CDE关于已上市化药变更指导原则若干问题的解读

CDE关于已上市化药变更指导原则若干问题的解读
CDE关于已上市化药变更指导原则若干问题的解读

1、对于变更的I、II、III类,是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评,III类变更才报国家局审批?

【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理,分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项;SFDA 发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更,按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类,指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。

进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序,目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。

2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法,具体的指导原则是哪个?

【答】由于长期稳定性试验采用多批样品,需要考察多个项目,每一个考察项目都会有多个试验数据,一般地,制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。

SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定:由于试验数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期,

如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小,提示药品是很稳定的,则可以不做统计分析。

在ICH Q1E中,对稳定性数据的评价方法和有效期(货架期)的确定进行了更为系统和详细的阐述,针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。

3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较,但由于历史原因,工艺从大生产开始就做了变更,现在作补充申请,不作原产品比较是否可行?

【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中,一般都需要对变更后的1-3批样品进行3-6个月的加速试验及长期留样稳定性考察,并与变更前产品的稳定性情况进行比较,以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较,当然,采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。

在本问题所指情况下,需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等,如与变更后的情况无可比性,则建议按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求对变更后的样品开展系统的稳定性考察,提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果,以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。

4、提交变更申请时,完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后,是否仍需继续进行稳定性研究?如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化,能否根据对产品的性质的了解及对变更的充分验证,不再继续进行稳定性研究。

【答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述,在提交变更申请时需完成变更后产品3-6个月的加速和长期留样稳定性研究,并对变更前后的结果进行分析,分析变更是否成立。考虑到变更研究的实际可操作性、参考国外的管理体系,提出了这样的技术要求,但是其中的一个根本前提就是研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力,二则是某些产品的降解过程并非一级动力学过程,根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以,在提交申请后,仍应继续进行稳定性研究,直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况,应及时向管理当局申报。

5、某胶囊剂,由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装,是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验,仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行?说明书中如何明确包材?

【答】通过查阅包材的质量标准,就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据,无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能,那么进行高湿影响因素试验

对比是有必要的,可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。

对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装,而是列明具体的包装材料,例如铝塑(PVC/PVDC-AL)泡罩包装。笼统表述一则不科学,二则也无法反映产品的变化。

6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作?

【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下:

(1)需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证,并提供相应的包材质量标准。

(2)需验证在原生产工艺条件下,采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试,证明在拟定的工艺条件下,胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性,可采用培养基灌装模拟试验,在设定的工艺条件下,灌装培养基而非药液,然后倒置于含有较高浓度的菌液中,一般选用游动性比较好的细菌,如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌,放置一段时间,观察培养基有无长菌情况。

(3)进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中,为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相互作用,可以将部分样品倒置,并与正立下的数据进行对比,分析两者是否有差别。

7、半通透性容器包括哪些?如PE、PVC是否属于此类?是否要做20%RH条件下的加速试验?

【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同,因材质自身性质的原因,一般具有一定的透水透气能力,如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性的容器包装的液体制剂,如口服溶液、滴眼液、大输液等制剂,这种与外界进行水气交换的现象,可能会导致容器内药液体积的减少和浓度的升高,这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品,在稳定性研究中将其放置在低湿条件下,以加大容器内外溶剂蒸气压的差距,考察包装阻止蒸气外逸的能力,从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息,以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。

8、对于原料药生产工艺的变更,要求提供外购中间体的合成路线,当无法获得中间体的合成路线,该怎么办?

