硕士论文--9-羟基利培酮的手性拆分和利培酮的手性代谢研究
棕榈酸帕利哌酮与注射用利培酮微球治疗精神分裂症的临床疗效比较
棕榈酸帕利哌酮与注射用利培酮微球治疗精神分裂症的临床疗效比较 发表时间：2018-03-07T11:48:13.307Z 来源：《健康世界》2017年28期作者：高春华 [导读] 棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症疗效确切，有利于患者持续有效的药物治疗，改善患者社会生活功能。 齐齐哈尔民康医院黑龙江齐齐哈尔 161000 摘要：目的：探讨棕榈酸帕利哌酮与注射用利培酮微球治疗精神分裂症的疗效。方法：选取2016年6月至2017年6月期间收治的80例精神分裂症患者，采用随机数字表法分为观察组及对照组，每组患者40例，评定两组患者的临床疗效及不良反应。结果：治疗2周末开始两组PANSS评分较治疗前显著降低（P<0．05)；至12周末，过程组总有效率为82．1％，对照组总有效率为80．0％，两组比较差异无统计学意义（P>0．05)。两组不良反应主要为失眠、锥体外系反应、月经紊乱、体质量增加、注射部位疼痛等，但观察组体质量增加发生率明显少于对照组（P<0．05)。结论：棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症疗效确切，有利于患者持续有效的药物治疗，改善患者社会生活功能。 关键词：棕榈酸帕利哌酮；注射用利培酮微球；精神分裂症； Abstract：Objective：To investigate the efficacy and safety of Paliperidone Palmitate Injection and Risperidone for Depot Suspension in the treatment of schizophrenia. Methods：from June 2016 to June 2017，80 schizophrenic patients were selected and randomly divided into observation group and control group，40 cases in each group. The curative effect and adverse reactions of two groups were evaluated. Results：at the end of the 2 weekend，the PANSS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment（P
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-
手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多
棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗首次发病精神分裂症患者临床
棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗首次发病精神分裂症患者临床疗效分析 发表时间：2018-03-09T16:37:17.923Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第28期作者：韩振洋 [导读] 精神分裂症的患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗效果明显好于注射用利培酮微球治疗，有效改善患者症状。 齐齐哈尔民康医院黑龙江齐齐哈尔 161000 摘要：目的：探讨棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效、社会功能及安全性。方法：将本院于2016年10月～2017年10月收治的66例精神分裂症的患者随机分为对照组和观察组，每组33例患者。对照组患者采用利培酮微球进行治疗；观察组患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗。对比观察两组患者的治疗效果及安全性。结果：观察组患者总有效率（96.97%）共32例，明显高于对照组（66.67%）共22例，且对照组患者出现不良反应发生率（75.76%）共25例，明显高于观察组（30.43%）共10例，统计学上有意义（P＜0.05）。结论：精神分裂症的患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗效果明显好于注射用利培酮微球治疗，有效改善患者症状，不良反应少，社会生活功能得到提高。 关键词：精神分裂症；棕榈酸帕利哌酮注射液；注射用利培酮微球 Abstract：Objective：To investigate the efficacy，social function and safety of palmipione palmitate in the treatment of schizophrenia . Methods：Sixty - six patients with schizophrenia who were admitted to the hospital from October 2016 to October 2017 were randomly divided into control group and observation group，33 patients in each group and risperidone microspheres in the control group .Results：the total efficiency of the observation group（96.97%）a total of 32 cases，significantly higher than the control group （66.67%）a total of 22 cases，and the patients in the control group and the incidence of adverse reactions（75.76%）a