CD44+CD24-low乳腺癌干细胞活性与多药耐药的相关性
中国组织工程研究 第20卷 第32期 2016–08–05出版
Chinese Journal of Tissue Engineering Research August 5, 2016 Vol.20, No.32
·研究原著·
www.
CRTER .org
翟晓建，男，1979年生，河南省南阳市人，汉族，硕士，主治医师，主要从事乳腺甲状腺疾病的研究与治疗。
中图分类号:R394.2 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2016)32-04758-06
稿件接受：2016-06-17
CD44+CD24
-/low
乳腺癌干细胞活性与多药耐药的相关性
翟晓建1
，张 浩1
，张旖旎2
，倪 鸣3
，王 征1(1
南阳市中心医院乳腺甲状腺外科，河南省南阳市 473003；2
南昌大学江西医
学院，江西省南昌市 330000；3
南阳市中心医院妇三科，河南省南阳市 473003)
引用本文：翟晓建，张浩，张旖旎，倪鸣，王征. CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞活性与多药耐药的相关性[J].中国组织工程研究，2016，20(32):4758-4763.
DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.007 ORCID: 0000-0002-6165-090X(翟晓建)
文章快速阅读：
文题释义：
肿瘤放疗和化疗中的肿瘤干细胞：因其具有很强耐受力，不容易被摧毁。目前肿瘤化疗药物主要是针对处于分裂周期的细胞，而肿瘤干细胞多处于静息期休眠状态，对化疗药物的敏感性差，这就是肿瘤化疗后缩小，而停药后仍可能原位复发的原因。近年来肿瘤干细胞学说越来越受到科学家的关注，目前已经成功在脑肿瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中成功分离出了肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的提出为肿瘤发生和复发机制提供了合理解释，对于研发更有效的抗肿瘤药物及干细胞和细胞生物学研究均具有重大意义。但是，对肿瘤干细胞耐药的机制、自噬对肿瘤干细胞干性的影响、肿瘤干细胞由休眠到激活的调控等，都还需要长期的研究。
多药耐药：是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，肿瘤患者围手术期的化疗是控制复发转移的主要手段。通过对不同类型肿瘤耐药表型的研究，可以揭示其耐药特征，进而分析耐药基因表达与临床病理和预后的相关性，对提高治疗效果具有重要的临床意义。
摘要
背景：肿瘤干细胞与肿瘤的复发、转移以及耐药等之间存在十分密切的联系。
目的：探讨CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞活性与多药耐药的相关性。
方法：运用免疫磁珠法从多药耐药乳腺癌细胞株MCF-7/ADR 中分选出CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞。流式细胞仪测定分选后CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞亚群比例和细胞膜P-gp 荧光强度，RT-PCR 法检测多药耐药基因MDR mRNA 表达水平。
结果与结论：①获得的CD44+CD24-/low 乳腺癌干细胞比例在90%以上；②CD44+CD24-/low
细胞亚群成
球比例明显强于non-CD44+CD24-/low 细胞亚群；③CD44+CD24-/low
细胞亚群的细胞膜P-gp 荧光强度显著高于MFC-7/ADR 细胞株(P < 0.05)；④CD44+
CD24-/low
细胞亚群的MDR mRNA 表达水平显著高
于MFC-7/ADR 细胞株(P < 0.05)；⑤结果表明，分选得到的CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞具有很强的体外成球能力，高表达P-gp 蛋白和MDR mRNA 可能是导致多药耐药的原因之一。 关键词：
干细胞；肿瘤干细胞；乳腺癌；细胞活性；细胞分选；多药耐药；体外成球实验；耐药基因
主题词：
乳腺肿瘤；肿瘤干细胞；P 糖蛋白；抗药性, 肿瘤；抗原, CD44；抗原, CD24；组织工程
Zhai Xiao-jian, Master, Attending physician, Department of Breast and Thyroid Surgery, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473003, Henan Province, China
Relationship between cell activity and multidrug resistance of CD44+
CD24-/low
breast
cancer stem cells
Zhai Xiao-jian 1, Zhang Hao 1, Zhang Yi-ni 2, Ni Ming 3, Wang Zheng 1 (1Department of Breast and Thyroid Surgery, 3Third Department of Gynecology, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473003, Henan Province, China; 2Nanchang University Medical School, Nanchang 330000, Jiangxi Province, China)
Abstract
BACKGROUND: Tumor stem cells are found to be involved in the recurrence, metastasis and drug resistance of the tumor.
OBJECTIVE: To explore the relationship between cell activity and multidrug resistance of CD44+CD24-/low breast cancer stem cells.
METHODS: CD44+CD24-/low breast cancer stem cells sorted from multidrug resistant breast cancer cell line MCF-7/ADR were detected as percentage using flow cytometry. P-gp fluorescence intensity of the cell membrane and MDR mRNA expression in sorted cells and MCF-7/ADR were detected using flow cytometry and RT-PCR, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: After sorting by flow cytometry, the proportion of CD44+CD24-/low breast cancer stem cells was more than 90%, indicating that the sorted cells could meet the needs of the
subsequent experiment. CD44+CD24-/low cell subsets exhibited stronger ability to form microspheres than
non- CD44+CD24-/low cell subsets. The P-gp fluorescence intensity and MDR mRNA expression of
CD44+CD24-/low cells were significantly higher than those of MFC-7/ADR cell line (P < 0.05). These
experimental findings suggest that CD44+CD24-/low breast cancer stem cells sorted from MCF-7/ADR cell lines have a strong ability to form cell microspheres in vitro , and significantly raise the level of P-gp protein and MDR mRNA expression, which may be one of the causes of multidrug resistance.
Subject headings: Breast Neoplasms; Neoplastic Stem Cells; P-Glycoprotein; Drug Resistance, Neoplasm; Antigens, CD44; Antigens, CD24; Tissue Engineering
Cite this article: Zhai XJ, Zhang H, Zhang YN, Ni M, Wang Z. Relationship between cell activity and
multidrug resistance of CD44+CD24-/low breast cancer stem cells. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(32):4758-4763.
