中国药科大学中药制剂学考试内容整理

绪论.一、中药药剂学的性质与任务.(一)性质.中药药剂学:是以中医药理论为指导,运用现代科学技术,研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性应用技术科学.(二)中药药剂学的基本任务：研究将中药制成适合临床应用的剂型,并能批量生产安全、有效、稳定、可控的制剂,满足医疗卫生工作的需求.具体任务：(1)继承和整理：继承和整理中医药学中有关药剂学的理论、技术与经验,为发展中药药剂奠定基础.(2)发展和提高：充分吸收和应用现代药剂学的理论和研究成果,加速实现中药剂型现代化.(3)基本理论研究：加强中药药剂学基本理论的研究,以加快中药药剂学“从经验开发向现代科学技术开发”的过渡.(4)寻找新辅料：以适应中药药剂的需要.抗吸潮高效崩解、包衣、增加溶出、增加稳定性等.

药物:预防、治疗和诊断疾病的物质,包括原料药与药品.药品:原料药加工制成具有一定剂型,可直接应用的成品.剂型(dosageform)：原料药加工制成的适合于应用的形式.制剂：根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品. 调剂：按医师处方专为某一病人配制,注明用法用量的药剂调配操作.

中成药：指以中药材为原料,在中医药理论指导下,按标准大量生产,并标明功能主治、用法用量和规格的药品.处方药与非处方药：处方药,凭医师处方才可调配购买,在专业人士指导下使用的药品.OTC,不需医师处方可自行购买、使用的药品,甲类红色标；乙类绿色标.新药未在中国境内上市销售的药品.《太平惠民和剂局方》（第一部制剂规范）中药剂型选择的基本原则一、药物设计的基本原则安全性Safety有效性Effectiveness可控性Controllability稳定性Stability顺应性Compliance.剂型的重要性1、剂型可改变药物的作用性质枳实：口服行气宽中、消食化痰；注射升压抗休克.2、剂型能改变药物的作用速度如注射剂、吸入气雾剂等,发挥药效很快,常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等属长效制剂起效速度:静脉注射>吸入给药>肌肉注射>皮下注射>直肠或舌下给药>口服液体>口服固体>皮肤给药3、改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用氨茶碱治疗哮喘病效果很好,但有引起心跳加快的毒副作用,若改成栓剂则可消除这种毒副作用；缓释与控释制剂能保持血药浓度平稳,从而降低药物的毒副作用.4、有些剂型可产生靶向作用如脂质体,在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬,使药物在肝、脾等器官浓集性分布,即发挥出药物剂型的肝、脾靶向作用.5、有些剂型可影响疗效固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响；药物晶型、药物粒子大小的不同,也可直接影响药物的释放,从而影响药物的治疗效果.剂型选择基本原则（一）防治疾病的需要：急、慢、外、腔起效时间：静脉注射>吸入给药>肌内注射>皮下注射>直肠或舌下给药>口服液体制剂>口服固体制剂>皮肤给药.（二）药物及其成分的性质：水溶性、稳定性、首过作用、胃肠刺激性、味（三）处方的生物药剂学和药动学特性：优选生物利用度高的剂型（四）生产条件和五方便(生产、运输、贮藏、携带、服用)的要求辅料在药物制剂中的应用药剂中辅料的作用：(1)有利于制剂形态的形成：栓剂(2)使制备过程顺利进行：润滑剂3)提高药物的稳定性：抗氧剂、防腐剂、pH调节剂(4)调节有效成分的作用或改善生理要求：缓/控释、包衣掩味、调节pH、调渗透压.《新修本草》是我国第一部药典.《太平惠民和剂局方》是我国第一本官方颁布的制剂规范.药品生产质量管理规范GoodManufacturingPractice,简称GMP指在药品生产过程中,运用科学、合理、规范化的条件和方法保证生产优良药品的一整套科学管理方法.GMP的实施,确保了制剂生产、管理的规范性.实施GMP管理的关键1做好药厂的总体设计2

重视新技术和新设备的应用34加强制度和标准的建立药品非临床研究质量管理规范GoodLaboratoryPractice,简称GLP 指对从事实验研究的规划设计、执行措施、管理监督、记录报告、实验室的组织管理,工作方法和有关条件提出的法规性文件.药品临床试验管理规范GoodClinicalPractice,简称GCP,内容包括新药临床试验的条件,受试者权益