【答】对于药品而言,过程控制对于药品质量控制至关重要,对于外购中间体,需要提供的不仅仅是其简单的合成路线,更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位,应进行严格的原料供应商审计,从原材料开始全程监控药品的生产与质量,对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施,以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 (一) 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和/或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中的有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

情势变更原则案例研究

情势变更原则案例研究 作者:北京市问天律师事务所岳建鹏 本文就情势变更原则相关要点,结合法院相关案例,做简要介绍,以实务供参考。 【定义】 情势变更,指的是因不可归责于双方当事人的事由发生客观情况重大变化而使合同的基础动摇或丧失,若继续维持合同会显失公平,因此允许变更合同内容或解除合同的原则[i]。其实质是依照诚实信用的要求,突破契约严守原则,使原来约定的权利义务与新形成的客观环境相适应,平衡当事人之间的利益,实现实质的公平。 【立法规定】 我国立法对情势变更原则的设立几经反复,最终确立于《关于适用〈中华人民共和国合同法〉若干问题的解释(二)》(法释[2009]5 号)(以下简称“《合同法司法解释(二)》”),其中第 26 条规定,“合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化,继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的,当事人请求人民法院变更或者解除合同的,人民法院应当根据公平原则,并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除”。 另外,情势变更原则在其他的法律规范中也有所体现。如:《劳动合同法》第40条第3款“有下列情形之一的,用人单位提前30日以书面形式通知劳动者本人或者额外支付劳动者一个月工资后,或以解除劳动合同……劳动合同订立时所依据的客观情况发生重大变化,致使劳动合同无法履行,经用人单位与劳动者协商,未能就变更劳动合同内容达成协议的”;最高人民法院《关于审理涉及农村土地承包纠纷案件适用法律问题的解释》第16条“因承包方不收取流转价款

或者向对方支付费用的约定产生纠纷,当事人协商变更无法达成一致,且继续履行又显失公平的,人民法院可以根据发生变更的客观情况,按照公平原则处理。”;最高院《关于审理建设工程合同纠纷案件的暂行意见》第27条规定“建设工程合同约定对工程总价或材料价格实行包干的,如合同有效,工程款应按该约定结算。因情势变更导致建材价格大幅上涨而明显不利于承包人的,承包人可请求增加工程款。但建材涨价属正常的市场风险范畴,涨价部分应由承包人承担”。 【适用原则】 情势变更制度是对民事活动中得意思自治和合同法中得合同严守原则的例外和补充,也是司法权力对当事人民事权利的“干涉”,因此,对情势变更的适用就应当严格适用并且要慎之又慎,以避免和减少司法干预对市场经济的不良影响。为了确保情势变更制度的从严适用,我国司法部门相应出台了一些适用指导原则。 《最高人民法院关于正确适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释(二)服务党和国家的工作大局的通知》二、严格适用《中华人民共和国合同法》若干问题的解释(二)第二十六条:为了因应经济形势的发展变化,使审判工作达到法律效果与社会效果的统一,根据民法通则、合同法规定的原则和精神,解释第二十六条规定:合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化,继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的,当事人请求人民法院变更或者解除合同的,人民法院应当根据公平原则,并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除。对于上述解释条文,各级人民法院务必正确理解、慎重适用。如果根据案件的特殊情况,确需在个案中适用的,应当由高级人民法院审核。必要时应报请最高人民法院审核。 《北京市高级人民法院关于印发<北京市高级人民法院关于商事审判应对金融危机的若干意见>的通知》(二)2.正确理解和慎重适用最高人民法院《关于适用<中华人民共和国合同法>若干问题的解释(二)》第二十六条关于合同“情势变更原则”的规定,依法合理调整平衡合同双方的利益关系。虽然国际金融危

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
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药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则(以下称指导原则),是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导,同时也为药品技术评价提供参考。另外,已上市药品增加新适应症等进行临床试验时,可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 (一)受试者保护 1.执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言,执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2.应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前,其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中,应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价,以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案,也应进行必要的调整。

参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 (二)临床试验基本方法 1.临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题,然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究,用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类,将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类,将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性,但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络(图1)。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 (实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型,空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型) 概念验证(Proof of Concept,POC)是指验证候选药物的