0 引言 Introduction
肿瘤治疗过程中，容易出现耐药现象，影响预后[1]
。通过对肿瘤耐药相关问题进行研究后发现，肿瘤干细胞与肿瘤耐药之间密切相关[2]
。肿瘤干细胞学说认为，肿瘤产生的根本原因是肿瘤干细胞的产生，只有消灭了肿瘤干细胞才能真正治愈肿瘤[3]。传统的手术、放化疗并不能完全消灭肿瘤干细胞。正常的组织干细胞具有的特点可以归纳为：①数量极少；②未分化或低分化状态；③自我更新能力；④多向分化或定向分化；⑤端粒酶活性高；⑥具有特异的标记物。基于正常干细胞理论，人们提出了肿瘤干细胞学说，认为肿瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建肿瘤组织能力的细胞是肿瘤干细胞[4]
。在乳腺癌组织中，也存在一小部分具有干细胞样特性的细胞，其具有自我更新、无限增殖以及多向分化能力，即乳腺癌干细胞。研究认为其是导致肿瘤复发、转移、耐药的根源。为了提高治疗效果，需要积极对乳腺癌干细胞相关生物学特性进行研究
[5-7]
。寻找和鉴定特异性的肿瘤干细胞分子表面标记物，是肿瘤干细胞靶向治疗的关键，实验采用免疫磁珠法从乳腺癌细胞株
MCF-7/ADR 中获得CD44+
CD24-/low
乳腺癌干细胞[8]
，探
讨其与多药耐药的相关性。
1 材料和方法 Materials and methods
1.1 设计 体外观察性实验。
1.2 时间及地点 实验于2016年1至2月在南阳市中心医院实验室完成。
1.3 材料 乳腺癌细胞株MCF-7/ADR 由上海华研生物科技有限公司提供。 1.4 实验方法
1.4.1 多药耐药乳腺癌细胞株MCF-7/ADR 培养[9]
将多药耐药乳腺癌细胞株MCF-7/ADR 接种于含体积分数为10%小牛血清、160 U/L 胰岛素、100 mg/L 链霉素和100 U/mL 青霉素的RPMI 1640培养液中，在37 ℃、体积分数为5%CO 2培养箱培养。 1.4.2 CD44+
CD24
-/low
乳腺癌干细胞分选
[10]
取对数
期多药耐药乳腺癌MCF-7/ADR 细胞，消化、离心、制备单细胞悬液，添加10 μL CD24-Biotin 充分混合均匀，孵育15 min 后添加20 μL Anti -biotin MicroBeads ，充分
混合均匀，孵育15 min 后进行离心，利用MACD 分选系统获得CD24-/low
细胞，并按照上述相同的步骤进行分
选，最终获得CD44+
CD24-/low
细胞。
1.4.3 流式细胞仪检测CD44+
CD24-/low
细胞比例[11]
取生长良好的CD44+
CD24
-/low
细胞亚群，PBS 洗涤后制
备单细胞悬液，添加5 μL 鼠抗人CD24-FITC 和0.625 μL 兔抗人CD44-PE ，置于避光环境下孵育0.5 h ，流式细胞仪检测CD44+CD24-/low
细胞比例。
1.4.4 体外成球实验
[12-13] 取生长良好的CD44
+
CD24
-/low
细胞亚群和non-CD44+
CD24-/low
细胞亚群，用
含表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素、B27的DMEM/F12培养液进行重悬，置于CO 2培养箱中进行培养，每日观察细胞成球情况，连续观察7 d 。 1.4.5 细胞膜P-gp 荧光强度检测[14]
取生长良好的
CD44+
CD24
-/low
细胞亚群和MFC-7/ADR 细胞株，PBS
洗涤后制备单细胞悬液，添加5 μL 鼠抗人P-gp 蛋白-PE ，置于避光环境下孵育0.5 h ，利用流式细胞仪检测细胞膜P-gp 荧光强度。
1.4.6 RT-PCR 检测MDR mRNA 表达[15]
取生长状态
良好的CD44+
CD24
-/low
细胞亚群和MFC-7/ADR 细胞株，
提取细胞总RNA ，利用反转录试剂盒将RNA 反转录为cDNA ，然后利用PCR 扩增仪进行PCR 扩增，严格按照试剂盒说明书进行操作，最后用Rotor Gene6.0软件进
行数据获取和分析。
1.5 主要观察指标 ①流式细胞仪检测CD44+ CD24-/low 细胞比例；②体外成球实验观察CD44+
CD24
-/low
与 non-CD44+
CD24
-/low
细胞亚群成球情况；③
不同细胞亚群的细胞膜P-gp 荧光强度以及MDR mRNA 表达水平。
1.6 统计学分析 使用SPSS 18.0软件进行统计学分析，组间比较予以t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。
2 结果 Results
2.1 乳腺癌干细胞CD44+CD24-/low
分选结果 经流式
细胞仪分选，获得的细胞表达乳腺癌干细胞标记物
CD44+
CD24
-/low
的比例在90%以上，提示所获得的细胞
可以满足后续实验的需要，见图1。
2.2 细胞体外成球能力比较 non-CD44+
CD24-/low
细
胞亚群培养1 d 和7 d 均可见少量微球体形成，体积偏
小；CD44+
CD24-/low
细胞亚群培养1 d 可见少量微球体
形成，培养7 d 形成大量微球体，且体积明显偏大，见
图2。
2.3 CD44+
CD24-/low
乳腺癌干细胞的细胞膜P-gp 荧光
强度 经流式细胞仪检测和荧光强度分析，CD44
+
CD24
-/low
细胞亚群的细胞膜P-gp 荧光强度显著高于
MFC-7/ADR 细胞株(P < 0.05)，见表1。 2.4 CD44+
CD24-/low
乳腺癌干细胞MDR mRNA 表达
CD44+
CD24
-/low
细胞亚群的MDR mRNA 表达水平显著
高于MFC-7/ADR 细胞株(P < 0.05)，见表2。
表1 CD44+CD24-/low 乳腺癌干细胞的细胞膜P-gp 荧光强度 (x _
±s )
Table 1 P-gp fluorescence intensity of CD44+CD24-/low
breast cancer stem cells
表注：与MFC-7/ADR 细胞株比较，a
P < 0.05。
类型
P-gp 荧光强度 CD44+CD24-/low
细胞亚群
MFC-7/ADR 细胞株
115 023.15±2 503.12a 110 120.21±1 502.15
CD44+CD24-/low
乳腺癌干细胞活性与多药耐药相关性实验所用 主要试剂与仪器：
试剂及仪器 来源
小牛血清 通派(上海)生物科技有限公司 胰岛素 北京沫之东生物技术有限公司 链霉素 上海劲马生物科技有限公司 青霉素 美国PeproTech(派普泰克)公司
CD24-Biotin 北京普利莱(APPLYGEN)基因技术有限公司
Anti-biotin MicroBeads 美国SantaCruz 公司 鼠抗人CD24-FITC 美国Pharmingen 公司 兔抗人CD44-PE
上海乔羽生物科技有限公司 DMEM/F12培养液 美国Hyclone 公司
鼠抗人P-gp 蛋白-PE 北京寰宇科创生物科技发展有限公司 孵育箱 海瑞齐生物技术有限公司 反转录试剂盒 美国Sigma-Aldrich 公司 流式细胞仪 北京中杉金桥生物技术有限公司 PCR 扩增仪
上海博耀生物科技有限公司
表2 CD44+CD24
-/low
乳腺癌干细胞MDR mRNA 表达水平
(x _
±s )
Table 2 MDR mRNA expression levels in CD44+CD24-/low
breast cancer stem cells
表注：与MFC-7/ADR 细胞株比较，a P < 0.05。
类型
MDR mRNA 表达水平 CD44+CD24-/low 细胞亚群 MFC-7/ADR 细胞株
2.485±0.082a 1.021±0.011
3讨论Discussion
乳腺癌术后较易出现耐药现象，影响治疗效果[16]。随着干细胞相关理论的不断发展，从干细胞角度进行分析，肿瘤干细胞的出现是导致肿瘤产生的根本原因[17-20]。Heimburgert等[21]通过研究发现，在肿瘤细胞中存在一些特殊的干细胞，即肿瘤干细胞。随着肿瘤干细胞相关研究的不断丰富，人们逐渐发现，肿瘤干细胞与各种肿瘤的发生和发展以及耐药之间都存在十分密切联系[22-24]。
