，使血药浓度快速达到有效治疗浓度而不导致杀死正常细胞等一些问题，乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒系统有待进一步的完善。关键词：乳酸-羟基乙酸共聚物；纳米粒；药物载体凌友，黄岳山，梁常艳.乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(10):1899-1902 [https://www.360docs.net/doc/8215895487.html,/zglckf/ejournal/upfiles/08-10/10k-1899 (ps).pdf]
College of Bioscience and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China; 2 Department of Gynaecology and Obstetrics, Third Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China Ling You ★ , Studying for master's degree, College of Bioscience and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, Guangdong Province, China lingyou8653@163. com Received: 2008-01-15 Accepted: 2008-03-03
近年来美国、日本、荷兰等国家将乳酸-羟基乙 0 学术背景纳米粒是大小在10~1 000 nm之间的固体胶体颗粒，可作为传导或输送药物的载体，将药物包封于其中，从而到达调节释药速度，增加生物膜的通透性、改变药物在体内的分布、提高药物生物利用度等目的。纳米粒载体一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，在合成高分子物质中，乳酸-羟基乙酸共聚物是近年来研究工作者倍受青睐的载体材料之一
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酸共聚物广泛应用于各类缓释控释剂和可生物降解的医疗器械产品。其中，美国 Stoll-Dupont 的公司、 Alrermes公司以及荷兰的Purac生物公司在开发和生产乳酸-羟基乙酸共聚物及其系列产品获利已达数十亿美元。 1 目的药物控制释放体系的研究和应用旨在提高药物的疗效、降低和减小药物的毒副作用及减少给药次数等，以减轻患者的痛苦。随着纳米技术的广泛应用，制备可降解高分子纳米粒作为传导和输送药物的载体是控制药物释放和靶向的理想方案。在纳米粒的制备过程中，利用不同方法对纳米粒进行表面修饰可影响纳米粒的空间稳定性、释放速率、体内降解情况、组织摄取及体内组织分布等，本文综合分析近年来乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备方法与改性研究。 2 2.1 材料和方法
资料检索以网络数据库为主，应用计算机
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乳酸-羟基乙酸共聚物是无毒的生物降解性聚合物，在体内生物相容性好，降解产物乳酸和羟基乙酸可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外。乳酸-羟基乙酸聚合物可与许多活性药物制成含药微球，它们都具有控制释放的特性，从而给那些在胃肠道不稳定、生物半衰期短、易降解或者毒性高的药物的应用探索了一条新路。常用的药物主要有避孕药、麻醉药、抗癌药、抗生素、消炎药、抗疟疾药及止喘药等。在美国乳酸-羟基乙酸共聚物通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进了美国药典。
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
华南理工大学生物科学与工程学院，广东省广州市 510006；2 中山大学附属第三医院妇产科，广东省广州市 510006 凌友★，男， 1984 年生，湖南省株洲市人，汉族，华南理工大学在读硕士，主要从事纳米生物材料方面的研究。 lingyou8653@ https://www.360docs.net/doc/8215895487.html,
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:1673-8225 (2008)10-01899-04 收稿日期：2008-01-15 修回日期：2008-03-03 (08-50-1-384/G·Q)
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凌友，等.乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展
