表面活性剂在新剂型中的应用

表面活性剂在新剂型中的应用

近十几年来，随着新剂型的发展和完善，表面活性剂的应用得到进一步开发。本文结合新剂型的特点对表面活性剂的新应用作一综述。

1 缓、控释剂型

为了能较持久的传递药物，减少用药频率，降低血药浓度的峰谷现象，提高药效和安全性，近年来人们常将药物制成缓、控释剂，如缓释骨架片、膜控释包衣片、微球、微囊等。其中，表面活性剂的应用范围得到进一步拓宽。

1.1 骨架材料

表面活性剂与其它骨架材料混合使用，可以控制释药速率，降低药物的副作用。如：氨茶碱缓释片采用非离子表面活性剂单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素混合作为生物溶蚀性骨架材料，采用热熔法制成，延长了氨茶碱疗效，减轻了恶心、呕吐等副作用。在生物溶蚀性骨架片中，表面活性剂对药物的释放有一定影响，释药速率随表面活性剂水中溶解度增大而加快。如：盐酸去敏灵的巴西棕榈腊，在硬脂醇溶蚀片中如加入不溶性表面活性剂单硬脂酸甘油酯，则不影响药物释放速率；加入微溶或溶解缓慢的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸胺等，则中等程度增加药物释放；如加入水溶性的聚氧乙烯23-月桂醚则相当大程度地增加药物溶解度。

1.2 润湿剂

为增加制剂的亲水性，改善药物吸收，提高生物利用度，可加入亲水性表面活性剂。如：在呋喃酮胃漂浮片中加入阴离子表面活性剂月桂醇硫酸钠作为润湿剂，该制剂在人胃内滞留时间为4小时～6小时，明显长于普通片剂。

1.3 阻滞剂

为了提高胃内滞留片滞留能力，可在制剂中添加密度相对小的疏水性表面活性剂。如：在地西泮胃内漂浮控释片中添加单硬脂酸甘油酯作为阻滞剂，采用粉末直接压片法制得，药物体外释放时间显著延长，体内吸收AUC为普通片的2倍。

1.4 凝胶材料

非离子表面活性剂泊洛沙姆-407是一种新型的药物缓释材料，毒性低，生物相容性好，在低温（4℃）条件下为流动的液体，在人体温范围内则迅速形成固体软凝胶。以其为载体，将抗癌药去甲斑蝥素制成注射用缓释剂使用，能起到减毒增效作用，且泊洛沙姆-407浓度与去甲斑螫素体外释放度呈线性负相关。

1.5 致孔剂

在膜控型制剂和微丸中，人们常在包衣液或膜材中加入表面活性剂作为致孔剂，以调节释药速率。常用的表面活性剂有月桂醇硫酸钠、吐温-20。如：茶碱微孔膜控释小片，以乙基纤维素为包衣材料，以吐温-20为致孔剂，采用流化床包衣法制得。

2 靶向制剂

靶向制剂是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。该系统可提高药物的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性。目前，国内、外靶向制剂的研究集中在脂质体和纳米粒子上。

2.1 脂质体（liposome）

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。脂质体双分子层厚度约为4nm，含有单层双分子层的泡囊称单室脂质体，粒径0.02μm～0.08μm；含多层双分子层的泡囊称为多室脂质体，粒径1μm～5μm。常用膜材为磷脂和胆固醇，而磷脂本身就是天然两性离子表面活性剂。脂质体双分子层膜类似生物膜结构，可生物降解，可与细胞亲和，可与组织相容，因而毒性和免疫原性低。以脂质体作为药物载体，具有一定程度靶向性、缓释性，能减少药物给药剂量，降低药物毒性，提高药物稳定性。但是，脂质体作为药物载体仍有包封率低、容易泄漏、不易灭菌等问题。为了解决这些问题，人们常用表面活性剂对脂质体进行改造，从而得到新型脂质体。

2.1.1 非离子表面活性剂囊泡（niosome）：

随着膜模拟化学的发展，以非离子表面活性剂（如司盘类）、胆固醇和十六烷基磷酸为材料，采用醚注入法、逆相蒸发法、超声法等方法可获得双分子层囊泡，一般称为非离子表面活性剂泡囊。与脂质体相比，这种囊泡用非离子表面活性剂代替脂质体中两性表面活性剂磷脂，不仅具有脂质体的许多优点，而且能克服磷脂不稳定和来源不一的问题，是一种很有发展前途的给药系统。如喜树碱囊泡，加入司盘，采用薄膜分散法制得，包封率较高（61%），不仅具有较强的抗癌活性，而且能显著降低喜树碱的毒性。

2.1.2 多相脂质体：

脂质体结构类似生物膜，流动性较大，对于某些药物的包封量不够理想。为了增加包封量，可加入合成非离子表面活性剂（吐温类、司盘类、泊洛沙姆类等）制成多相脂质体，将处方中水溶性、油溶性药物均包封于脂质体中，同时油性药物也可被增溶在胶束中，或被乳化成O/W、W/O/W型复乳。所有这些微粒都存在物理界面，各部分的物理、化学性质也不均一，故称多相脂质体。