CD44+CD24-/low是公认的乳腺癌干细胞标志物，从人乳腺癌转移淋巴结和癌性胸水中分离的CD44+CD24-/low表型的细胞被确定具有干性[25-27]。在乳腺癌肿瘤细胞中CD44+CD24-/low表型的细胞亚群具有强大的成瘤能力。越来越多的研究显示，乳腺癌干细胞是乳腺癌发生和发展的源泉，完全杀灭和消除乳腺癌干细胞是彻底治愈乳腺癌的关键[28-29]。以往Al-Hajj等[30]分离出人乳腺癌干细胞，并通过研究发现，乳腺癌干细胞CD44+CD24-/low具有很强的自我更新以及多向分化能力。实验结果显示，经流式细胞仪分选，获得的细胞表达乳腺癌干细胞标记物CD44+CD24-/low的比例在90%以上，所获得的细胞可以满足后续实验的需要。通过对CD44+CD24-/low细胞亚群和non-CD44+CD24-/low 细胞亚群进行相同的培养和观察比较后发现，CD44+ CD24-/low细胞亚群具有更强的体外成球能力，提示CD44+CD24-/low细胞亚群具有很强的自我更新能力，与肿瘤干细胞的特点一致。
多药耐药是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，临床上多次化疗后未被杀灭的肿瘤细胞，通常称之为“耐药”细胞，其耐药机制为细胞中的某些物质可以将进入细胞内的化疗药物选择性地向细胞外转运，从而使细胞得以存活[31]。乳腺癌患者围手术期的化疗是控制复发转移的主要手段，乳腺癌复发被认为是由于非分裂的乳腺癌干细胞具有抗药性。因此，分析耐药基因表达与临床病理和预后的相关性均具有重要的临床意义[32]。近年来关于耐药相关基因研究最多的是多药耐药基因1(MDR1)及其编码的P-糖蛋白(P-gp)[33-36]。P-gp蛋白和由MDR1基因介导的一种蛋白，可以将药物泵出细胞，促进细胞内药物浓度的下降，有效保护肿瘤细胞，避免其受到各种化疗药物的杀伤[37-39]。P-gp蛋白和MDR基因是研究肿瘤耐药性的重要检测指标[40]。经流式细胞仪检测和荧光强度分析，CD44+CD24-/low细胞亚群的细胞膜P-gp 荧光强度显著高于MFC-7/ADR细胞株。PCR检测CD44+CD24-/low细胞亚群的MDR mRNA表达水平显著高于MFC-7/ADR细胞株。
综上所述，以CD44+CD2-/low为标志物可以对乳腺癌干细胞进行分选，分选得到的CD44+CD24-/low乳腺癌干细胞具有很强的体外成球能力，并明显上调P-gp蛋白和MDR mRNA表达水平，可能是导致多药耐药的原因之一。
作者贡献：实验设计为第一、二作者，实验实施为第一、三作者，实验评估为第四作者，资料收集为第一作者。
利益冲突：所有作者共同认可文章内容不涉及相关利益冲突。
伦理问题：没有与相关伦理道德冲突的内容。
文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测
A B C D
图2 CD44+CD24-/low细胞和non-CD44+CD24-/low细胞体外成球能力(×100)
Figure 2 Sphere formation ability of CD44+CD24-/low cells and non-CD44+CD24-/low cells in vitro (×100)
图注：图中A，B分别为non-CD44+CD24-/low细胞亚群培养1，7 d，可见少量微球体形成，体积偏小；C，D分别为CD44+CD24-/low 细胞亚群培养1，7 d，第1天出现少量微球体，第7天形成大量微球体，且体积明显偏大。
图1 乳腺癌干细胞CD44+CD24-/low分选结果
Figure 1 Sorting of CD44+CD24-/low breast cancer stem cells
图注：流式细胞仪分选获得的细胞表达乳腺癌干细胞标记物
CD44+CD24-/low的比例在90%以上。
系统进行3次查重。
文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。
作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。
文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。
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乳腺癌超声参数与乳腺癌病理相关性分析
乳腺癌超声参数与乳腺癌病理相关性分析 目的：探讨乳腺癌超声参数与乳腺癌病理相关性。方法：采用回顾性方法分析，选取本院自2011年1月至2017年12月的60例乳腺癌患者的临床资料，所有患者均采用多普勒超声仪检测，分析超声弹性成像评分，并与术后病理进行对比，分析其相关性。结果：通过弹性超声成像分析，得到良性结节42个（87.50%）、恶性结节20个（76.92%）。其中浸润性导管癌36例，浸润性基底细胞样癌9例，粘液癌6例，小管癌5例，导管内癌4例。UE评分与病理类型呈现正相关（P＜0.05）。结论：乳腺癌超声技术可较准确地反应参数面积、组织硬度，能够较好地鉴别乳腺肿瘤。 标签：乳腺癌；超声参数；病理；相关性 乳腺癌是发生于乳腺上皮组织的恶性肿瘤，有着较高的发病率，是临床妇科常见恶性肿瘤之一。近几年来，乳腺癌发病率日益上升，已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。早发现、早诊断、早治疗是提高患者生存率，降低死亡率的关键，且早期乳腺癌患者的生存治疗较晚期乳腺癌更高[1]。临床中采用超声弹性成像技术评估肿块的相对硬度，并对肿瘤的良性与恶性给予评估[2]。本文作者选取60例乳腺癌患者作为研究对象，分析乳腺癌超声参数与乳腺癌病理相关性，现报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料 选取本院自2011年1月至2017年12月的60例乳腺癌患者作为研究对象，所有患者术前行乳腺常规超声及UE检查，在术后经过病理证实为乳腺癌患者。无孕妇、哺乳产妇、精神病。理解并签署该研究制定的知情同意书，自愿参与本次研究。年龄29～58岁，平均年龄（41.34±14.23）岁；肿瘤直径6～65mm，平均肿瘤直径（43.23±11.78）mm；单发肿瘤55例，多发肿瘤5例。本研究获得医院医学伦理委员会批准。 1.2检查方法 采用彩色多普勒超声仪，探头频率为6～15MHz，常规超声确定中肿瘤的位置及其大小，实现双幅图像显示，将感兴趣的面积设置为病灶的2倍。轻微压放探头，使得质量棒处于最佳状态。病灶弹性成像的硬度采用改良后的5分法来评价，良性肿瘤为1～3分，恶性肿瘤为4～5分。1分表示肿瘤整体的变形，2分为肿瘤大部分变形，3分为肿瘤边缘变形，4分表示肿瘤整体无变形，5分表示肿瘤及其周围组织并没有发生变形。 病理学检查：由上述超声检测的同一医师分析术后病理切片，记录观察现象并进行诊断。
双侧原发性乳腺癌
