抗真菌药物的分类及研究进展概述
抗真菌药物的分类及研究进展概述
车 斌,谢为民(福建省皮肤病性病防治院福州350009)
摘要:目的 综述抗真菌药物的分类及研究新进展。方法 综合和分析国内外有关文献报道。结果 总结各类型抗真菌药物的作用机制及耐药机制;从脂质体药物的开发、三唑类药物的构效关系、作用于真菌细胞壁的药物等几方面最新的研究成果,探讨抗真菌药物的发展方向。结
论
多项研究表明抗真菌药物的联合应用,可产生协同作用和相加作用,并减少真菌耐药的发生。关键词:抗真菌药物;分类;作用机制;耐药机制;联合应用
中图分类号: 文献标识码:B 文章编号:100623765(2008)21220111204
作者简介:车斌,男(196819-)。副主任药师,毕业于福建医科大学,从事药学管理。联系电话:0591-********,E -mail :fidh 2yao @tom.
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抗真菌药物(Antifungal agents )的研究已有近百年的历史,真菌感染包括浅部真菌病和深部真菌病,治疗浅部真菌病,即表皮、毛发、甲癣的药物较多,除少数药物如:灰黄霉素系口服外,多数均为局部用药。真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜等所致的深部真菌病虽较浅部真菌病少见,但病情大多严重,危害性大。真菌的结构比细菌复杂,细胞壁较厚,有明显的细胞核。按其形态结构的不同,分成单细胞和多细胞真菌两类,单细胞真菌较细菌大,如酵母菌、隐球菌、念珠菌等;多细胞真菌较常见的有皮肤丝状菌,其结构分菌丝和孢子两部分。近年来随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等应用增多,深部真菌感染发生率呈上升趋势〔1〕
,研制高效低毒的抗真菌药提供临床是当务之急。1 抗真菌药物的分类111 抗生素11111 多烯类:两性霉素B (Amphotericin B ):来自链霉菌产生,包括A 、B 两组分,具有抗菌活性的是B 组分。分子中六烯内酯结构的存在极不稳定,可迅速被光、热、氧等破坏。该药分子中含羧基和氨基为两性化合物,其水溶液在接近中性或等电点时易发生沉淀,易溶于酸或碱性溶液。
制霉菌素(Nystatin ):该药口服不吸收,几乎全自粪便排出,对念珠菌的抗菌活性最高,口服用于治疗念珠菌性肠炎;以本品的甘油混悬液,用于治疗口腔念珠菌感染;外用软膏用于治疗皮肤粘膜念珠菌感染,栓剂或泡腾片可用于治疗阴道念珠菌感染。
该类药物还有曲古霉素、克念菌素、杀念菌素、哈霉素、那他霉素等
。
11112 非烯类抗生素:灰黄霉素(Griseofulvin )是从青霉菌培
养液中分得,作用机制为干扰真菌核酸的合成,从而抑制真菌细胞的有丝分裂,对代谢旺盛的癣菌敏感,对已感染的病灶无效,治疗头癣效果较好,不良反应大,主要是胃肠道反应,如头痛、头晕等,与青霉素有交叉过敏反应。
112 咪唑类:
11211 克霉唑(Clotrimazole ):为广谱抗真菌药,对阴道滴虫