total of 25 cases，the observation group was significantly higher than that（30.43%）a total of 10 cases，statistically significant（P < 0.05）. Theory：schizophrenic patients treated with the effect of Paliperidone Palmitate Injection is better than Risperidone for Depot Suspension treatment，effectively improve symptoms，less adverse reaction，social function improved. Key words：Schizophrenia；Paliperidone Palmitate Injection；Risperidone for Depot Suspension 精神分裂症是一类慢性迁延的精神疾病，由于反复发作导致患者的社会功能和生活质量严重降低。目前，精神分裂症治疗方案主要以重视社会功能的恢复为主，然而传统药物依从性差、停药率高，导致患者复发风险增加，病情恶化。因此，临床中亟待需要疗效明确、安全性高的药物。近年来，棕榈酸帕利哌酮作为治疗精神分裂症的一种新药，有研究报道采用棕榈酸帕利哌酮治疗后能有效降低疾病复发率，并且不良反应和停药率低。然而，国内关于棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的研究大多集中在急性期的治疗效果，对恢复社会功能和不良反应的研究相对甚少；因此为了更好地了解棕榈酸帕利哌酮的临床治疗特点为了进一步分析棕榈酸帕利哌酮和利培酮微球两种药物对精神分裂症患者的疗效情况，特采用这两种药物对我院收治的66例患者进行治疗，现将治疗效果报告如下： 1临床资料 1.1一般资料 将我院2016年10月～2017年10月收治的66例精神分裂症患者纳入本次研究，并按数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组33例患者。其中对照组女性患者16例，男性患者17例；年龄20～55岁，平均年龄（33.85±4.72）岁；病程8～20年，平均病程 （11.43±3.01）年。观察组中女性患者15例，男性患者18例；年龄22～57岁，平均年龄（38.11±1.23）岁；病程 9～21 年，平均病程（12.56±2.43）年。 1.2治疗方法 所以患者在入组后14d内逐步停用其他的精神类药物。观察组给予棕榈酸帕利哌酮注射液，注射部位可选择三角肌或臀肌，两者交替注射。注射时，应严格按照标准肌内注射法操作，垂直进针并缓慢将药物注入肌肉深部。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。对照组给予利培酮口服，在开始治疗期前 28天口服利培酮每天1～6mg，直至第8天时注射利培酮25mg，以后每2周注射利培酮25、37.5或50mg，直到第78天。两组患者治疗剂量由主管医师控制，患者的临床情况由研究者负责进行评定。总观察时间为92天。 1.3统计学方法 本研究在对研究结果进行统计的过程中主要采用来了统计学软件SPSS15.0，并进行了通过统计学软件的分析结果χ2检验。通过统计学软件的检验我们发P<0.05，本研究数据有着明显的差异性，具有统计学意义。 2.结果 观察组患者总有效率（96.97%）共32例，明显高于对照组（66.67%）共22例，且对照组患者出现不良反应发生率（75.76%）共25例，明显高于观察组（30.43%）共10例，统计学上有意义（P＜0.05）。 3.讨论 精神分裂症主要是指在思维、情感、行为方面的分裂，精神活动与环境的不协调也是其主要特征之一，对患者的生理、社会和经济都有影响。治疗目的在于提高精神分裂症患者的社会功能，从而提高患者的生活质量。而药物疗效不佳、不良反应难以忍受、服药频繁等因素严重影响着精神分裂症患者的治疗效果和社会功能的提高。因此，对药物的选择尤为重要。棕榈酸帕利哌酮注射液作为一种长效的肌内注射液用水性混悬液，其活性成分为帕里哌酮。帕利哌酮又可以和棕榈酸通过酯化作用，形成帕利哌酮棕榈酸酯，但是由于水溶性极低，颗粒比较大，因此采用了纳米晶体湿磨技术，将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，制成细微颗粒的优势在于可接触的表面积增加，水溶性也就自然而然的提高了，增加了药物的吸收率和生物利用度。其次就是它与传统的油性解媒不同，不会产生注射部位疼痛，大大提高了患者用药满意度。而利培酮，即苯并异唑衍生物具有强烈的中枢抗5-羟色胺和抗儿茶酚胺作用，可以有效改善患者的阳性症状，易被机体完全吸收，但与双丙戊酸钠并用可能引起体重增加，与酒精同用时，会导致过度嗜睡。 综上所述，棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症效果明显，尤其是其较高的治疗依从性和安全性，每月一次，方便且不需口服补充，延缓了症状的复发；疗效好，不良反应较轻，提高了患者的社会功能。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
手性药物不对称合成90 (3)_附件
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 2手性药物 : 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
上市利培酮(恒德)相关信息-来自CFDA