文章编号:100929905(2002)20220110203 双侧原发性乳腺癌 顾 禾 付荣湛 张丽丽 郭 源 于学智 李兆亭山东省千佛山医院普通外科 (山东 济南 250014) 【摘要】目的:探讨双侧原发性乳腺癌临床特点及诊治。方法:回顾性分析1985年11月～2000年1月行乳腺癌根治性手术655例中双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer ,BPBC )10例的临床资料。结果:BPBC 较单侧乳腺癌发病年龄明显提前。BPBC 绝经前较绝经后发病率高。BPBC 好发部位多集中于腺体丰富区域和导管集中部位,即乳房外上象限及乳晕区域最常见。同时性癌及异时性癌的首发癌以Ⅱ、Ⅲ期较多。首发癌及时正确的治疗是影响BPBC 预后的重要因素。BPBC 病灶大小、腋淋巴转移数目及水平均影响预后。同时性BPBC 发病较少,预后较差;异时性BPBC 多见,预后较好。结论:BPBC 较单侧癌预后差,对单侧癌术前要常规做联合诊断检查,术后严密随访,要特别注意检查对侧乳腺。对高危病人有可疑病变要及时切除活检,以利于早期发现及时治疗。无腋淋巴转移也是发生 BPBC 的危险因素。 【关键词】乳腺肿瘤;肿瘤,多原发性【中图分类号】R73719【文献标识码】A Bil a t e r al p ri m a r y bre as t c a nce r GU H e ,FU Rong 2zhan ,ZHANG Li 2li ,GU O Yuan ,Y U Xie 2zhi ,L I Zhao 2ting Depa rtment of General Surgery ,Sha ndong Provincial Qia nf osha n Hospital (J ina n , 250014,China ) 【ABS TRACT 】O b j e c t i v e :The p urp os e of t his s t udy is t o a s s e s s t he clinic al c ha r a c t e ris tic s a nd ma na ge me nt of bila t e r al p rima ry b r e a s t c a nc e r (B PBC ).M e t h o d s :Te n c a s e s B PBC w e r e f ound in 655c a s e s r a dic al ma s t e c t omy f r om Nove mbe r 1985t o J a nua ry 2000by r e t r osp e c tive s t udy.R e s u l t s :The incide nc e of t he B PBC w a s 1.53%(10/655)in our s t udy.Pa tie nt s wit h B PBC w e r e signif ic a ntly younge r t ha n t hos e wit h unila t e r al c a s e s.The incide nc e w a s highe r in p r e me nop a us al p e riod t ha n p os t me nop a us al p e riod ,It of t e n oc c ur r e d in upp e r out qua d r a nt a nd a r e ola r a r e a.The initial c a nc e r of B PBC w a s mos t in s t a ge Ⅱ～Ⅲ.The e a rly a nd p r op e r t he r ap y t o initial c a n 2c e r w e r e t he mos t imp or t a nt p r ognos tic f a c t or.The siz e of t he s e c ond c a nc e r ,numbe r of p osi 2tive lymp h node s of t he f irs t a nd s e c ond c a nc e rs w e r e als o p r ognos tic f a c t ors.The incide nc e of s ync hr onous w a s low e r c omp a r e d wit h me t a c hr onous ,but it s p r ognosis w a s p oor e r.C o n c l u 2s i o n :Pa tie nt s wit h B PBC ha d p oor e r p r ognosis c omp a r e d wit h unila t e r al b r e a s t c a nc e r.S o it is imp or t a nt t o c a r ef ul e xa m c ont r ala t e r al b r e a s t a nd clos e f ollow 2up p os t 2op e r a tively.In high ris k p a tie nt s ,e xcision biop s y t o t he s usp e c t a ble c ont r ala t e r al b r e a s t dis e a s e is help t o e a rly dia gno 2sis a nd t r e a t me nt.Ne g tive lymp h node me t a s t a sis is als o a ris k f a c t or of B PBC. 【KEY WORDS 】Ma mma ry ne opla s ms ;Ne opla s ms ,multiplep rima ry ? 011? 中国现代普通外科进展 2002年6月第5卷第2期Chin J Curr Adv G en Surg J une 2002 Vol.5 No.2
乳腺癌患者人格特征与创伤性成长的相关性调查分析
乳腺癌患者人格特征与创伤性成长的相关性调查分析 摘要目的探讨乳腺癌患者人格特征因素与创伤性成长的相关性。方法采用创伤后成长问卷（PTGI）艾森克人格问卷（EPQ）对本科室112例乳腺癌患者进行调查。结果EPQ测量中的N因子与创伤后成长负相关（P＜0.05），E因子与创伤后成长正相关（P＜0.05），P因子与创伤性成长相关不显著（P>0.05）。结论乳腺癌患者人格中情绪不稳定性高，影响其创伤性成长，使生存质量降低，因此护理人员应该了解患者的人格特征，正确引导患者从负性情绪向正向转化，提高创伤性成长水平。 关键词乳腺癌；人格特征；创伤性成长 乳腺癌是女性高发的一种疾病，是发生在乳腺上皮组织上的恶性肿瘤，29～59岁女性是乳腺癌发病的高发人群，其发病率在女性肿瘤中位列第三位。在现行医疗条件下，为防止癌细胞的扩散，对患有乳腺癌的乳腺一般采取切除手术。乳房是一个女性性征的重要体现，从某种程度上来说是女性自信的体现，失去乳房是对女性信心严重的打击，从而也会引发抑郁等不良情绪。有实验研究表明，伴有精神压迫的患者在特定时间内死亡危险性是不伴有精神压迫抑郁患者的2.7倍，抑郁情绪的产生除了对治疗不力外，对患者的生存质量也有很大的影响。随着心理学的不断发展成熟，人们渐渐意识到创伤事件不但让患者产生消极的影响，另一方面也在促进患者正性人格的改变和成长，即创伤后成长。如今，乳腺癌患者创伤性成长相关因素是当前众多医护工作者及心理学专家等研究的热点问题之一。但人格特征对乳腺癌患者创伤后成长的影响国内较少报道。本调查旨在探讨人格特征对创伤性成长的影响，为开展患者心理教育，引导患者获得积极的创伤性成长提供依据。现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2012年8月～2014年8月本科室收治的乳腺癌行根治手术的患者112例。入选标准：病理诊断为乳腺癌；年龄25～55岁；已知病情且无转移者；同意配合调查；无精神障碍，能准确表达内心想法。 1. 2 方法 1. 2. 1 调查工具①人格评定采用1986年龚耀先的艾森克人格调查问卷（EPQ）成人版88项。分精神质（P）、内外倾向（E）、神经质（N）、掩饰（L）4个分量表。②创伤后成长评定量表量表有5个维度21个条目组成，包括人际关系（7个）、新的可能性（5个）、个人增强（4个）、精神改变（2个）和欣赏生活（3个）。每个条目采用0～5分的记分方法，得分越高代表创伤性成长水平越高。 1. 2. 2 调查方法采用自填式方法调查，调查员进行问卷发放时使用统一指导语，问卷完成后当场收回，共发放问卷112份，有效问卷112份，回收率
乳腺癌内分泌治疗(一类特选)