和风险的保障,试验方案制定,研究者、申办者和监视员的主要职责,质量保证系统等.中药材生产质量管理规范GoodAgriculturalPractice,简称GAP.是规范药材生产过程,以保证药材质量稳定、可控的一套科学管理方法.研究的对象并不是中药材,而是产出药材的药用植物和动物及其赖以生存的环境、生态；影响药材质量、产量的各种因素（如种质、生物个体、发育等内在因素,气候、土壤、环境、生物等外在因素；有空间变化,也有时间变化.目前仅针对植物药和动物药药品经营质量管理规范GoodSupplyPractice,简称GSP是控制医药商品流通环节所有可能发生质量事故的因素,从而防止质量事故发生的一整套管理程序. 粉碎指借助机械力或其他方法将大块固体物质碎成规定细度的操作过程.粉碎的目的1.增加药物的表面积,促进药物的溶解与吸收,提高药物的生物利用度2.便于调剂和服用3.加速药材中有效成分的浸出和溶出4.为制备多种剂型奠定基础.基本原理粉碎的过程就是将机械能转变成表面能的过程.粉碎的方法.一)干法粉碎：二)湿法粉碎：借液体分子的辅助作用易于粉碎及粉碎得更细腻,同时避免有较强刺激性或有毒性药物粉尘飞扬(三)低温粉碎.低温时物料脆性增加,易于粉碎.四)超细粉碎.粉碎规则1.粉碎后应保持药物的组成和药理作用

不变.2.根据应用目的和药物剂型控制适当的粉碎程度.3.粉碎过程应及时过筛,以免部分药物过度粉碎.4.必须全部粉碎应用,较难粉碎部分不应随意丢弃..筛析的目的1.粉末分等2.混合筛：过筛粉碎后的药粉通过网孔性工具,使粗粉与细粉分离析：离析粉碎后的药粉借助空气或液体流动或旋转的力,使粗粉与细粉分离-三.粉末的分等《中国药典》2010版规定了6种粉末规格(1)最粗粉全过一号筛,有过三号筛≦20%.(2)粗粉全过二号筛,有过四号筛≦40%.(3)中粉全过四号筛,有过五号筛≦60%.(4)细粉全过五号筛,有过六号筛≧95%.(5)最细粉全过六号筛,有过七号筛≧95%.(6)极细粉全过八号筛,有过九号筛≧95%.一.混合：将两种以上固体粉末相互均匀分散.目的：使多组分物质含量均匀一致,是保证制剂产品质量的重要措施之一.二.混合的原则1.组分比例：药物比例相差悬殊时,不易混合均匀.需采用“等量递增法”混合.取量小组分与等量量大组分,同时置于混合器中混匀,再加入与混合物等量的量大组分混匀,如此倍量增加至加完全部量大的组分为止,混匀,过筛.2.组分密度：药物密度相差悬殊时,难混匀.先小后大.3.组分色泽：先深后浅.3三.影响混合的因素1.物料粉体的性质2.设备类型3.操作条件.要达到均匀的混合效果,以下因素必须充分考虑：(1)各组分的混合比例-相当(2)各组分的密度与粒度-相近(3)各组分的黏附性与带电性(4)含液体或易吸湿成分的混合(5)形成低共熔混合物.四.混合方法1.搅