检索 Elsevier 全文数据库 2000-01/2008-02 有关乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米粒方面的文献，检索词为“ poly(D, L-lactide-co-glycolide), nanoparticles, preparation, modified”，限定文献语言种类为 “English”；检索CNKI 数据库2003-01/2008-01有关乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒方面的文献为补充，限定文献语种种类为中文，检索词为“乳酸-羟基乙酸共聚物，纳米粒，制备，修饰”，对资料进行初审，并查找全文。 2.2 检索方法纳入标准：乳酸-羟基乙酸共聚物作为药物缓释材料中的应用研究，以近3年且发表在较权威杂志者优先。排除标准：重复研究或综述类文献。初检得到166 篇文献，包括中文57篇，英文109篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与本文无关者61篇，内容重复的研究75篇，保留30篇中英文文献进一步分析。其中关于乳酸 -羟基乙酸共聚物纳米粒制备方面的文献14篇
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含羧酸基团的荷电辅助剂等方法，提高了纳米粒包裹水溶性药物的载药量和包封率。 3.1.2 乳化溶剂挥发法乳化溶剂挥发法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球[7]。内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度和挥发性。在缓慢搅拌下，内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气中。萃取-挥发-萃取过程反复进行，使内分散相中载体材料析出形成囊膜，将药物包裹其中，直到微球完全固化为止。按制备时乳状液的类型，本制备法可分为O/W，O/O，W/O/W 3种类型。Tewes等[8]比较了单乳化法和复乳化法制备的载阿霉素的乳酸- 羟基乙酸共聚物纳米粒子发现，通过调整水相pH值和阿霉素分子的极性，将药物有效的萃取至有机相，用单乳化法技术制备的纳米粒能提高阿霉素的包封率，克服水溶性药物用复乳化法合成而导致包封率不理想的缺陷，且载药量是复乳化法的1.4倍，显著降低了药物释放时的突释现象，有望增加药物在癌细胞部位的浓度和细胞毒素。 3.1.3 溶剂扩散法溶剂扩散法也称溶剂萃取法，是在溶剂挥发的同时加上溶剂萃取，可加快微球的形成,制备粒径较小的纳米粒。方法是在二氯甲烷中加入另一种能与水混溶的有机溶剂（常为丙酮），一起作为聚合物的溶剂系统,这样在加入非溶剂系统形成微滴后，因其中的丙酮可较快被水萃取或扩散到水中，加快了微球的形成。如仅用二氯甲烷作溶剂系统制备睾丸酮乳酸-羟基乙酸共聚物微球，睾丸酮结晶较易析出，影响了微球的形状和微球的含药量，溶剂挥发过程较为缓慢，在这种条件下睾丸酮易结晶析出。在二氯甲烷中加入一定量的丙酮后，由于水迅速从溶剂系统中萃取出丙酮，微球较快形成，睾丸酮结晶析出明显减少，生成的微球圆而规整。 3.1.4 喷雾干燥法喷雾干燥法首先将药物分散或溶解在聚合物溶液中，通过雾化器将所得的溶液分散成极小的液滴，并喷入热空气中使液滴迅速收缩，在到达容器壁以前硬化，最后进行干燥收集。在制备过程中，药物含量基本没有损失，可以同时用来包裹脂溶性和水溶性药物，通常脂溶性药物与聚乳酸，乳酸-羟基乙酸共聚物等的相容性较好，通过工艺筛选可以得到分散均匀的微球，是微球制备工业化最有希望的途径之一 [9] 。 Takashima 等 [10] 采用喷雾干燥法获得了乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米粒作为基因载体，减小了纳米粒子的团聚和基因转化效率的损失。 3.1.5 其他方法制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子的方法还有很多， Dong等[11]用高压均化法制备了载紫杉醇的乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，通过调整均化压力和均化循环次数来控制纳米粒子的粒度和药物包封率，可获得粒径均一和分布较窄的纳米粒，适用于合成生物
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，乳酸-
羟基乙酸共聚物纳米粒修饰方面的文献16篇[15-30]。 3 综合评价纳米粒作为药物载体具有以下显著优点：①纳米粒高度分散，比表面积大，有特殊的表面性能，有利于增加药物的吸收，提高药物生物利用度。②由于药物载体的种类和性能不同，制备纳米粒工艺技术不同，可使药物具有不同的释药速度。③纳米粒经表面接枝，配体介导等修饰，可主动靶向靶组织，改变药物在体内的分布。 ④纳米粒载体可以提高药物的稳定性，避免药物在达到病灶前被降解。⑤纳米粒可增加药物对生物膜的通透性，有利于携载药物对一些特殊部位的治疗。鉴于以上优点，纳米粒载体药物释放系统是一种非常有前景的给药系统。乳酸-羟基乙酸共聚物由于具有优越的生物学性能倍受研究工作者的青睐，目前制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒药物载体的方法主要有沉淀法、乳化溶剂挥发法、溶剂扩散法、喷雾干燥法等。乳化溶剂挥发法是目前制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒中最常用的方法，而喷雾干燥法是微球制备工业化最有希望的途径之一。对乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面涂层、表面接枝、表面特异性配体修饰及与其他高聚物共聚、与无机物复合是改性研究的热点。下面就乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒制备方法和改性研究做具体介绍。 3.1 3.1.1