乳腺癌内分泌治疗 乳腺的内分泌治疗属于乳腺癌的全身治疗措施，是通过改变人体正常生理过程来阻碍癌细胞的生长和繁殖。相当类型的乳腺癌组织需要雌激素和孕激素的刺激来生长，那么用某些化学方法阻止这些激素反应过程，就有可能减慢甚至使癌细胞停止生长。 那么这个过程如何实现呢？在一些类型的乳腺癌癌细胞表面散在分布着一些激素受体位点（我们将其比喻为“锁”），激素分子象钥匙一样可以和激素受体位点“锁”相结合，进而刺激细胞分裂生长，因此可以促进肿瘤快速生长。这种类型的的乳腺癌称为雌激素或孕激素受体阳性的乳腺癌。那么，减少“钥匙”或“锁”的数量及影响“钥匙”和“锁”相配或其他任何可以阻止这种结合过程的治疗方法均可以起到内分泌治疗的作用。 内分泌治疗可以通过以下几种方式之一起作用。 1、选择性雌激素受体调节剂（雌激素竞争抑制剂）代表药物：他莫昔芬（三苯氧胺） 这类药物可以抑制体内正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子结构类似于雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合。让我们想象一下：一把错误的钥匙插进门锁中，可以很合适的插入，但无法转动，而正确的钥匙因为锁孔被占无法开锁。这样，癌细胞无法接受激素的刺激，肿瘤停止生长。 2、芳香化酶抑制剂代表药物：氟隆、瑞宁得、依西美坦 芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，起到减少“钥匙”的作用，因而减少其对癌细胞的刺激作用。 3、去势药物代表药物：诺雷得
绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行卵巢切除（用外科手术和射线）、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现在我们可以采用药物来达到类似的作用。 4、激素受体调节剂代表药物：氟维司群 氟维司群的主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体之间的相互作用，因而起到内分泌治疗的作用。 Q&A 我是一名乳腺癌患者，我需要内分泌治疗吗？ 如果癌肿仅局限于乳腺，那么手术和放疗等局部治疗即可以有效起到治疗作用。但当癌肿已转移到其他部位时，治疗起来就会困难的多。不幸的是，乳腺癌是否已经发生转移很难确定。因此，临床医生建议，无论是否有证据表明癌细胞发生转移，浸润性乳腺癌患者手术后应给予全身辅助治疗，如化疗、放疗或二者同时给予。尽管化疗、内分泌治疗可能有副作用，但一旦癌肿复发将危及生命。因此，辅助治疗利大于弊。 并不是所有的乳腺癌患者均可进行内分泌治疗。要想明确你是否适合进行内分泌治疗，首先要将你的癌肿样本送至病理科，进行雌激素受体和孕激素受体的检测。如果检查结果表明你的癌肿是雌激素阳性（ER+）或孕激素阳性（PR+）或双阳性，那么意味着你的癌肿对激素敏感。这时，你的医生会建议你进行内分泌治疗。如果你的检测结果是阴性（ER—PR—），无论你的年龄大小，内分泌治疗将对你的肿瘤生长没有明显作用。
乳腺癌细胞产生耐药性的原因可能是这几点
乳腺癌细胞产生耐药性的原因可能是这几点人参皂苷Rh2健康资讯：乳腺癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一,目前临床对其治疗仍以手术为主,同时配合放射治疗、化学药物治疗(简称化疗)进行综合治疗,其中化疗在乳腺癌的治疗中起着举足轻重的作用。但临床治疗中常因乳腺癌细胞产生多药耐药性(multidrug resistance, MDR)而导致化疗的失败。 乳腺癌细胞产生耐药性的原因可能是： 1、癌细胞也像微生物一样，在接触化学药物以后再接触可发生突变，从而获得抗药性。 2、癌细胞丢失了能将药物转变为活性形式的酶，却诱导出能格药物转变为非活性形式的酶。 3、癌细胞膜对药物的通透性减弱。癌纫胞上的药物受体对药物的亲合力下降，使编组织不被药物所破坏。 4、肿瘤内可能有对药物敏感的和对药物抵抗的细胞群。 5、当化疗特大量的敏感细胞消灭以后，对药物抵抗的细胞便成为主耍的细胞群。 人参皂苷Rh2因毒副作用小且有逆转肿瘤耐药的作用，而在化疗时配合应用，减少耐药性的发生。肿瘤细胞对化疗药物的耐药性和肿瘤细胞的转移特性是肿瘤临床治疗中难题。多药耐药可能是一种或几种机制联合作用的结果,但最受人们关注的是多药耐受肿瘤细胞膜上的过量表达的乳腺癌细胞P2糖蛋白,它可以快速地把药物从细胞内泵到细胞外,降低细胞内药物浓度,从而导致细胞耐药。 目前至少已知有20余种基质金属蛋白酶（MMPs)存在,其中MMP1、MMP2和MMP9被认为与乳腺癌关系密切,特别是与乳腺癌的侵袭性,转移以及骨破坏有关,并且肿瘤侵袭转移的能力与其产生或诱导产生金属蛋白酶的能力成正相关。 CD147是一种新发现的细胞表面黏附因子,属于免疫球蛋白超家族,在肿瘤组织和滑膜组织高表达。肿瘤细胞表达的CD147分子可以通过刺激成纤维细胞和内皮细胞产生数种基质金属蛋白酶，也可以自分泌的方式增加基质金属蛋白酶的合成,从而提高了肿瘤细胞的侵袭性。 由于现今的化学和生物的耐药逆转剂对机体的毒性很大,许多学者的目光转向于天然药物,研究发现某些中药单体或提取成分毒性小,且药物作用较温和,能逆转耐药性并提高化疗效果。 人参为五加科多年生草本植物,其成分具有诸多生物活性成分人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然活性成分子,毒性低,属于小分子物质且为脂溶性,容易通过血脑屏障，可以抑制多
双侧原发性乳腺癌诊治现状
双侧原发性乳腺癌诊治现状 【摘要】双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer,BPBC）所占乳腺恶性肿瘤的比例并不高，但随着近年来乳腺癌诊治水平的提高和患者术后生存时间的延长，BPBC发生率在逐年增加，所以很有必要提高对该病的认识。本文复习国内外相关文献，讨论BPBC的流行病学、病因、诊断、治疗、预后及影响预后因素等相关问题。 【关键词】双侧原发性乳腺癌病因诊断治疗预后因素 1 定义、诊断标准及鉴别诊断 乳腺癌（Breast Cancer, BC）可分为单侧乳腺癌（Unilateral Breast Cancer,UBC）、双侧乳腺癌(Bilateral Breast Cancer, BBC)和多中心性乳腺癌（Multicentric Breast Cancer,MBC）;双侧乳腺癌又可分为双侧转移性乳腺癌(Bilateral Swerve Breast Cancer, BSBC)和双侧原发性乳腺癌(Bilatreal Primary Breast Cancer, BPBC)。BPBC是指双侧乳腺同时或先后发生独立的原发性乳腺癌,根据间隔时间长短又可分为同时性双侧原发性乳腺癌（Synchronous Bilateral Breast Cancer ,sBPBC）和异时性双侧原发性乳腺癌（Metachronous Bilateral Breast Cancer,mBPBC）。 BPBC诊断标准很多,比较统一的诊断标准：①双侧乳腺癌是原位癌;②双侧病理不同;③双侧病理相同但分级不同;④先发乳腺癌肯定没有局部和区域复发,没有远处转移。sBPBC诊断标准:①两侧癌灶大小相似,②两侧均未经治疗,③两侧临床检查均无淋巴结肿大,④两侧
女性乳腺癌与心理因素相关性的循证医学分析