拌混合2.研磨混合3.过筛混合.药材成分1.有效成分：起主要药效的物质,如生物碱.2.辅助成分：无特殊疗效,但能增强或缓和有效成分作用的物质.大黄中鞣质.3.无效成分：无生物活性,不起药效的物质.蛋白质.鞣质4.组织物质：构成药材细胞或其他的不溶性物质.纤维素.石细胞.二.浸提.精制.分离的目的 1.尽量浸提出有效成分或有效部位,最低限度地浸出无效甚至有害的物质.2.减少服用量3.增加制剂的稳定性4.提高疗效.浸提：采用适当的溶剂和方法使药材中所含的有效成分或有效部位浸出的操作.以扩散原理为基础浸出的关键在于保持最大浓度梯度一般可分为浸润.渗透.解吸.溶解.扩散等几个相互联系的阶段.一.中药浸提的过程(一)浸润与渗透阶段：药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力.药材易被润湿帮助溶剂润湿药材的方法是1.含脂量高的药材用石油醚脱脂或加入表面活性剂.2.药材表面不平整―吸附空气―表面形成气膜―不易润湿—强力搅拌.3.加入适量表面活性剂有助于溶剂润湿药材.4.加压提取溶剂可较快地渗入药材内部.5.超声波.微波等新技术,可加速渗透.(二)解吸与溶解阶段解吸：解除成分之间.成分与细胞壁之间的相互吸附作用.溶解：有效成分以分子.离子或胶体粒子等形式或状态分散于溶剂中,遵循“相似相溶”的规律.具解吸能力的溶剂：水,乙醇.解吸与溶解是两个紧密相连的阶段,其快慢主要取决于溶剂对有效成分的亲和力的大小.加热或于溶剂中加入酸.碱.甘油及表面活性剂,由于可加速分子的运动,或可增加某些有效成分的溶解性,有(三)浸出成分扩散阶段:当浸出溶剂溶解大量的药物成分后,细胞内液体浓度显著增高,使细胞内外出现浓度差和渗透压差.细胞外侧的纯溶剂或稀溶液向细胞内渗透,细胞内高浓度的液体可不断地向周围低浓度方向扩散,至内外浓度相等渗透压平衡时,扩散终止.浓度差是渗透或扩散的推动力.二.影响浸提的因素:1药材粒度影响渗透与扩散二个阶段.药材应具有适宜的粒度.粒度小时,在渗透阶段溶剂易于渗入药材颗粒内部；在扩散阶段,扩散面大.扩散距离短,有利于药物成分的扩散.2.药材成分小分子的成分由于分子半径小,而有较大的扩散系数,比大分子成分易于浸出.浸出速度还与成分的溶解性有关.易于浸出的成分主要在最初部分浸出液内.3.浸提温度温度升高,分子运动加剧,组织软化.膨胀,加速溶剂对药材的渗透及对成分的解吸.溶解,同时促进成分的扩散.应注意对热不稳定成分.挥发性成分的变化情况.4.浸提时间浸出的每一阶段都需要一定的时间,但达到平衡后,时间即不起作用.过短浸出不完全过长杂质浸出增加,不稳定成分的降解,微生物繁殖而变质.5.浓度梯度Fick’s公式中的dc/dx,指的是组织内的溶液与外部溶液的浓度差.是扩散的主要动力.保持较大浓度梯度的措施1)搅拌或强制循环2)更换新溶剂或采用流动溶剂6.浸提溶剂根据被浸出物质的理化性质选择,——符合“相似相溶”规律.对酸.碱类成分还可适当调节溶剂的pH值.7.浸提压力提高浸提压力可加速溶剂对药材的浸润与渗透过程,提前进入扩散阶段.8.新技术的应用超声波.流化浸出.电磁场浸出.电磁振动浸出.脉冲浸出等加快浸提过程,缩短浸提时间.三.常用浸出溶剂浸提溶剂的选择：1)最大限度地浸出有效成分,最低限度地浸出无效成分或有害物质2)不影响活性成分3)安全无毒4)价廉易得1.水浸出成分生物碱盐类.苷.苦味质.有机酸盐.鞣质.蛋白质.糖.树胶.色素.多糖类.酶.少量挥发油特点溶解范围广,选择性差,易浸出大量无效成分造成制剂困难,引起有效成分水解或发生化学变化2.乙醇半极性溶剂,既能溶解一些水溶性成分,又能溶解一些脂溶性成分＞90%挥发油.有机酸.树脂.叶绿素等50%~70%生物碱.苷类等＜50%苦味质.蒽醌苷类等＞40%可延缓酯类.苷类等成分水解20%具防腐作用缺点：具药理作用,价昂,易燃3.其他有机溶剂一般易燃.易爆或有毒性,应用较少,用于纯化精制.二.精制是采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作.1.水提醇沉法先以水为溶剂提取药材中有效成分,再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法.2.醇提水沉淀法先用适宜浓度的乙醇提取药材成分,再用水除去提取液中杂质的方法.用醇提可避免药材中大量淀粉.蛋白质.黏液质等高分子杂质的浸出.水处理可将树脂.油脂.色素等杂质沉淀除去.适用于有效成分为醇溶性或在醇水中均有较好溶解性的药材.3.盐析法在含某些高分子物质的溶液中加入大量的无机盐,使其溶解度降低沉淀析出,而与其他成分分离的方法.主要适用于蛋白质的分离纯化.4.酸碱法在溶液中加入适量酸或碱,调节pH值至一定范围,使单体成分溶解或析出,以达到分离的目的的方法.生物碱加酸黄酮加碱浓缩：是采用适当的方法,除去溶液中溶剂的操作.蒸发是在沸腾状态下,经传热过程,将挥发性不同的物质进行分离的一种工艺操作.蒸发是药液浓缩的重要手段.一.影响浓缩效率的因素(一)传热温度差(△tm)的影响1.提高加热蒸汽的压力可以提

高△tm可能导致被浓缩物料的温度过高,引起热敏性成分的破坏.2.减压降低

冷凝器中二次蒸汽的压力,可降低料液的沸点和提高△tm.可因料液沸点降低而引起黏度增加,导致传热系数降低.蒸发过程中随着蒸发的进行,料液的浓度增加,沸点逐渐升高,会使△tm逐渐变小,蒸发速度变慢.在蒸发过程中还需要控

制适宜的液层深度.(二)传热系数(K)的影响效率的主要因素.易结垢.易结晶料液：强制搅拌.定期清除结垢.不易结垢.不易结晶料液：要增大沸腾区中膜状流动段(i最大),缩短预热区和饱和蒸气区.二.浓缩方法与设备1.常压蒸发：料液在一个大气压下进行蒸发的方法,又称常压浓缩.适用于耐热.溶剂不易燃.无毒.无经济价值.2.减压蒸发：在密闭的容器内,抽真空降低内部压力,使料液的沸点降低而进行蒸发的方法,又称减压浓缩.适用于热敏性物质.3.薄膜蒸发：是使料液在蒸发时形成薄膜,增加汽化表面进行蒸发的方法,又称薄膜浓缩.特点是蒸发速度快.受热时间短.有升膜式蒸发器.降膜式蒸发器.刮板