和某些革兰氏阳性菌也有效,其抑菌原理可能是与敏感真菌细胞膜磷酯作用,改变其通透性。11212 咪康唑(Miconazole ):可静脉给药治疗脑膜炎,外用对足癣、阴道念珠菌病效果较好。11213 益康唑(Econazole ):具有广谱、强效的抗真菌作用,其抗真菌作用依次为:益康唑>咪康唑>克霉唑>制霉菌素。益康唑有突出的抗细菌效力,药效与新霉素相当,主要用于炎症性皮肤真菌病,湿疹合并感染(湿疹患者30%左右伴有细菌/真菌感染)。11214 酮康唑(K etoconazole ):在胃酸内溶解吸收,胃酸酸度降低时,可使吸收减少,应与饭同服,避免与抑制胃酸分泌的药物合用,如:抗胆碱能药、抗酸药、H2结抗药,需同时服用时,应间隔2h 以上;药物大部分经肝代谢为无活性代谢物,治疗前、治疗后两周应做肝功能检查,对肾功能减退无影响;可抑制睾丸素和肾上腺皮质激素在体内合成;近年来许多抗过敏药如特非那定、阿司咪唑等与咪唑类抗真菌药,大环内酯类抗生素,并用后发生严重的心脏毒性,甚至致死的报道。11215 联苯苄唑(Bifonazole ):体外试验表明它对皮肤真菌的作用主要是杀菌,而对酵母菌的作用主要是抑菌。其每日一次真皮内活性近48h ,用联苯苄唑和氢化可的松比较注射组胺引起的皮肤红斑及风团,表明其抗炎止痒效果近似于氢化可的松。
本类药物还有异康唑、噻康唑、硫康唑(2s 2)、奥昔康唑、氯康唑等
。
113 三唑类
11311 伊曲康唑(Itraconazole ):本品为合成的广谱抗真菌
药,对皮肤癣菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、
着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等真菌感染有效。餐后立即服用本品,生物利用度高,半衰期为1～115天。对甲真菌
病的治疗一般采用冲击疗法,本品从皮肤和甲组织中清除比
血浆慢。对皮肤感染来说,停药后2～4周达到最理想的临床和真菌学治愈率,对甲真菌病来说,在停药后6～9个月达到最理想的临床和真菌学治愈率。11312 氟康唑(Fluconazole ):半衰期长(30h ),口服150mg 3d 后,阴道组织浓度维持在血浆浓度的77%～107%,尿液及皮肤中药物浓度为血药浓度的10倍、唾液及指甲中与血药浓度接近、脑脊液药物浓度为血药浓度的54%～85%。可治疗隐球菌性脑膜炎,而酮康唑几乎不能透过血脑屏障。药物相互作用:与利福平、促凝剂、磺脲类、苯妥英、环孢菌素等药物合用应调整剂量。11313 伏立康唑(Voriconazole ):对很多机会致病真菌,包括曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示良好的抗真菌活性。较氟康唑抗菌谱广、不良反应轻微,主要为一过性肝酶增高,尤其对曲霉菌有杀菌作用〔2〕。114 丙烯胺类11411 萘替芬(Naftifine ):本品为丙烯胺类外用抗真菌药,对皮肤敏感真菌如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等具有杀菌作用,对念珠菌和酵母菌具有抑菌作用。外用萘替芬的半衰期为2～3天,其在体内的代谢通过苯环和萘环氧化以及N 2去烷基化,至少可转化成三种代谢产物,已知萘替芬在表皮吸收后可分布到大鼠乳汁中,是否通过人胎盘屏障,尚不可知。11412 特比萘芬(Terbinafine ):是通过抑制真菌细胞膜中的角鲨烯环氧化酶发挥抗真菌作用的,其选择性地抑制真菌合成和繁殖过程,从而达到杀灭和抑制真菌的作用,而该酶与细胞色素P450酶系无关,故本品不影响内分泌激素或其他药物的代谢。对由皮肤癣菌引起的甲真菌病,疗效要高于伊曲康唑,但对不能经实验验证属何种致病菌时,应使用广谱抗真菌药。本品与血浆蛋白结合率为99%,能迅速经真皮层弥散并集中在亲脂的角质层,停药48d 后的角质层和停药90d 后的甲屑中,其药物浓度均高于绝大多数皮肤癣菌的最低抑菌浓度〔3〕。11413 布替萘芬(Butenafine ) 本品为苯甲胺衍生物,其作用机理与丙烯胺类抗真菌药相似,真菌学治愈往往在临床治愈前发生
。
115 吗啉类(阿莫罗芬Amorolfine ) 外用可被甲蛋白吸收,