制备方法的研究进展
纳米沉淀法
沉淀法制备纳米药物是通过有机
相与水相混溶时产生的界面骚动现象和溶剂体系的转换使聚合物包裹药物形成纳米微粒，并随溶剂的挥发而不断向界面迁移、沉淀[4-5]。沉淀法的最大优点是可避免含氯溶剂的使用，减少对人体的伤害和对环境的污染。 Govender等用纳米沉淀法制备了载盐酸普鲁卡因的乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，通过调整水相pH值和添加
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凌友，等.乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展
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可降解载药微粒的工业化大规模生产。Choi等[12]采用透析法制备的乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，避免了合成中添加表面活性剂而引起的纳米粒洗涤纯化困难问题。另外，还有相分离法、盐析法、冷冻干燥法等[13-14]。 3.2 3.2.1
纳米粒的改性研究进展
米粒导向特定的组织于细胞，从而改变纳米粒在体内的生物分布。Kocbeka等[21]制备单克隆抗体修饰的乳酸-羟基乙酸共聚物免疫纳米粒，其中单克隆抗体作为靶向配体吸附于纳米粒表面，在体内能通过配体受体特异性识别作用将药物靶向至特定部位，避免了纳米粒在体内的无序分布。叶酸是一种小分子量的维生素，其受体是一种糖蛋白，在肿瘤细胞膜表面高度表达，而在绝大多数正常组织中几乎不表达。Zhang等[22]利用叶酸对叶酸受体的高度亲和性，将药物与叶酸偶联制备了乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，将药物靶向至肿瘤。 3.2.4 乳酸-羟基乙酸共聚物与其他高聚物形成共聚纳米粒两亲性共聚物作为药物载体的优点在于：①制备工艺简单，形成的胶束比表面活性剂胶束稳定。②核具有较高的药物负载能力，适应的药物范围较广，可以是固态、液态，可以是疏水性、亲水性，也可以是单方药或复方药。③直接形成了亲水表面，能够防止蛋白质的吸附核躲避网状内皮系统的捕捉。④粒径小且分布非常窄，尺寸于病毒、脂蛋白及人体内自然的介观范围的组织单元相近，因此易通过生理屏障，在体内具有独特的分布，易于实现靶向。其在体内的分布主要于粒径的大小、表面形态有关，与核内包裹的药物性质关系不大。 ⑤易于进行表面修饰，带上具有专一识别功能的基团或物质，实现主动靶向给药。因此两亲性聚合物纳米粒在控制药物释放、达到靶向释放等方面展现出优良的性能，具有远大的发展前景。将乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒与亲水性聚合物共聚，使材料同时具有亲水链段合亲油链段，然后在水介质中自发的形成外层为亲水性链段，内部为疏水性链段的核壳结构，从而解决纳米粒表面殊水的缺陷，有效的避免了蛋白质的吸附和单核吞噬细胞系统的吞噬[23]。聚乙二醇具有便宜、易得，既溶于水又溶于多种有机溶剂，独特的端基反应性和可修饰性及没有免疫原性等优点，有学者研究了以共价键结合的聚乙二醇 - 乳酸 - 羟基乙酸共聚物嵌段共聚物纳米粒在组织中的分布，发现聚乙二醇对载体的保护作用类似于脂质体。有人用乳化法和溶剂蒸发法分别制备了含20%和30%利多卡因的聚乙二醇-乳酸-羟基乙酸共聚物双嵌段共聚物纳米粒，用电子能谱法检测出聚乙二醇表面密度很高，延长了纳米粒在体内的循环时间。Esmaeili等[24]制备了聚环氧乙烷或环氧丙烷与乳酸-羟基乙酸共聚物的共聚物，有效的防止了疏水性纳米颗粒的调理作用。 3.2.5 乳酸-羟基乙酸共聚物与无机物复合形成纳米粒蒙脱土可作为医用陶土，是一种有效的解毒剂，它能吸附食物毒素，引起胃肠道紊乱的细菌毒素以及生理代谢中产生的一些毒素。Sun等[25]制备了蒙脱土掺杂的乳酸-羟基乙酸共聚物复合纳米粒，该纳米粒无需添加人工辅助剂便可包裹抗癌药物，降低了抗癌药物的毒副作
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乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面涂层
用表
面活性剂、壳聚糖、藻酸盐等对乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒进行表面涂层修饰，可以改变纳米粒的表面性质，调整微粒的释放速度
[15]
。表面涂层影响了纳米粒被巨噬
细胞摄取情况，改变纳米粒在体内的组织分布，也为以后连接靶向制剂和采用联合用药（如微粒表面吸附和络合基因）奠定了基础。Budhiana等
[16]
以壳聚糖为涂层材