一、干燥是利用热能除去含湿的固体物质或膏状物中所含的水分或其他溶剂,获得干燥物品的工艺操作.一.干燥的基本原理一)物料中所含水分的性质1.结晶水：是化学结合水,用风化方法除去.2.结合水：存在于细小毛细管中的水分和渗透到物料细胞中的水分.此种水分难以从物料中去除.3.非结合水：存在于物料表面的润湿水分,粗大毛细管中水分和物料孔隙中水分,易于去除.4.平衡水分与自由水分：平衡水分即物料表面所产生的蒸气压与空气中的水蒸气分压相等时物料中的水分.自由水分包括全部非结合水和部分结合水.总水分为自由水与平衡水分之和,在干燥过程中只能除去自由水分,不能除去平衡水分.二.影响干燥的因素1被干燥物料的性质2干燥介质的温度.湿度.流速3干燥速度与干燥方法4压力一)被干燥物料的性质最主要因素.结晶状.颗粒状等易干燥.粉状.膏状难干燥.二)干燥介质的温度.湿度.流速提高温度.降低湿度.提高流速可提高干燥速率.三)干燥速度与干燥方法干燥速度过快时,出现假干现象.动态干燥优于静态干燥.四)压力压力与蒸发量成反比.一.浸出药剂的含义和特点含义：指采用适宜的浸出溶剂和方法浸提药材中有效成分,直接制得或再经一定制备工艺过程而制得的一类药剂,可供内服或外用.特点：1.体现方药各种成分的综合疗效与特点,如补中益气汤能调整小肠蠕动,把方中升麻.柴胡去掉,则小肠蠕动明显减弱,但升麻.柴胡对肠蠕动无直接作用.2.减少服用量3.部分浸出药剂可作其他制剂的原料,如浸膏剂等.二.浸出药剂的种类1.水浸出剂型：汤剂.合剂2.含醇浸出剂型：药酒.酊剂.流浸膏3.含糖浸出剂型：煎膏剂.糖浆剂4.无菌浸出剂型：注射剂5.其他浸出剂型：片剂.胶囊剂常见的浸出药剂-一.汤剂(一)概述汤剂：是指将药材饮片或粗粒加水煎煮,去渣取汁服用的液体剂型.煮散：以药材粗颗粒与水共煮,去渣取汁而制成的液体药剂.汤剂主要供内服,也有煮汤供洗浴.熏蒸.含漱等外用者.1.优点：1)随证加减；2)可充分发挥方药多种成分的综合疗效和特点；3)液体吸收快,奏效迅速；4)溶剂价廉易得；5)制备方法简单.2.缺点：1)临用新制,久置易发霉变质；2)不便携带；3)容积大.味差.儿童难以服用；4)脂溶性难溶性挥发性成分损失较大.(二)汤剂的制备与影响质量的因素1.制备过程饮片(粗粒)加水浸泡煎煮过滤2.影响质量的因素药材方面.器具方面.溶剂方面.火候方面1)药材品种.2)饮片炮制：经炮制可增效.减毒.改变药性.元胡醋炙增强止痛作用.3.药材粒径粒径小：成分的溶出达到平衡快.但对成分的吸附也大.过滤困难.4)煎药器具煎煮器具与药液质量关系密切.砂锅——导热均匀.保温性好,易串味.不锈钢锅——性质稳定.5)煎药火候沸前用“武火”.沸后改用“文火”,保持微沸状态,使其减慢水分的蒸发,有利于有效成分的溶出.6)煎煮用水水质：经净化或软化的饮用水,水的pH.水中离子对汤剂质量有影响.水量：一般为药材量的5~8倍.7)煎煮次数一般煎煮2~3次.8)煎煮时间解表药：10~15分钟,10分钟一般药：20~25分钟,15~20分钟滋补药：30~40分钟,25~30分钟应趁热过滤.9)特殊中药的处理先煎：矿石类.贝壳类.角甲类；有毒的；需久煎才有效者(石斛.天竺黄.藏青果.火麻仁).后下：含挥发油多者；含不耐热成分者包煎：花粉.细小种子.药粉；淀粉.黏液质多者；附绒毛者烊化：胶类或糖类另煎：贵重药另煎取汁,兑入煎好的汤剂中服用冲服：难溶性贵重药研极细粉用汤剂冲服.榨汁：鲜药榨汁后兑入汤剂中服用.(三)煎煮过程对药效的影响1.成分增溶而增效合煎时成分之间相互影响,使溶出量增加.苍术中菊糖能增大芦丁溶解度2.5倍.2.成分挥发或沉淀而减效甘草与黄连共煎生成沉淀3.消除或降低毒副作用四逆汤的毒性较单味附子降低3/4.4.产生新的化合物二.中药合剂与口服液(一)概述合剂是指药材用适当的溶剂,采用适当的方法提取,经浓缩制成的内服液体剂型.单剂量包装者称口服液.特点：能综合浸出药材中的多种成分,保证制剂的综合疗效；吸收快,奏效迅速；可免去临用煎药的麻烦,应用方便；经浓缩,服用剂量减少,可加入矫味剂,口感好,易为患者接受；携带.保存和服用方便.(二)制备浸提→纯化→浓缩→配液→分装→灭菌→成品三.糖浆剂指含有药物.药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液.(≥45%g/ml)单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液(85%g/ml),供配糖浆.作助悬剂.片剂.丸剂等的黏合剂.药用糖浆：含药物或提取物的浓蔗糖水溶液,如五味子糖浆,具益气补肾.镇静安神的作用.芳香糖浆：芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液,主发用作矫味剂,如橙皮糖浆.(二)制备方法热溶法：加热溶解,易溶.易于澄清滤过.利于保存.加热时间长会加深颜色.冷溶法：不加热,制得的糖浆色浅,转化糖少,但溶解时间长,易受微生物污染.混合法：药物与单糖浆混合.工艺流程:浸提→纯化→浓缩→配液→分装→灭菌→成品.四.煎膏剂-药材加水煎煮,去渣浓缩后,加糖或蜂蜜制成的稠厚状半流体剂型.主要以滋补为主,兼有缓和的治疗作用,药性滋润,所以又称膏滋.如益母草膏多用于妇女活血调经；养阴润肺膏多用于阴虚肺燥,干咳少痰等症.受热易变质及以挥发性成分为主的中药不宜制成煎膏剂.