对C14还原酶和△8～△7异构酶具有双重抑制作用,对甲真
菌病的常见致病菌(皮肤癣菌、酵母菌和霉菌)均有较强的杀菌和抑菌作用。5%的阿莫罗芬溶液(罗美乐),溶剂蒸发后药膜中活性成分浓度达到25%,甲中出现的时间早于口服特比萘芬或伊曲康唑。每周一次治疗无甲根受累的甲真菌病疗效显著,使用7天后,其甲下浓度仍是皮肤癣菌MIC 的100～2500倍、白色念珠菌的470倍。116 52氟胞嘧啶(Flucytosine )(52FC ) 主要用于由念珠菌属,隐球菌属及其他敏感真菌所致的肺部感染、尿路感染、皮
肤软组织感染等,由于本品单用时真菌易对其产生耐药性,可与两性霉素B 联合使用
。
117 碘化钾 口服用于治疗孢子菌丝病,该药在试管内无抗
孢子菌丝作用,体内抗菌机制不明,副作用主要是胃肠反应、烧灼感及腮腺肿胀。118 环吡酮胺(Ciclopiroxolamine ) 为合成的环匹罗司与乙醇胺结合而成的盐。本品为每隔一天涂一薄层,48h 内其有效成分渗透入甲板,开始发挥杀真菌作用,且对引起甲真菌感染的所有有关真菌都要杀灭作用,且能够杀灭部分真菌孢子。119 大蒜素(Allitride ) 为大蒜中挥发性杀菌成分,对多种球菌杆菌、真菌、病毒、原虫有抑菌杀灭作用。深部真菌如隐球菌、白色念球菌对该药有一定敏感性、临床用于治疗肺部或消化系统的真菌感。不良反应主要为静脉注射部位疼痛、局部红肿。2 抗真菌药物的作用机制211 抑制真菌细胞膜的合成 真菌细胞膜的合成路线图:乙酰辅酶A →角鲨烯→①(角鲨烯环氧化酶)→羊毛甾醇→②(142去甲基酶)→142去甲基羊毛固醇→③(142还原酶)→麦角二烯醇→④(△8～△7异构酶)→麦角二烷醇→⑤麦角固醇→细胞膜
其中①为丙烯胺类②为咪唑类、三唑类③为吗啉类④为吗啉类⑤为多烯类作用的位点。
21112 多烯类抗真菌药物的特点:作用机制为药物与敏感真
菌细胞膜上的固醇结合〔4〕,损伤膜的通透性,导致细胞内的重要物质如钾、核苷酸和氨基酸外漏,从而破坏细胞正常代谢,抑制其生长。由于细菌细胞胞浆膜不含固醇类,故本品对细
菌、立克次体及病毒无效,而哺乳类动物的肾上腺细胞、红细胞的胞浆膜含固醇类,故药物对肾脏、肾上腺有毒性反应。麦角固醇是真菌细胞膜特有的脂质,而胆固醇则是哺乳类动物细胞膜固有的成份,药物与麦角固醇的亲和力是胆固醇的10倍,结合后使细胞膜脂质双层形成多孔状。
21112 唑类药物作用特点:羊毛固醇的脱甲基反应要由细胞
色素P450氧化酶的催化完成,咪唑类药物3-位或三唑类药物4-位氮原子上的电子云密度较大,可与P450中的亚铁离子结合,阻断其催化氧化作用,使真菌细胞内羊毛固醇蓄积,
阻断了麦角固醇的合成,使细胞膜的通透性增加,最后变性、
死亡。
21113 丙烯胺类药物作用特点:抑制角鲨烯环氧化酶→麦角
固醇→干扰细胞膜功能→抑制真菌作用→角鲨烯聚积→脂质
沉积→细胞膜破裂→杀真菌作用212 抑制真菌细胞壁的成分 真菌细胞壁的成分:主要有β2葡聚糖、几丁质、甘露糖蛋白。由于哺乳类动物没有细胞壁,这类药物可选择性的作用于真菌,导致细胞破裂,内容物渗漏而死亡。特点是:人体细胞没有与真菌细胞壁相似的成分,对人体细胞没影响;几乎对所有致病真菌都有效,耐唑类的念珠菌对该类药物也敏感。
213 抑制核酸的合成 52氟胞嘧啶(52FC)作用机制为在真菌体内由胞嘧啶脱氨酶转化成52氟尿嘧啶(52FU),阻断真菌细胞核酸合成,本品低浓度为抑菌剂,高浓度为杀菌剂。
214 抑制真菌细胞的新陈代谢 环吡酮胺作用机制为鳌合剂的作用,将真菌所需要的微量元素,鳌合在分子中,使其不能进行正常的新陈代谢。
3 抗真菌药物的耐药机制