多相脂质体在抗癌药的靶向性应用等方面具有广阔前景。如喜树碱多相脂质体，加入吐温-80和司盘-80，包封率可达（73±3.4）%。同时实验表明，含表面活性剂胆酸钠或司盘类的多相脂质体在透皮稳定性方面优于分别混入乙醇、磷脂、油酸的脂质体。

2.1.3 表面活性剂处理脂质体：

将脂质薄膜、多室脂质体或单室脂质体与胆酸盐、脱氧胆酸盐等表面活性剂混合，通过离心法或凝胶过滤法或透析法除去表面活性剂可获得粒径比较均匀的小单室脂质体（30nm～180nm），该法特别适合于制备脂溶性蛋白类药物的脂质体。如三磷酸腺苷（ATP）酶脂质体的制备，该脂质体粒度的分布依赖于类脂与表面活性剂的比例、胆固醇的用量和透析的速度。

2.1.4 前体脂质体：

前体脂质体通常为具有良好流动性的干燥粉末，贮存稳定，应用前与水混合即可分散或溶解成等张的多层脂质体混悬液。这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题。如用胆酸盐和卵磷酰胆碱的混合胶束作为前体脂质体以增加鬼臼噻吩苷的水溶性，也有人采用改进的旋转蒸发器用山梨醇制备了两性霉素B 前体脂质体。

2.2 纳米粒子

纳米技术是20世纪80年代诞生并正在崛起的新科技，其基本涵义是在纳米尺寸（10-9m～10-7m）范围内认识和改造自然，通过直接操作和安排原子、分子，创造新物质。将纳米技术运用在药剂学上可以产生新剂型，如纳米囊、脂质纳米球等纳米粒。由于纳米粒表面容易改性，能生物降解，因此可以控制药物的释放，使药物具有靶向性，并且纳米粒包封率较高，可合并使用亲水性药物和亲脂性药物，能增强药物稳定性，更能适合大规模生产和灭菌。在生产

制备中，表面活性剂的运用是一个不容忽视的环节。

2.2.1 纳米囊（nanocapsule）：

纳米囊结构和微囊相似，但纳米囊粒径小得多，一般为10nm～100nm。纳米囊的制备可采用聚合过程纳米化，如将单体与药物分散在含有表面活性剂的水溶液中，在一定pH值下聚合成纳米颗粒；也可采用聚合物纳米化，如利用已有的聚合物（聚乙酸、聚己内酯等）溶入某些低沸点溶剂形成溶液。借助表面活性剂的作用，使聚合物在水相中形成O/W或W/O乳液，再通过超声乳化或高压匀质乳化，有机溶剂蒸发后，含有药物的聚合物以纳米尺寸的颗粒分散在水相中，这一分散体可制备注射剂。常用的乳化剂有豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆类、吐温类。通常憎液溶胶ζ电位绝对值大于30mV才可抵消粒子间范德华力而不致聚集。因此，纳米粒的稳定性是个重要问题。研究表明，使用混合乳化剂可有效防止粒子聚集，并且可加入表面活性剂作为稳定剂，使其吸附在粒子表面，提高制剂的稳定性。

2.2.2 脂质纳米球（lipid nanosphere，LN）：

LN是以植物油为基质，外包磷脂的纳米球，粒径小于200nm。人们常将磷脂与非离子表面活性剂（如泊洛沙姆类）合用，以增强稳定性，提高包封率，更重要的是可改变LN的体内分布行为。研究发现，静脉给药后，含泊洛沙姆的LN在循环系统滞留较多，逆靶向因子远高于含磷脂的LN。原因是泊洛沙姆吸附在粒子表面形成亲水层，厚度在5nm～30nm之间，亲水层越厚，在体内滞留时间越长，且亲水层的厚度与表面活性剂的种类和等级有关。

2.2.3 长循环纳米粒：

纳米粒常用的载体材料多为生物可降解性高分子材料。由于该类材料易产生蓄积和减少体内循环时间，所以其应用受到限制。在制备中可用非离子表面

活性剂对纳米粒进行包衣，形成长循环纳米粒。这类表面活性剂主要有泊洛沙姆类、吐温类、苄泽类。Illum等发现，泊洛沙姆-407包衣的聚苯乙烯纳米粒只有15%被肝吞噬。邓嵘等研究表明，pluronic-F108、tetronic-908和tetronic-1508在减小微粒与蛋白吸附方面是最有效的表面修饰剂。此外，也可对纳米粒用聚乙二醇（PEG）进行表面修饰，如PEG-DSPE是一种亲脂端为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，亲水端为PEG2000的长链非离子表面活性剂，以poluromic-F68和PEG-DSPE合用，采用“乳化蒸发-低温固化”法制备的固态脂质纳米粒，包封率高达75%，缓慢释药，延长药物在体内滞留时间，可成为新型的药物载体。