五.药酒与酊剂(一)概述药酒：药材用蒸馏酒浸提成分而制得的澄清液体剂型.多供内服,并加糖或蜜矫味和着色.酒甘辛大热,能通血脉,行药势,散寒.酒含微量酯类.酸类.醛类等成分,气味醇香特异,是一种良好的提取溶剂,药材的多种成分皆易溶解于白酒中.酒剂适用于治疗风寒湿痹,有祛风活血.散瘀止痛的功效.但儿童.孕妇.心脏病及高血压患者不宜服用.药酒应密封,置阴凉处贮藏.贮藏期间允许有少量轻摇易散的沉淀.酊剂：药品用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制得的澄清液体剂型,亦可用流浸膏稀释制成.酊剂不加糖或蜜矫味和着色.除另有规定外,含有毒性药品的酊剂,每100ml含10g药物,其他酊剂每100ml 含20g药物.酊剂应置避光容器密封,在阴凉处贮藏,久置产生沉淀时,在乙醇浓度和有效成分含量符合该药品有关质量标准规定的情况下,可滤过除去沉淀.六.流浸膏剂与浸膏剂(一)概述指药材加适宜的溶剂浸出有效成分,蒸去部分或全部溶剂,并调整浓度至规定标准而制得的两种剂型.流浸膏剂每1ml相当于1g

药材浸膏剂每1g相当于2~5g药材有效成分明确的流浸膏.浸膏剂需经测定含量后用稀释剂调整至规定的标准.流浸膏的稀释剂：甘油.液体葡萄糖.干浸膏的稀释剂：淀粉.乳糖.蔗糖.氧化镁.磷酸钙.药渣细粉.(二)制备方法1.流浸膏剂的制备方法渗漉法：2.浸膏剂的制备方法渗漉法：煎煮法：回流法：浸渍法：七.浸出制剂的质量控制1.防止长霉发酵：注意操作过程中的卫生管理,加防腐剂2.防止浑浊沉淀：杂质引起→除杂,有效成分引起→找出原因,争对性的解决(PH 值,醇浓度等).3.延缓水解作用：调PH值,或加乙醇至含醇量>40%.(二)浸出制剂的质量检查1.外观检查形状.色泽.光泽.相对密度.澄清度.气味等.2.鉴别

与检查鉴别：理化鉴别.色谱鉴别检查：液体浸出药剂作澄清度.PH值.含醇量.相对密度.总固体等检查.固体浸出药剂作水分.溶化或溶散性.崩解时限等检查.3.含量测定1)药材比量法：比较原始,在有效成分不明确时采用.2)化学测定法：一般测定方中君药.贵重药.毒性药的含量.3)生物测定法：是利用浸出成分对动物机体或离体组织所发生的反应,确定浸出药剂的含量(效价)标准的方法.对无适当化学测定方法的制剂,特别是含毒性药材可用此法

稳定性:指制剂在生产.运输.贮藏.临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度.是评价制剂质量的重要指标之一,也是核定制剂有效期的主要依据.