311 唑类药物的耐药机制〔5〕 真菌染色体上控制多药传递外泵蛋白的基因突变,此蛋白在A TP酶作用下可把药物从细胞内泵出细胞外;真菌细胞膜上药物结合靶位改变,使药物与真菌的结合力下降;真菌细胞膜的通透性下降;合成麦角固醇的旁路。
312 多烯类药物的耐药机制 真菌细胞膜中无麦角固醇的真菌,如酿酒酵母菌变异后菌膜中固醇成份减少,也可产生耐药,但多烯类临床应用30多年来,耐药的仍较罕见。
313 抑制核酸合成的抗真菌药的耐药机制 真菌细胞内由于缺少胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶时,使52FC不能转化为52FU。
4 抗真菌药物的研究进展
411 两性霉素B脂质体 目前开发了三种,脂质体两性霉素B是双层脂质体内含两性霉素B;两性霉素B胶样溶液,系两性霉素B和胆固醇硫酸钠胶样微囊组成的复合体;两性霉素B脂质体复合物,系两性霉素B和脂质结合的细微带状结构。两性霉素B脂质体(19%)引起的肾毒性明显低于传统的两性霉素B(34%)。
412 三唑类抗真菌药物的构效关系〔6〕 4位N原子与亚铁离子结合必须裸露;;与中央C隔一个亚基,R1取代为吸电子基团;目前大多数结构修饰集中在R4上,分为含N侧链衍生物、含S侧链衍生物、杂环或苯杂环衍生物,其中我国研制的苯唑哌嗪,抗真菌谱广、抗真菌活性优于氟康唑,现正在申请一类新药。
413 葡聚糖合成酶抑制剂〔7〕
棘球白素(卡泊芬净Caspo2
fungin M K2991)是一种静脉注
射的抗真菌药。β2葡聚糖为真
菌细胞壁的组分,这种组分在
人细胞内不存在,因此对治疗侵害性曲霉菌,口咽和食道念珠菌病的患者,临床试验证实了它的安全性和耐受性〔8〕。
414 几丁质合成酶抑制剂 尼可霉素Nikkomycin、多氧霉素Polyoxins,其结构与几丁质的前体尿苷二磷酸2N2乙酰氨基葡萄糖类似而产生竞争性抑制。
415 作用于甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物的药物 普那米星类Pradimicin在钙离子的作用下,其游离的羧基与甘露聚糖2蛋白质复合物的多糖部分络合,导致细胞壁结构异常而破裂,胞内钾外漏而致细胞死亡,目前已用于艾滋病患者真菌感染的预防和治疗。
5 抗真菌药物的联合应用511 多烯类与唑类 两性霉素B(或脂质体)与唑类药物(伊曲康唑、氟康唑、酮康唑)合用可相互增强抗菌活性。Pater2 son〔9〕等通过临床病例分析发现,对念珠菌的预防治疗可以减少耐药的发生。
512 多烯类与丙烯胺类 Barchiesi〔10〕等在体外实验中发现,两性霉素B与特比萘芬合用作用于白念珠菌时均有协同和相加作用。
513 多烯类与核酸抑制剂 Rodero等〔11〕发现两性霉素B与52氟胞嘧啶合用对隐球菌有明显的协同作用。
514 唑类与丙烯胺类 Ryder等〔12〕报道将特比萘芬和氟康唑合用对念珠菌、毛孢子菌、曲菌均有协同作用。2001年Gupta等报道特比萘芬和伊曲康唑合用交替冲击疗法治疗趾甲真菌病,要比单用特比萘芬治疗的效果好。
515 唑类与核酸抑制剂 Mayanja等根据临床病例观察证明用52氟胞嘧啶与氟康唑合用治疗艾滋病患者的隐球菌脑膜炎,其疗效明显高于单用氟康唑治疗。
516 真菌细胞膜抑制剂与细胞壁抑制剂合用 Li等用棋盘法发现尼可霉素乙与伊曲康唑或氟康唑合用对白念珠菌,近平滑念珠菌、隐球菌有协同作用。
517 三种药物联合使用 多烯类、唑类和52氟胞嘧啶合用治疗42例AIDS患者并发隐球菌脑膜炎,感染控制的成功率超过90%〔13〕。
518 口服药与外用药合用 特比萘芬或伊曲康唑(口服)和阿莫罗芬外用治疗严重甲真菌病均比单用口服药效果好〔14〕。