原注册证号H20110044 注册证号备注 分包装批准文号 公司名称（中文） 公司名称（英文）Janssen-Cilag AG 地址（中文） 地址（英文）Gubelstrasse 34,6300 Zug,Switzerland 国家/地区（中文）瑞士 国家/地区（英文）Switzerland 产品名称（中文）注射用利培酮微球 产品名称（英文）Risperidone for Depot Suspension 商品名（中文）恒德 商品名（英文）Risperdal Consta 剂型（中文）注射剂 规格（中文）50mg 包装规格（中文）1瓶/盒（预先加注注射用利培酮微球专用溶剂的注射器1个、1个无针头药瓶配液用连接器、2个注射用针头） 生产厂商（中文） 生产厂商（英文）Alkermes,Inc. 厂商地址（中文） 厂商地址（英文）265 Olinger Circle,Wilmington,Ohio 45177-2484,USA 厂商国家/地区（中文）美国 厂商国家/地区（英文）USA 发证日期2014-02-05 有效期截止日2016-01-09 分包装企业名称Cilag AG 分包装企业地址Hochstrasse 201,CH-8205 Schaffhausen,Switzerland 分包装文号批准日期 分包装文号有效期截止日 产品类别化学药品 药品本位码86978536000255
原注册证号H20110045 注册证号备注 分包装批准文号 公司名称（中文） 公司名称（英文）Janssen-Cilag AG 地址（中文） 地址（英文）Gubelstrasse 34,6300 Zug,Switzerland 国家/地区（中文）瑞士 国家/地区（英文）Switzerland 产品名称（中文）注射用利培酮微球 产品名称（英文）Risperidone for Depot Suspension 商品名（中文）恒德 商品名（英文）Risperdal Consta 剂型（中文）注射剂 规格（中文）37.5mg 包装规格（中文）1瓶/盒（预先加注注射用利培酮微球专用溶剂的注射器1个、1个无针头药瓶配液用连接器、2个注射用针头） 生产厂商（中文） 生产厂商（英文）Alkermes,Inc. 厂商地址（中文） 厂商地址（英文）265 Olinger Circle,Wilmington,Ohio 45177-2484,USA 厂商国家/地区（中文）美国 厂商国家/地区（英文）USA 发证日期2014-02-05 有效期截止日2016-01-09 分包装企业名称Cilag AG 分包装企业地址Hochstrasse 201,CH-8205 Schaffhausen,Switzerland 分包装文号批准日期 分包装文号有效期截止日 产品类别化学药品 药品本位码86978536000248
手性拆分液膜及固膜的研究进展
2008年第27卷第11期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1703· 化工进展 手性拆分液膜及固膜的研究进展 郑熙，胡小玲 （西北工业大学理学院应用化学系，陕西西安 710072） 摘要：对外消旋体的手性拆分是获得单一对映体的有效途径，在诸多拆分方法中，膜拆分法以其能耗低、易连续操作、易工业放大的优点受到广泛关注，被认为是最有前途的方法。本文将膜技术分为液膜和固膜两部分，分别介绍了两者在手性物质拆分中的研究进展，并总结了各种方法的优缺点，在此基础上提出了存在的问题和今后的研究方向。 关键词：手性拆分；外消旋体；液膜；固膜 中图分类号：TQ 028.8 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2008）11–1703–07 Development of membranes for chiral resolution ZHENG Xi，HU Xiaoling （Department of Chemistry，Northwestern Polytechnical University，Xi’an 710072，Shaanxi，China）Abstract：Raceme resolution is the main route to get pure enantiomer．Among all kinds of the resolution methods，membrane resolution methods are considered as the most promising ones because of their special advantages，such as low energy consumption，continuous operation mode and convenient up-scaling and so on．In this paper，we consider membrane as two parts：liquid membranes and solid membranes，and introduce their development in chiral resolution respectively．The advantages and disadvantages of each method are also summarized．Moreover，the problems which need to be resolved and the trend of development are discussed． Key words：chiral resolution；raceme；liquid membranes；solid membranes 手性是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都是手性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能[1]。分子药理学研究发现，含有手性因素的药物对映体在人体内的毒性反应、药理活性和代谢过程都存在着显著差异。通常情况下，只有一种对映体具有药理活性，而另一个对映体不仅无药理活性，还会产生一定副作用。例如，抗帕金森氏病药物只以左旋多巴（L-多巴）单一对映体的形式销售，因为D-多巴会使得体内粒细胞减少，白、红细胞丧失，导致患者易于感染，严重的甚至危及生命[2]。因此，早在1992年美国食品与药物管理局（FDA）就发布了手性药物指导原则，要求在新药的使用说明中必须明确量化各种对映异构体的药理活性和毒性反应。这一条例的颁发不仅大大降低了医疗事故，同时也使手性药物开发这一年销售额超过1000亿美元的新兴产业得到了健康有序的发展[3]。 目前，对外消旋体的拆分是获得单一对映体的最有效途径。据统计，大约有65%的非天然手性药物是通过外消旋体或中间产物的手性拆分得到的[4]。当前用于外消旋体拆分的方法主要包括结晶法、化学拆分法、生物酶法、萃取法、色谱法、手性膜拆分法等[5]。其中以色谱法为代表的前5类方法都存在着批处理量小、放大成本高、连续性差等缺点，难以达到大规模工业化生产的要求。而手性膜拆分法以其能耗低、易连续操作、易工业放大等优点引起了国内外研究学者的广泛关注。近年来，关于手性拆分液膜和手性拆分固膜的研究时有报 收稿日期：2008–05–07；修改稿日期：2008–06–09。 第一作者简介：郑熙（1984—），男，硕士，主要从事膜分离方面的研究。E–mail jmacaulay@https://www.360docs.net/doc/9d2411994.html,。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分