新药申请须呈报有关稳定性的研究资料.稳定性变化包括1.化学稳定性变化:

水解.氧化.聚合等化学反应,使药物含量下降,色泽发生变化2.物理学稳定性

变化:物理性状发生变化,如挥发油的逸散；混悬液中微粒粗化.沉淀和结块；乳浊液的分层和破裂；溶液剂的混浊.沉淀；固体制剂的吸湿；片剂的崩解度.溶出度的改变.3.生物学稳定性变化:微生物的污染,引起发霉.腐败.

制剂中药物的化学降解途径.化学结构不同,降解反应也不一样,水解.氧化是药物降解主要途径.其他如异构化.聚合反应,在某些药物中也有发生.

一.水解.是药物降解的主要途径.主要有酯类.酰胺类.苷类等.

(一)酯类药物的水解.含酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催化下,

水解反应加速.在碱性溶液中,由于酯分子中氧的负电性比碳大,酰基被极化,亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,使酰-氧键断裂,生成醇和酸,酸与OH-

反应,使反应进行完全.代表:盐酸普鲁卡因的水解,水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇,此分解产物无明显的麻醉作用.

(二)酰胺类药物的水解.水解以后生成酸与胺.如氯霉素.青霉素类等.1.氯霉素.比青霉素类抗生素稳定,但在水溶液中仍很易分解,在pH7以下,主要是酰胺水解,生成氨基物与二氯乙酸.在pH2~7范围内,pH对水解速度影响不大.在pH6最稳定.2.青霉素和头孢菌素类.分子中存在着不稳定的内酰胺环,在H+或OH-影

响下,很易裂环失效.3.巴比妥类.在碱性溶液中容易水解,水解过程如下:有些

酰胺类药物,如利多卡因,邻近酰胺基有较大的基团.由于空间效应,故不易水解.

(三)其它药物的水解.阿糖胞苷.在酸性溶液中,脱氨水解为阿糖脲苷.

二.氧化.常为游离的链式反应:第一步链形成:第二步链传播:金属离子能催化

此传播过程.第三步链终止:游离基抑制剂X,或二个游离基结合形成一个非游

离基链终止:游离基抑制剂X,或二个游离基结合形成一个非游离基酚类.烯醇类.芳胺类.吡唑酮类.噻嗪类药物较易氧化.效价损失.颜色或沉淀.不良气味. (一)酚类药物.分子中具有酚羟基,如肾上腺素.左旋多巴等.左旋多巴氧化后形成有色物质,最后产物为黑色素.拟定处方时应采取防止氧化的措施.(二)烯醇

类(VC).有氧条件下,先氧化成去氢抗坏血酸,然后经水解为2.3二酮古罗糖酸,进一步氧化为草酸与L-丁糖酸.(三)其它类药物.芳胺类如磺胺嘧啶钠.吡唑酮

类如氨基比林.安乃近.噻嗪类如盐酸氯丙嗪.盐酸异丙嗪等.这些药物都易氧化,过程复杂,常生成有色物质.含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化,是典型的游离基链式反应.易氧化药物要特别注意光.氧.金属离子的影响.

影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一.影响制剂稳定性的因素.处方因素:pH值.溶剂.离子强度.附加剂等.外界因素:制剂工艺.水分.空气.温度.光线.金属离子.包装材料等.(一)制剂工艺的影响.提取.分离.浓缩.干燥和成型

等阶段,多数需经溶剂和热的处理,各阶段都可能发生物理.化学变化,导致制剂中有效成分的降解和损失.(二)水分的影响.物理变化:潮解.结块.流动性降低.崩解度及溶出度发生变化等；生物学方面:引起发霉变质.微生物超标等生物学方面的变化；化学变化:水是反应的媒介,固体药物吸附了水后,表面形成一层液膜,分解反应在膜中进行,水分可以加速药物的水解.氧化等反应.固体制剂吸湿情况取决于临界相对湿度(CRH).(三)空气(氧)的影响.氧化反应是最常见的药

物降解反应.氧化分解,通常是在氧的影响下进行的缓慢的氧化过程.称自动氧化,为游离基的链反应,包括链引发.链传播.链终止三步.光.热.氧气与金属离

子能加速游离基链反应进行.氧化的结果使含量降低,且可改变颜色或出现沉淀,甚至产生有害物质,严重影响制剂的质量.(四)温度的影响.温度↑,反应速度↑.Van’tHoff:温度升高10℃,速度增加2~4倍.

K是反应速度常数,A是频率因子,E是活化能,R是气体常数,T绝对温度. Arrhenius定量描述了温度与反应速度之间的关系,是预测稳定性的主要理论

依据.

