※医学遗传学 第六章 多基因疾病的遗传 第十二章 多基因遗传

多基因疾病的遗传

1.微效基因（minor gene）

人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。

2.累加效应（additive effect）

若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additive gene）。

3.多基因遗传（polygenic inheritance）

性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传（polygenic inheritance），这类性状或疾病称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。

4.主基因（major gene）

在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防。

5.常见的多基因疾病：近视、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘

一、数量性状的多基因遗传

1.理论基础：复杂疾病或复杂性状是受许多的微效基因控制，这些微小基因之间没有显性和隐性之分，是共显性，有累加效应。

2.质量性状（qualitative character）

单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。

3.数量性状（quantitative character）

多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。

4.多基因遗传的特点

①两个极端变异(纯种)的个体杂交子代为中间类型

②两个中间类型的子1代个体之间杂交子代大部分中间类型

③子1代随机杂交的群体子2

代大部分中间类型

④回归(regression)：数量性状遗传过程中，子代将向群体的平均值靠拢的现象。

二、多基因病的遗传

1.有家族聚集倾向，但系谱分析不符合孟德尔遗传规律

2.同胞发病率1%~10%

3.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000

（一）易患性与发病阈值

1.易患性（liability）

在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性

2.易感性（susceptibility）

指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。

3.发病阈值（threshold）

当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值,在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。

4.群体易患性变异分布图

利用正态分布平均值与标准差之间的已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。

多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阈值那部分的面积为患者

所占的百分数，即患病率。

一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近，表明易患性高阈值低，群体患病率高；反之，易患性的平均值与阈值越远，表明易患性低阈值高，群体患病率低。

（二）遗传度及其估算

1.遗传度（heritability）

多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。一般用百分率(%)来表示。

①遗传度高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小

②遗传度低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小

疾病遗传度

精神分裂症80%

哮喘80%

唇裂±腭裂76%

2..遗传度概念及计算注意事项：

①遗传度是特定的估计值

②遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义

③遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，且没有主基因效应的疾病

3.多基因病的遗传特点

①包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。

②发病有家族倾向。

③发病率有种族(或民族)差异。

④近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。

⑤患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。

⑥随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。

（三）多基因遗传病发病风险的估计

1.发病风险与遗传度和群体发病率的关系

2.发病风险与患病人数的关系

3.Carter 效应

群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。

由于Carter效应, 发病率低的性别阈值高，后代发病风险会相应增高，尤其是与其性别相反的后代；发病率高的性别阈值低，后代发病风险将较低，尤其是与其性别相反的后代。

多基因遗传疾病

前言

一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。

一、精神分裂症（schizophrenia , SP）

1.临床特征

联想障碍；情感淡漠、情感不协调；意志活动减退、缺乏；幻觉、妄想和紧张；缺乏自知力

2.遗传因素

SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%~68%，正常人群仅为0.86％~1％

遗传度：70%~80%

同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍

主要易感基因：DRD3基因－多巴胺过量是导致精神分裂症的主要原因

5-HTRA2－通过受体接到来调节人的神经活动

HLA、KCNN3

3.环境因素

二、糖尿病（diabetes mellitus）

1.临床表现

胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）：也称为1型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情；

非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）常发生于中年以后，称为2型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。

2.遗传因素

与遗传有关的依据：家族史：25%-50%

近亲结婚

遗传度：75%

同卵双生：45-96%

异卵双生：3%

糖尿病的候选基因核基因：胰岛素基因

胰岛素受体基因

葡萄糖激酶（GCK）基因

3.环境因素

①肥胖：使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，

而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物

效应降低，导致血糖升高

②感染：柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌

炎病毒、胰岛感染，B细胞破坏

③拮抗激素：胰高血糖素

④其它：应激、缺乏体力活动、药物等

三、支气管哮喘（bronchial asthma)

1.临床特征

发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。

外源性哮喘刺激因素为抗原性的

内源性哮喘刺激因素非抗原性因素

2.遗传因素：IgE调节基因

3.环境因素

外源性哮喘：吸入性过敏原、食物、药物

内源性哮喘：呼吸道感染、冷空气刺激；运动性哮喘；精神性哮喘

四、多基因病遗传的研究基础和手段

1.临床诊断（表型分析）及样品采集

①准确且标准化的临床诊断

②精细的亚表型和内表型分析

候选基因：突变检测和相关性分析

定点克隆

表达谱分析：DNA芯片、差异显示

其他：细胞遗传学新技术：基于DNA芯片的CGH（比较基因组杂交）

动物模型研究：转基因动物，表型分析，含行为学分析；纯系杂交后代的数量性状分布

2.分子遗传学实验技术

3.基因组学

4.统计遗传学

5.生物信息学