从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂的临床应用
从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂的临床应用 朱 珠1,杨会霞2,蔡 乐1 (1中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科,北京100730; 2兰州大学附属兰州医院药剂科,兰州730050) [摘要] 注射用利培酮微球注射剂可以改善精神分裂症患者的依从性,降低疾病复发率及再入院率和因病致残率,并减少整体医疗保健成本。现从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂在欧美国家治疗精神分裂症的优点,并分析该长效新制剂在我国临床应用的利与弊。 [关键词] 长效利培酮微球注射剂;药物经济学;成本 效果分析 [中图分类号]R971.4;R95 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)17-1410-06 Phar macoecono m ic eval uation of l ong acti ng risperi done m icrosphere i njecti on Z HU Zhu1,YANG H u i x ia2,CA I Le1 (1D e part m ent of Phar macy,P ek ing Un ion M ed icalC ollegeH os p it a l,Chinese Acade my of M edical Sciences&P ek ing Un ion M ed ical College,B eijing100730,China;2D epart m en t o f P har m acy, Lanzhou H os p ital Affili a ted to Lanzhou Universit y,Lanzhou730050,China) [Abstract] The characteristics of long acting risperi d one m icrosphere i n jecti o n and its phar m aco econo m ic stud ies(especially cost effectiveness studies)in patients w ith sch izophrenia in different coun triesw ere rev ie w ed and analyzed.The results sho w ed that long acting risperidone m icrosphere i n j e ction m ay play an i m portant ro le i n i m prov ing co mp liance and liv i n g quality,reducing concurrent and rehospi talized risks,saving m ed ica l cost and hea lthy resource. [K ey words] long acti n g risperidone m icrosphere;phar m acoecono m ics;cost effectiveness ana l y sis 长效利培酮微球注射剂(long acti n g risperi d one m icrosphere,简称 利培酮微球),商品名恒德 (Consta ),由美国杨森公司研发生产,2003年在美国和欧洲相继上市,2006年进入中国市场。本文扼要介绍欧美国家注射用利培酮微球的相关成本 效果研究情况,从药物经济学角度分析利培酮微球在我国临床应用的利与弊。 1 基本概况 治疗精神分裂症的主要目标是持续缓解患者的精神症状、减少复发、提高患者社会功能和生命质量;主要治疗药物包括传统抗精神病药(典型抗精神病药)和第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)。1997年美国精神病学协会 精神分裂症治疗指南提出[1],需要一种具备长效和非典型抗精神病药两者优点的药物。于是,第一个长效非典型抗精神病针剂!!!注射用利培酮微球出现了。 利培酮微球采用M edisorb药物控释技术,通过聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒,加入水制成混悬液。肌内注射后,利培酮微球可经水合、药物扩散、聚合体破裂3个阶段逐渐释放药物。在水合阶段,利培酮和9 羟利培酮等活性成分的血浆水平低,注射3周后药物活性成分达到治疗浓度,约在4~5周达到峰浓度,7周后聚合体完全被侵蚀,药物浓度迅速降至治疗水平以下[2]。与口服利培酮相比,肌内注射避免了吸收和肝脏首过效应的影响,每隔两周注射一次可维持平稳的血药浓度。 利培酮微球兼有非典型抗精神病药和长效的优点,临床试验证实了其有效性和安全性;注射时仅会产生轻微疼痛[3],患者的依从性显著提高,从而减少复发。 2 精神分裂症治疗的费用特点 2.1 精神分裂症的治疗成本分析 精神分裂症的 ! 1410 !
手性化合物合成方法
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）