(五)pH值的影响水解:酯类.酰胺类.苷类常受H+或OH-催化水解.lgK-pH值作图,可得一V字型的曲线,最低点所对应的pH值为最稳定时的pH值,以pHm表示. 氧化:还原型药物在pH值较低(pH3~4)时比较稳定.

(六)光线的影响:光是一种辐射能,其能量大小与波长成反比.药物对光是否敏感,主要与其化学结构有关.酚类.具不饱和双键的化合物.挥发油的自氧化由光触发.

二.中药制剂稳定化措施.(一)延缓水解的方法.1.调节pH值至pHm.确定pHm是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题.保持处方中其他成分不变,配制一系列不同pH值的药物溶液,进行加速试验,求出药物在不同pH值溶液中的K,然后以lgK对pH作图,可得.pH调节要同时考虑稳定性.溶解度和疗效三个方面.

2.降低温度.降低温度可以使水解反应减慢.提取.浓缩.干燥.灭菌时应尽量降

低温度和减少受热时间 3.改变溶剂.在水中不稳定的药物,可采用乙醇.丙二醇.甘油等极性较小的溶剂,或在水溶液中加入适量非水溶剂可延缓药物的水解.4.制成干燥固体.对于极易水解者,应制成干燥的固体制剂,在制备工艺过程中应

尽量避免与水分接触.(二)防止氧化的方法.1.降温.2.避光:操作过程.包装应

避光..3.除氧:在溶液中和容器空间通入CO2或N2至饱和.固体制剂可采用真空包装.4.加抗氧剂1)强还原剂:它首先被氧化.酸性药液可选焦亚硫酸钠.亚硫

酸氢钠.碱性药液可选亚硫酸钠.硫代硫酸钠.2)链反应的阻化剂:能与游离基结合,使链反应中断,抗氧剂本身不被消耗.油溶性抗氧剂BHA.BHT.3)协同剂:枸

橼酸.酒石酸.磷酸5.控制微量金属离子.微量金属离子对氧化反应有显著的催

化作用.措施:控制原料质量.避免与金属器械接触.加入螯合剂.

(三)其他稳定化方法1.制备稳定的衍生物.制成前体药物.如鱼腥草素加亚硫

酸氢钠制成癸酰乙醛亚硫酸氢钠加成物(不会聚合),进入体内经生物转化释放

出鱼腥草素而起效.制成难溶性盐.混悬液降解只决定于溶液中的浓度.将容易

水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯,可增加其稳定性.水溶性越低,稳定性越好.2.制成微囊或包合物.可防止药物因受环境中的氧气.湿气.光线的影响而降解,或挥发性药物的挥发而损失.维生素A制成微囊稳定性有很大提高.维生素C.硫酸亚铁制成微囊,防止氧化.3.制成固体剂型.可提高药物贮存时的稳定性.口服:片剂.胶囊剂.颗粒剂.干糖浆等.注射:注射用无菌粉末.青霉素类.头孢菌素类基本上都是固体剂型.4.改进工艺条件.在提取.分离.浓缩.干燥和成型等

工艺过程中,尽量减少湿热接触的时间.如渗漉.反渗透浓缩.喷雾干燥.直接压片.干法制粒等.直接压片或干法制粒:对湿热敏感者.包衣:是解决片剂稳定性

的常规方法之一,如氯丙嗪.非那根.对氨基水杨酸钠等,均做成包衣片.干压包衣:对光.热.水敏感的者(酒石麦角胺).

中药制剂的稳定性考察方法.一.化学动力学简介.(一)反应级数.阐明反应物

浓度与反应速率之间的关系.C为反应物浓度,-dC/dt为反应速度,K为反应速度常数,n为反应级数.有零级.一级.伪一级及二级反应；但多数药物及其制剂可

按零级.一级.伪一级反应处理.1.零级反应.反应速率与反应物浓度无关,而受

其它因素影响的反应,称为零级反应.积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t

Co:t=0时反应物浓度；C:t时反应物的浓度；ko:零级速率常数,单位为

mol.L-1S-1.C与t呈线性关系,直线的斜率为-ko,截距为Co.复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零线反应动力学.2.一级反应.反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应3.伪一级反应.反应速率与两种反应物浓度的乘积

成正比的反应,称为二级反应.若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物,或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下,则此反应表现出一级反应的特征,故称为伪一级反应.例如酯的水解,在酸或碱的催化下,可按伪一级反应处理.(二)反应级数的测定.利用实验测得的药物浓度与时间数据作图可确定药物的反应级数C-t得直线,零级反应.lgC-t得直线,一级反应.1/C-t得直线,二级反应.预测药物的稳定性,必须首先了解其降解反应级数,才能求出反应速度常

数K,从而求出t0.9或t1/2.

三.中药制剂稳定考察方法.(一)长期试验法.初步稳定性试验取样测定时

间.0.1.2.3月.稳定性试验取样测定时间.0.1.2.3.6.12.18.24月.