女性乳腺癌与心理因素相关性的循证医学分析 摘要目的评价心理因素与中国女性乳腺癌的关联性。方法收集整理2004～2015年在国内文献上公开发表过的有关于中国女性乳腺癌和心理因素关联性的研究病例对照文献，采用RevMan5.0软件，按Meta分析的要求对相关数据进行整理、核对，并建立数据库。通过数据库计算后合并其效应值OR及95%CI，进行Meta分析以及有关数据的异质性检验，并通过影响研究效应值的主要因素为基础进一步进行亚组偏倚分析。结果异质性结果（I2=40.2%，P=0.11>0.05），故采用固定效应模型进行Meta分析合并效应值OR（95%CI）为2.14（1.83，2.50），说明本次研究的分析结果的值异质性较小参考价值较高。心理因素与中国女性乳腺癌关系选入文献的Meta分析：表示统计总数的菱形图案完全位于垂直线的右侧，计算合并效应值的OR（95%CI）为2.14（1.83，2.50），且差异有统计学意义（P＜0.05），提示有心理问题的女性罹患乳腺癌的风险是没有心理问题女性的2.14倍。漏斗图分析：对纳入的8篇文献进行漏斗图分析，图形基本对称，呈上窄下宽的漏斗形，结果显示本研究结果的偏倚程度小参考价值较高，纳入分析的大部分点位于95%CI内。结论保持乐观开朗性格，增强对精神打击的耐受力，可能降低乳腺癌发病率的危险性。 关键词乳腺癌；心理因素；危险因素 乳腺癌是目前危害妇女健康的一种恶性肿瘤[1]，我国虽然是乳腺癌低发地区，但乳腺癌的发病率正逐年上升，特别是在一些经济发达的地区和大城市，乳腺癌的发病率已居女性恶性肿瘤的第一位或第二位[2]。国内外对其病因进行过大量研究。近些年，随着医学模式的转变，心理因素在腫瘤发生发展中的作用越来越受到重视。流行病学研究发现，精神创伤和不良性格等心理因素是乳腺癌发生的一个重要危险因素。但二者的联系强度（相对危险度或比值比）各研究结果相差悬殊[3]。本文检索和收集了2004～2015年国内期刊上发表的心理因素与中国女性乳腺癌关系的相关文献，经过筛选对其中的8篇心理因素与中国女性乳腺癌关系的病例对照研究文献进行了Meta 分析，目的在于通过评价我国女性乳腺癌发病率各种常见心理因素和之间的相关性，为临床工作提供相关参考。 1 资料与方法 1. 1 一般资料以“乳腺癌”“心理因素” “病例对照研究”为关键词检索万方数据库、重庆维普期刊数据库、知网学术期刊数据库、和文献追溯等方法，对以上范围内2004～2015年 在国内文献上公开发表过的有关于我国乳腺癌和心理因素关联性研究的文献进行对照分析。 1. 2 文献的筛选及质量评价方法①研究目的、设计、统计方法相似；②有综合的统计指标：危险度估计（OR值）；③汇总的结果可以用相应的统计指标
HER2阳性乳腺癌靶向治疗设计研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族 （EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和 Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG 抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗
血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药
乳腺癌内分泌治疗大事记
乳腺癌内分泌治疗大事记 1、卵巢切除术是最经济的手术去势治疗方法。 2、卵巢放射去势：不稳定，显效时间长，非永久性，毗邻器官的损伤。 药物治疗阶段： 1、选择性ER调节剂 他莫西芬TAM NATO试验：证实了他莫西芬用于术后辅助治疗乳腺癌，降低复发率 1982年Preece研究：TAM用于新辅助内分泌治疗客观缓解率73% 1986年NSABP的B-09试验发现化疗+TAM的无病生存期和总生存期的提高与ER、PR状态有关 1986年美国批准TAM用于ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物 1988年EBCTCG的Meta分析TAM降低死亡率 1998年EBCTCG研究口服TAM2年疗效优于1年，5年优于2年，治疗时间越长，疗效越显著，疗效不依赖于年龄、月经状态和淋巴结是否存在转移和既往是否接受化疗 2002年SWOG-8814研究TAM序贯化疗优于单独使用TAM 2007年NCCN指南TAM作为ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物 2011年EBCTCG发表了Meta分析5年的他莫西芬第一个10年的乳腺癌复发率，对10年后的复发风险无影响。且在雌激素ER阳性的患者中，相对危险度与孕激素PR状态、年龄、淋巴结状态及是否化疗无相关性。 2013年ATLAS试验和aTTom试验证实使用TAM10年效果优于5年（复发率和死亡率） 他莫西芬类似物Toremifen和Raloxifene用于他莫西芬不能耐受的替代治疗和二线治疗 2、卵巢去势药物（LHRH类似物）-戈舍瑞林和亮丙瑞林 戈舍瑞林有效率33%-36.4% 1972年的ABCSG 05试验：绝经前激素受体阳性早期患者接受内分泌治疗组无复发生存率和无局部复发率优于化疗组 1996年EBCTCG发表在Lancet临床研究：无论采用外科手术或放疗去势，绝经前女性卵巢功能抑制可明显提高DSF和OS 2014年ASCO提前公布了大型临床研究SOFT、TEXT研究联合分析结果，相比TAM联合卵巢功能抑制剂，依西美坦联合卵巢功能抑制剂显著改善DFS、无乳腺癌复发时间和无远处复发时间，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗选择。 2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：采用药物卵巢去势，推荐治疗时间2-5年3、芳香化酶抑制剂AI 1981年第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特批准用于乳腺癌，安鲁米特应用时必须常规补充可的松，并且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等严重副作用 第二代芳香化酶抑制剂 非甾体类芳香化酶抑制剂法倔唑和甾体类芳香化酶抑制剂兰特唑 研究表明晚期患者的临床缓解率为23%-37% 第三代芳香化酶抑制剂 非甾体类可逆性芳香化酶抑制剂 阿那曲唑1995年英国上市 来曲唑1996年英国上市 甾体类芳香化酶灭火剂：依西美坦1997年进入临床 2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：第三代芳香化酶抑制剂可向所有绝经后的ER 和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素者（1）高度复发风险者；（2）对他莫西芬
双侧同时性原发性乳腺癌一例
【关键词】双侧同时性乳腺癌；手术治疗；辅助放化疗doi：10．3969/j．issn．1674－4136．2012．03．022 文章编号：1674－4136（2012）03－0189－02 1临床资料 患者，女性，33岁。因双乳肿块渐进性生长，偶有疼痛不适于2011年11月9日入院。患者于2011年5月起发现左乳下方一肿块，无疼痛及红肿，在外院拟诊为乳腺增生症，给予中成药祛瘀散结治疗。2个月后，患者发现右乳外上方也出现肿块，在外院继续予中成药治疗至2011年10月。入院后查体：双乳对称，乳房扁平，未见明显皮肤红肿，未见橘皮征及酒窝征，无乳头凹陷及溢液。左乳下方6点处乳晕区可触及一约3．0cm?3．5cm的肿块，质硬，边界不清，可推动，与皮肤无粘连，不伴乳头受牵，无红肿及皮温改变，无压痛，同侧腋窝未及肿大淋巴结。右乳外上10点距乳头约4cm处可触及一约1．5cm ?2．0cm的肿块，距其外上约1．0cm处可触及一约1．0cm?1．0cm肿块，均质地较硬，界限不清，活动尚好，无皮肤粘连，无压痛，右侧腋窝未及肿大淋巴结。辅助检查：彩超示左乳中下乳晕处不均质回声包块，伴明显血流信号，后方回声衰减。右乳外上两枚低回声包块，纵横比均＞1，边缘不规整，伴有明显血流信号。双乳MR检查：双乳肿块增强后有明显强化，符合同时性双侧乳腺癌表现。因患者有保乳要求，于2011年11月12日行双乳肿块扩大切除术。术中快速冰冻切片检查诊断右乳为多灶性导管内癌，有无微小浸润不能确定，等待常规病理，切缘乳头端及下切缘见导管内癌成分；左乳为黏液腺癌，乳头端及内切缘见癌残留。遂行双乳残腔二次扩大切除，双乳均切至乳头处，快速病理仍提示切缘阳性。告知患者家属，其要求等待常规病理再行进一步治疗。2天后常规病理示：右乳为多灶性导管内癌，管外微浸润，切缘乳头端阳性；左乳为黏液腺癌伴导管内癌，管外微浸润，乳头端切缘阳性。与患者及家属沟通后，再行双侧乳癌改良根治术。术后病理示：右乳为多灶性导管内癌，管外微浸润，残腔旁见癌组织；组织学分级为Ⅱ级，淋巴结0/21枚癌转移；免疫组化示ER（－）、PR（－）、Cerb-B2（+++）。左乳为黏液腺癌伴导管内癌，管外微浸润，组织学分级为Ⅱ级，腋淋巴结1/27枚癌转移；免疫组化示ER （++）、PR（－）、Cerb-B2（+）。患者术后恢复顺利，5天拔除双侧引流管，1周出院。