2.2.4 纳米悬浮液：

许多情况下，水溶性和脂溶性都较差的药物，无法用传统的方法来克服这些溶解性因素及其引起的生物利用度方面问题。纳米悬浮液的制备可以作为一种选择的方法。目前常用的微粉技术增大了药物表面积，使药物溶出速率增加，但并没有改变药物的饱和溶解度。纳米悬浮液的显著特点之一就是饱和溶解度增加，进而引起化合物溶出速率的增加。纳米悬浮液常用高压匀质器生产。静脉注射用纳米悬浮液采用吐温-80（用量0.5%）和泊洛沙姆-188（用量1.0%）作为稳定剂进行制备，所用表面活性剂的物理性能直接影响药物吸收模式和体内分布。如Kreuter等通过吐温-80表面修饰的氰基丙烯酸异丁酯纳米粒子包载多肽药物亮脑啡呔类药物dalargin进行成功的脑部靶向治疗。

3 经皮吸收制剂

表面活性剂是经皮吸收制剂处方中常见的成分，可作为增溶剂、乳化剂、润湿剂和稳定剂，但其最突出的作用是促进药物对皮肤的渗透即促渗剂，其促

渗效果和对皮肤毒性依下列顺序下降：阴离子型＞阳离子型＞非离子型。应用中要注意表面活性剂浓度，浓度超过临界胶束浓度（CMC）时，药物进入胶团中降低药物的热力学活性，药物的渗透速率降低；低浓度的表面活性剂能干扰细胞膜结构，增加药物的渗透速率。

3.1 阴离子型表面活性剂

阴离子型表面活性剂使皮肤脱水且改变角质层脂质排列，渗透作用受表面活性剂结构的影响。例如，具有10个碳原子或12个碳原子烃链的表面活性剂比14个碳原子或16个碳原子或18个碳原子烃链的表面活性剂有较强的渗透能力。亲水基团也能影响渗透速率。应用较多的是月桂醇硫酸钠，它能促进水、铬酸钠、氯霉素、萘普生和纳洛酮等的渗透。

3.2 阳离子型表面活性剂

阳离子型表面活性剂作用于角质层的角蛋白纤维，对皮肤刺激性比阴离子大，应用也不广泛。

3.3 非离子型表面活性剂

非离子型表面活性剂使角质层最外层的角蛋白疏松，乳化皮肤表面皮脂，对皮肤刺激性最小，但对皮肤渗透性的影响也较小。由于其对皮肤的作用较复杂，所以促渗效果不一。如吐温类能降低或增强药物的透皮速率，也可能没有影响。吐温-80能增加氯霉素、氢化可的松的透皮速率，也能降低正辛醇的透皮速率；吐温-20不影响纳洛酮的透皮速率；吐温-60对萘普生的透皮无影响。又如泊洛沙姆-188不能增加纳洛酮的透皮速率，却可以显著增加水杨酸的透皮速率。

3.4 两性表面活性剂

卵磷脂是一种两性表面活性剂，能促进一些药物的经皮渗透，如茶碱、硝

酸异山梨醇等。卵磷脂是脂质体的主要成分，所以也可将脂质体作为皮肤局部用药制剂，如地塞米松脂质体、维甲酸脂质体。在泊洛沙姆-407凝胶制剂透皮吸收中，随着卵磷脂浓度的增加，透皮速率反而减少。

4 吸入气雾剂、粉雾剂

4.1 气雾剂

气雾剂是指药物和抛射剂同时装封在耐压容器中，使用时借抛射剂的压力将内容物喷出的制剂。在溶液型气雾剂中，表面活性剂主要用作增溶剂或助溶剂，使药物与抛射剂混溶成均相溶液；在混悬型气雾剂中，表面活性剂主要作用是混悬系统的润湿剂、分散剂、助悬剂，如抗哮喘药----布地奈德混悬雾化吸入剂，以吐温-80作为分散剂，又如麻黄碱重酒石酸气雾剂以司盘-85为助悬剂；在泡沫气雾剂中，表面活性剂主要作为乳化剂。常有两种类型表面活性剂：一类以硬脂酸-月桂酸-三乙醇胺作乳化剂，成品具有泡沫量多、泡沫维持时间长的特点；另一类以吐温-司盘-月桂醇硫酸钠作乳化剂，成品泡沫渗透性强，持续时间短。

4.2 粉雾剂

指微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。为了粉雾剂的流动性，可加入适宜的表面活性剂。如用2%的泊洛沙姆作抗静电剂，可制得流动性良好的粉雾剂。

5 冷冻干燥制品

冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存，其原理是利用冷冻的溶液在低温、低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥，所以

冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，有效成分损失极少。在冷冻干燥制品中常用甘露醇作填充剂。如果制剂保存不当，甘露醇可进行晶型转变，由亚稳态转变为稳定的晶型，使基质中水分分布发生变化，导致基质玻璃化转变温度（Tg）下降引起冻干制品的团块萎缩，影响产品外观。表面活性剂吐温-80对甘露醇的结晶状态有影响，甘露醇的结晶度随吐温-80的用量增加而增加，所以必须注意吐温-80的用量。另外，在冷冻干燥过程中，表面诱导破坏对蛋白质类稳定性产生影响。表面诱导破坏主要与大量冰水界面的形成或小瓶壁与蛋白质的相互作用有关，添加少量非离子表面活性剂可以消除这种破坏作用。