(二)加速试验法1.常规试验法.40℃和相对湿度75%保存,每月一次,连续三个月,如稳定,相当于样品可保存2年.2.经典恒温法.理论依据是Arrhenius指数定律,lgK=-E/2.303RT+lgA.以lgK对1/T作图得一直线,称Arrhenius图.直线斜率=-E/2.303R,可计算出活化能E.将直线外推至室温,可求出室温时的速度

常数K25℃.由K25℃可求出分解10%所需的时间t0.9.实验设计时,除了首先确定含量测定方法外,还要进行预试,以便对该药的稳定性有一个基本的了解,然

后设计实验温度与取样时间.计划好后,将样品放入各种不同温度的恒温水浴中,定时取样测定其浓度,求出各温度下不同时间药物的浓度变化.以药物浓度的其他函数对时间作图,以判断反应级数.若以Lgc对t作图得一直线,则为一级反应.再由直线斜率求出各温度的速度常数.以lnK对1/T作图,求活化能E和lnA求

K25再t0.9(0.105/K25,一级)T0.9＝0.1054/K25.3.简化法.4.台阶型变温法四.中药制剂稳定性试验应注意的问题.1.正确选择稳定性考核指标.2.选择专

属性强.灵敏度高的测定方法.3.注意适用范围:以Arrhenius指数规律为基础

的加速试验法,只适用于活化能在40～125KJ/mol的热分解反应.光化反应活化能小,不适用.4.稳定性加速试验,要求加速过程中反应级数和反应机理均不改变.Arrhenius指数规律是假设活化能是不随温度而变化提出的,试验中只考虑

温度对反应速度的影响,因此其他条件应保持恒定.5.加速试验预测的有效期,

应与留样观察的结果对照,才能确定产品的实际有效期.6.加速试验方法用于均相系统,一般能得出比较满意的结果.非均相系统不适宜.

中药固体制剂的稳定性.一.概述.固体制剂属多相非均匀系统,其稳定性具有一定的特殊性.1.反应速度缓慢.且表里变化不一.2.系统不均匀,分析结果难重现.3.多相系统――气相(空气.水气).液相(吸附的水分).固相.稳定性试验过

程中,这些相的组成和状态会发生变化. 二.湿度加速试验.吸湿是固体制剂经常发生的现象.吸湿不但引起固体制剂的物理变化,也常是引起化学变化的条件.(一)带包装湿度加速试验.置相对湿度90%或100%的密闭容器中,在25℃条件下放置3个月.(二)去包装湿度加速试验.考察制剂对湿度的敏感情况.去包装后置于高于药品临界相对湿度条件下,温度25℃,暴露时间视供试品的性质而定.(三)平衡吸湿量与CRH的测定.在一定RH 的环境下25℃放置7天,达平衡,测得吸湿量.以吸湿量—RH作图,可得吸湿平衡曲线.吸湿平衡曲线上相对湿度稍增加,吸湿量迅速增加时的湿度,即为临界相对湿度(CRH).三.光加速试验.将供试品,于照度(4500±500)Lx的条件下放置10天,5.10天取样,检测.测定固体表面颜色变化可用漫反射光谱法(DRS),此法能保持固体制剂原来的形态而对固体制剂直接进行测定,较为客观.准确.

包装材料.对制剂稳定性的影响.药物贮藏于室温环境中,主要受热.光.水汽及空气(氧)的影响.包装设计:排除这些因素的干扰,同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用.包装容器材料通常使用的有玻璃.塑料.橡胶及一些金属.

1.玻璃.理化性能稳定,不易与药物作用,不透气,为目前应用最多的一类容器.缺点:释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片.棕色玻璃能阻挡波长小于470nm 的光线透过,故光敏感的药物可用棕色玻璃包装.

2.塑料.聚氯乙烯.聚苯乙烯.聚乙烯.聚丙烯.聚酯.聚碳酸酯.常加入增塑剂.防老剂等附加剂.问题:①透气:使盛于聚乙烯瓶中的四环素混悬剂变色变味.硝酸甘油挥发逸失；②透湿:聚氯乙烯膜当膜的厚度为0.03mm时,在40 C.90%相对湿度条件下透湿速度为

100(g/m2d)；③吸附:塑料中的物质可以迁移进入溶液,溶液中的物质(如防腐剂)可被塑料吸附,如尼龙能吸着多种抑菌剂.片剂,胶囊剂的包装,可采用高密度聚乙烯定型容器.3.橡胶.用作塞子.垫圈.滴头等.吸附:可吸附溶液中的主药和抑菌剂.污染:加入的硫化剂.填充剂.防老剂等附加剂能被药液浸出,因而污染药液,特别对于大输液质量影响更大.4.金属.铝箔.铜.防潮.避光.隔氧.有时为增加稳定性需涂树脂.