考虑患者年龄＜35岁，且一侧乳癌较严重，于术后第12天行第一周期化疗。化疗方案为环磷酰胺（500mg/m2）+表阿霉素（90mg/m2），化疗4周期，后序贯应用多西紫杉醇（90mg/m2）4周期，目前化疗进行中。 2讨论 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。临床上以单侧乳腺癌多见，双侧发生者较少［1］。双侧乳腺癌可分为以下3种情况：（1）两侧乳腺同时发生独立的原发病灶，此为同时性双侧原发性乳腺癌；（2）两侧乳腺相继发生的原发病灶，间隔时间超过6个月，此为异时性双侧原发性乳腺癌；（3）由一侧原发乳腺癌病灶转移至另一侧，可同时也可异时，此为转移性双侧乳腺癌。双侧原发性乳腺癌（bilareral primary breast carcinoma，BPBC）不包括转移性双侧乳腺癌，国内报道其占乳腺癌的1．8% 7．7%，且大多为先后发生，同时发生者很少见［2］。BPBC的好发部位多集中于腺体丰富区域和导管集中区域，乳腺外上象限及乳晕区域最常见。另外，BPBC 的家族遗传倾向较单侧乳腺癌为高［1］。 BPBC应视为两个孤立的肿瘤，其治疗原则与单侧乳腺癌相同，即根据每侧乳腺癌的临床分期选择不同的手术方式，再辅以放化疗及内分泌治疗。本例患者因有强烈的保乳要求，故先行保乳术，后发现切缘癌残留，再行双侧乳癌改良根治术。有研究认为，单 · 981 · 中国肿瘤外科杂志2012年6月第4卷第3期Chin J Surg Onco，Jun．2012，Vol．4，No．3
乳腺癌内分泌治疗药物
乳腺癌内分泌治疗药物概况 主讲：方红副主任医师 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等地区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有12万~15万名乳腺癌患者需要观察和治疗。 乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以及复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI）、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和孕激素这四类，其中抗雌激素和AI 在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。 1 抗雌激素 通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。 1.1 他莫昔芬（TAM） TAM于20世纪60年代合成，1977年被美国FDA批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，TAM可以抑制绝经前妇女ER阳性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目前，TAM已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分期因素［1,2］。TAM的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM也会引起 血脂水平变化并潜在损害心血管系统。 1.2 托瑞米芬 TAM的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部分ER阴性患者也有效。与TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗［3］ 1.3 雷洛昔芬 属选择性ER调节剂，它对骨等组织的ER激动剂样作用可保护骨骼和心脏的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其在乳房中呈现的ER拮抗性质则可经由与ER结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。雷洛昔芬于1997年获FDA批准用于预防绝经后妇女骨质疏松症，1999年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研究所组织对近2万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与TAM相比，雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少36%和29%。已向FDA申请以使雷洛昔
乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展
櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒 ［2］朱军，王艳萍，粱娟．1988－1992年全国先天性无耳和小耳畸形发病率的抽样调查［J ］ ．中华耳鼻咽喉科杂志，2000，35（1）：62-65．［3］Ksling S ，Omenzetter M ，Bartel-friedrich S．Congen －italmalformations of theexternal and middle ear ［J ］．Eur J Ｒadiol ，2009，69（2）：269-279． ［4］Davis J．Otoplasty ：Aesthetic and Ｒeconstruction ［M ］．New York ： Thime-Verlag ，1997：126-127． ［5］Yotsuyanagi T ，Yamashita K ，Yamauchi M ，et al．Correction of lobule-type microtia ：I．The first stage of costal cartilage grafting ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，2014，133（1）：111-120． ［6］Ｒoberson JB ，Ｒeinisch J ，Colen TY ，et al．Atresia repair before micro-tia reconstruction ：comparison of early with standard surgical timing ［J ］．Otol Neurotol ，2009，30（6）：771-776． ［7］Armin S ，Barbara W ，Inke ＲK ，et al．A prospective evaluation of psy-chosocial outcomes following ear reconstruction with rib cartilage in microtia ［J ］．Journal of Plastic ，econstructive ＆Aesthetic Surgery ，2010，63：1466-1473． ［8］Nagata S．A new method of costal cartilage harvest for total auricular reconstruction ：Part I．Avoidance and prevention of intraoperative and postoperative complications and problems ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，117（6）：2011-2018． ［9］Liu C ，Ji K ，Sun J ，et al．Does respiration influence breast volumetric change measurement with the three-dimensional scanning technique ［J ］．Aesthetic Plast Surg ，2014，38（1）：115-119． ［10］李崇照，周栩，章庆国，等．肋软骨三维CT 重建技术在成人耳廓 再造中的应用［J ］．