料包覆于乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子表面，有效的缓解了氟哌啶醇药物释放时的突释现象，调整了微粒的释放速度，有望达到缓释与控释的目的。官习鹏等制备了表面带正电荷的壳聚糖修饰的乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子，利用其阳离子特性，将带负电荷的DNA基因分子在温和条件下通过静电作用形成纳米复合物，避免了乳化分散时剪切力对DNA结构的破坏。以两亲性的环糊精作为乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子表面包覆材料，可以延长纳米粒在体内的循环时间和减少巨噬细胞的捕获，起到增加药物包封率和载药量的效果。 Ashton等用藻酸盐作为包覆材料制备乳酸-羟基乙酸共聚物微球，使得微球可在酶作用下可控降解。此外，可作为乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒涂层材料的物质还有白明胶和胶质等。 3.2.2 乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米粒的表面接枝纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理素蛋白吸附结合力的大小，从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢。表面接枝修饰可以改变乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米粒表面的亲水性，调整吞噬细胞对纳米粒的吞噬作用。 Westedt等 [19]用亲水性聚合物聚乙烯醇接枝于纳米乳酸 - 羟基乙酸共聚物粒子的表面，这种结构增强了微粒的亲水性和聚合物的溶胀性，从而降低了吞噬细胞的吞噬作用，改良了药物的释放动力学，同时可调节聚乙烯醇主链的长度来影响微球的降解性，也影响了药物的释放行为。 Mo 等
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将麦胚凝聚
素接枝于乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米粒表面，通过受体介导的细胞内摄作用和麦胚凝聚素与细胞的相互作用可增加纳米粒子的在癌细胞部位的摄取，以达到靶向释药作用。 3.2.3 乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面特异性配体修饰细胞表面具有特异性受体，从理论上讲这就可能用特异性配体与微粒表面结合，使微粒导向细胞，从而改变微粒的生物分布。这类配体应对受体有强的亲和力，包括细胞表面标记物，如糖、外源凝聚素、半抗原和抗体。将特异性配体修饰于乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面后，通过受体配体特异性结合作用可以将纳
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凌友，等.乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展
用，并可以协同抗癌药物一起发挥其功用，将抗癌药物靶向至癌症部位。利用氧化铁等磁性粒子表面包裹高分子材料制造定向医疗药物载体是目前医药学研究的热点[26-30]。10~50 nm的Fe3O4磁性粒子表面包裹乳酸-羟基乙酸共聚物制成纳米粒，作为药物载体注入到人体内，在外加磁场的作用下，通过纳米磁性粒子的磁性导向性使其向病变部位移动，达到定向治疗的目的，从而改变目前放疗和化疗中正常细胞和癌细胞统统被杀死的状况。除了常规药物以外，这种复合纳米粒载体还可以携带抗体、受体和核酸等，通过特异性结合，在体内起着生物导弹的作用。 4 结论乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒控释系统适用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要长期使用的药物，其优点是在几周或几个月时间内以一定速率释放药物，维持有效血液浓度，减少药物的给药次数。因此增加了患者的顺应性，提高了治疗效果，减少了用药的总剂量。但乳酸-羟基乙酸共聚物纳米控释药物系统在临床应用中仍存在一些问题，譬如，如何控制药物适量的突释使血药浓度快速达到有效治疗浓度而不导致杀死正常细胞的技术仍未彻底解决，有些药物在制备或灭菌过程中结构破坏或失活而限制了药物应用的种类。虽然研究工作者通过不同途径改善了以上问题，但仍需要大量研究，取得更进一步的成果，使乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒控释系统发挥更大的作用。
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关于作者：第一作者构思并设计本综述，经第二作者修改
和审校，所有作者共同起草，第一作者对本文负责。
利益冲突：无利益冲突。此问题的已知信息：纳米粒作为传导或输送药物的载体，
具有调节释药速度、增加生物膜的通透性、改变药物在体内的分布、提高药物生物利用度等优点。乳酸-羟基乙酸共聚物是目前被认为最具发展前景的生物医用高分子可降解材料。
本综述增加的新信息：目前制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳
米粒药物载体的方法主要有沉淀法、乳化溶剂挥发法、溶剂扩散法、喷雾干燥法等。乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面涂层、表面接枝、表面特异性配体修饰及与其他高聚物共聚、与无机物复合是改性研究的热点。
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