据统计目前常用的口服抗真菌药的不良反应主要有〔15〕:肝损害、过敏性反应、血液系统损害等。随着抗真菌药物作用机制及耐药机制的进一步阐明,必将产生新的高效低毒的抑制或杀灭真菌细胞的药物。为防止真菌耐药的发生,更好的选择抗真菌药物,还应做好真菌的分离、培养、鉴定,并对分离出的菌株进行药敏试验〔16〕。多项研究表明抗真菌药物的联合应用,可产生协同作用和相加作用,并减少真菌耐药的发生。
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托吡酯治疗儿童抽动障碍疗效评价
李金水(福建医科大学教学医院莆田市第一医院莆田351100)
摘要:目的 托吡酯治疗儿童抽动障碍疗效。方法 采用托吡酯逐渐加量法治疗抽动障碍与氟哌啶醇治疗抽动障碍疗效进行比较。结果
经治疗12周后,托吡酯治疗组显效21例,有效12例,无效5例;氟哌啶醇对照组显效15例,有效10例,无效6例。两组疗效比较,P >0105。
结论 托吡酯治疗抽动障碍安全有效。
关键词:托吡酯;氟哌啶醇;抽动障碍
中图分类号:R96914 文献标识码:B 文章编号:100623765(2008)201220114202
作者简介:李金水,男,41岁。1990年毕业于福建医学院本科。职称:副主任医师。联系电话:138********
抽动障碍是儿童时期起病的一种慢性神经精神疾病,临床上主要特征是反复突然不自主地运动抽动和发声性抽动。长期以来,氟哌啶醇是治疗抽动障碍的主要药物,效果较好,但仍有相当一部分患儿病情未能控制,症状迁延,且副作用多。托吡酯作为新生代抗癫痫药,对抽动障碍也有明显疗效。近年来作者在门诊对抽动障碍儿童应用托吡酯治疗,并与氟哌啶醇进行比较,证实托吡酯治疗抽动障碍疗效明确。1 对象和方法111 对象 全部病例来自我院儿科门诊患儿,符合CCMD -3Tourette 综合征的诊断标准〔1〕。其中男45例,女24例,年龄2～14岁,平均812岁,病程最短3月,最长4年,随机地分为托吡酯治疗组和氟哌啶醇对照组。托吡酯组38例,其中男25例,女13例;氟哌啶醇组31例,其中男20例,女11例。两组性别、年龄和病程经统计学卡方检验均无显著差异。112 方法 托吡酯治疗组采用托吡酯逐渐加量法,开始剂量015～1mg/(kg ?d ),每周增加015mg/(kg ?d ),直到满意疗效,最大剂量5mg/(kg ?d )。达满意疗效后,维持该剂量治疗6月。氟哌啶醇对照组初始剂量015mg ?d -1,视病情每周增加015mg ?d -1,开始每日1次,以后每天分早晚两次服用,逐渐
增加至控制抽动的有效剂量。日剂量最高为6mg ,同时加等
量安坦口服。每隔2周随访1次,记录疗效。疗效满意后维持该剂量6月。113 疗效判断标准 凡连续服药满12周者,作为疗效判断对象。以运动抽动或发声抽动变化作为判断疗效标准。抽动消失评为显效,抽动减少50%以上评为有效,抽动减少≤50%评为无效。114 统计学处理方法 组间采用卡方检验。2 结果211 临床效果 托吡酯治疗组,显效21例(55126%),其中用药1周内完全控制3例。有效12例(31158%),无效5例(13116%),总有效率86184%;氟哌啶醇对照组,显效15例(48139%),有效10例(32126%),无效6例(19135%),总有效率80165%。两者疗效经卡方检验统计处理,疗效无显著差异,P >0105。212 不良反应 治疗组用药过程中出现体重减轻4例,低热1例,记忆力减退3例。对照组用药过程中嗜睡4例,记忆力减退2例,1例因看错用法加大剂量1d ,出现锥体外系症状,经东莨菪碱治疗很快缓解。3 讨论
抽动障碍是儿童常见的一种神经精神疾病,近年来发病