组织工程与重建外科杂志，2015，11（3）：166-168． ［11］李意源，张如鸿，张群，等．改良法肋软骨全耳廓再造术［J ］．组织 工程与重建外科杂志， 2014，10（3）：156-160．［12］宋现浦， 郭万厚，田书亮．再造耳廓三期修复抬高耳颅角56例临床报道［ J ］．中华耳科学杂志，2014，12（4）：566-568．［13］宋晓冬， 林琳，杨庆华，等．先天性小耳畸形耳廓再造术后的多样化修整方法［J ］．中华耳科学杂志， 2013，11（4）：511-514．［14］褚燕军， 王明刚，柴岗．快速成形耳再造术中的临床应用［J ］．组织工程与重建外科杂志， 2014，10（1）：40-42．［15］许枫， 张如鸿．应用三维重建结合快速成型技术实现个性化颅耳角［ J ］．重建组织工程与重建外科杂志，2014，10（1）：34-36．［16］Cao Y ，Vacanti JP ，Paige KT ，et al．Transplantation of chondrocytes utilizing apolymer-cell construct to produce tissue-engineer edcarti lage in the shape of ahumanear ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，1997，100（2）：297-302． ［17］蔡震，潘博，林琳，等．残耳软骨细胞诱导脂肪来源干细胞体外软 骨形成实验研究［J ］．中国修复重建外科杂志，2013，27（1）：83-88． ［18］康宁，刘霞，曹谊林．单例先天性小耳残耳软骨细胞体外构建人 耳廓软骨［ J ］．基础医学与临床，2014，34（5）：583-588．（收稿日期：2015-11-03；修回日期：2016-01-24） 【基金项目】四川省科技厅应用基础计划资助项目（编号：2011JY0067） △通讯作者 乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展 Progress of research on drug-resistance of endocrine therapy in breast cancer 杨麟瀚1，2， 刘锦平2 △YANG Lin-han 1，2 ，LIU Jin-ping 2 （1．遵义医学院，贵州遵义563003；2．四川省医学科学院·四川省人民医院乳腺外科，四川成都610072） 【摘要】内分泌治疗（ednocrine therapy ，ET ）是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗中的重要环节，三苯氧胺（tamoxifen ， TAM ）和第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）是内分泌治疗的标准用药。内分泌治疗中出现的原发性、继发性耐 药是影响激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者预后及生存的关键因素，其机制仍不完全清楚。近年 针对内分泌治疗耐药发现的信号通路、基因突变而开发的新型药物为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗提供了新的认识与选择。本文对有关乳腺癌内分泌治疗耐药研究新进展进行综述。 【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；耐药；信号通路；基因突变【中图分类号】Ｒ655.8【文献标志码】B 【文章编号】1672-6170（2016）03-0130-04 三苯氧胺（tamoxifen ， TAM ）与第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ， AIs ）在激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者的内分泌治疗中起重要作用，可降低20% 30%乳腺 癌患者死亡率，但其有效率仅为25% 45%［1］ ，部分原因为患者在治疗期间出现了原发性或继发性耐药［2］ 。内分泌治疗耐药是乳腺癌治疗面临的棘手问题，解决该问题的关键是揭示内分泌治疗耐药的机制和开发新药。乳腺癌内分泌治疗耐药机制主要 包括两个方面：①与肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐 药；②与药物代谢相关的酶缺乏等。近年发现的信号通路异常激活和细胞周期调节失控导致的肿瘤细胞逃逸是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因之一，多条信号通路共同形成的“cross talk ”是其理论基础［3］，联合阻滞多个通路，有可能进一步提高疗效。其他机制也部分揭示了内分泌治疗耐药的原因。1肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药1.1 信号通路异常激活 1.1．1PI3K /AKT /mTOＲ信号通路PI3K 信号通 路通过信号分子与细胞表面的酪氨酸激酶受体（tyrosine kinasereceptor ，TKＲ）［如人表皮生长因子
乳腺癌的内分泌治疗
乳腺癌的内分泌治疗 发表时间：2009-03-01发表者：吴世凯 (访问人次：1604) 吴世凯宋三泰 军事医学科学院附属医院乳腺癌内科 从1893年英国Beatson博士应用卵巢切除去势术治疗晚期乳腺癌首获成功至今，一百多年的乳腺癌内分泌治疗发展，我们已经拥有了卵巢切除去势术、诺雷德药物去势、三苯氧胺（T AM）、孕激素类、芳香化酶抑制剂类、氟维司琼等诸多乳腺癌内分泌治疗的选择。特别是近年来随着第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的相继研发成功，以及多项第三代芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的前瞻性、随机对照临床研究的完成，第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗选择。但在临床实践中，临床医生如何科学解读文献、如何合理应用临床研究结论，常常面临困惑。我们在乳腺癌的临床实践中，用一句通俗的话说，始终坚持“辅助治疗跟着人家的文章走，解救治疗跟着自己的疗效走”的科学理念，力求实现“患者利益的最大化”这一主要目标。 一、早期乳腺癌的辅助内分泌治疗 “辅助治疗跟着人家的文章走”的意思是，因为辅助治疗是在手术切除可见肿瘤以后所进行的治疗，故无法根据具体病灶的大小变化来评价临床疗效。医生只能依据已经完成的相关的前瞻性、随机对照研究结果来选择辅助方案，也就是遵循循证医学的证据确定我们的辅助治疗。目前乳腺癌辅助内分泌治疗的药物主要为TAM和第三代AIs （一） TAM 绝经前术后早期乳腺癌患者，如果不进行卵巢去除或卵巢功能抑制，TAM几乎为唯一选择。但关于TAM应用的时限长短，NSABP B14的研究结果曾显示，淋巴结阴性的乳腺癌患者延长TAM到10年，与服药5年相比并没有显示无病生存及总生存的优势，反而还导致子宫内膜癌、心脑血管疾病的发生增高。但新近ATLAS试验的研究结果则显示不同的结果。该试验共11500例早期乳腺癌患者入组，完成5年TAM辅助治疗后，再随机分为继续TAM治疗及空白对照两组，10年的研究结果发现，10年TAM治疗组的复发率，显著低于对照组，这种优势不受ER（+）或不明、年龄大小、淋巴结有无转移的影响。研究还发现在TAM后 5-9年、1 0-14年期间，这种优势持续存在。虽然两组死亡率的差异无显著性，但10年TAM组的死亡率较低。这一研究结果尚未得到最后的结论，但至少提示我们，对有淋巴结转移的患者，延长TAM的用药时间，仍可能是一种治疗的选择。 （二）第三代AIs 对于绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，第三代AIs已经成为重要的治疗选择，但其