药品上市后再评价工作的现状与思考_颜敏

论坛 药品上市后再评价工作的现状与思考 颜敏吴晔王兰明李少丽 (国家药品监督管理局药品评价中心,北京100061) 1药品上市后再评价的概念 1.1药品上市后再评价的含义药品上市后再评价是指根据医药学的最新学术水平,从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面,对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。 1.2药品上市后再评价的必要性 1.2.1药品上市前研究的局限性在药品上市前临床研究过程中,受到许多人为因素的限制(局限性):1病例少上市前药品的临床试验病例数较少,我国5新药审批办法6规定?期临床试验20~30例,ò期临床试验病例100对,ó临床试验病例300例以上;o研究时间短上市前药品的临床试验过程一般较短,观察期相应较短;?试验对象年龄范围窄上市前药品不具备在特殊患者人群(如老年、儿童患者)中使用的实际经验;?用药条件控制较严有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验;?目的单纯药品上市前研究主要考察疗效,临床试验的观察指标只限于试验所规定内容,未列入试验内容的一般不予评价。 由于上述原因,一些发生频率低于1%的不良反应(ADRs)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADRs未能发现。因此,药品在ADRs发现与管理上存在时滞现象,见表1[1]。 表1药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞 药品毒性表现受害人/发生率上市年份警觉年份证实年份管制年份非那西丁肾损害、溶血肾损害2000余例,死亡500余例1887195319591974异丙基肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰死亡约3500例1961196519681968心得宁皮炎至少2257例有毒性反应1970197219741975角膜结膜炎1970197419751975 硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚下代阴道腺癌少女阴道腺癌300余例1948197019711971 药品上市前研究的局限性不仅是不良反应的脱漏,对药物有效作用资料同样存在脱漏。这是因为受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素,在上市前均缺少研究,见表2[2]。 表2药品上市后临床实践中开发的新适应证药品原适应证新适应证 心得安抗心律失常降压、偏头痛、预防心肌梗死阿罗嘌呤辅助抗Ca抗痛风 利多卡因局麻抗心律失常、复合麻醉 三环类用于安定主要用于抗忧郁 异丙嗪抗组织胺强化麻醉 金刚胺抗病毒抗帕金森病 1.2.2临床不合理用药的严重性合理使用药品是以当代的系统化综合医药学、管理学知识指导用药,使药物治疗符合安全、有效、经济的基本要求。临床不合理用药主要表现在用药指证不明确、违反禁忌证、疗程过长或过短、给药途径不适宜、合并用药过多等。不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象,见表3。 表3部分国家的教学医院中抗生素的不合理使用情况国家(年份)不合理用药(%)种类/部门 加拿大(1997)42外科 50妇科 12内科 美国(1978)41所有住院患者 澳大利亚(1979)86~91预防用药 加拿大(1980)30儿内科 63儿外科 澳大利亚(1983)48所有部门 科威特(1988)39儿科住院患者 澳大利亚(1990)64使用万古霉素的患者泰国91所有部门 南非(1991)54妇科住院患者 22~100无使用限制的抗生素泰国41所有部门 79.7外科预防用药 40.2资料记载的感染 我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病例的19.6~20%,即有1/5~1/4的住院患者存在不合理用药[3],造成了临 ) 433 )

变更指导原则

已上市中药变更研究技术指导原则(一) 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则(一) 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后,向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请,其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目:变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更,应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将所述及的变更划

分为三类:I类变更属于微小变更,其变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变;Ⅱ类变更属于中度变更,其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大;Ⅲ类变更属于重大变更,其变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容,有效地开展变更研究,进行评估和申报。但在具体研究中,类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性,申请人作为变更研究的责任主体,需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况,采用其他适宜的方法,但应对采用的方法及其可靠性进行说明。 由于中药注射剂的特殊性,已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。 二、基本原则及要求 (一)“必要、科学、合理”原则 已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解,是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助。因此,变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解,并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人,申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解,对变更的原因、程度、必要性应当明确,并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究,对研究结果进行全面的分析,针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估,通过提供的研

关于情势变更原则(王利明)

关于情势变更原则 王利明中国人民大学法学院教授,博士生导师 上传时间:2002-5-20 浏览次数:6820 字体大小:大中小 原告(反诉被告):武汉市煤气公司 被告(反诉原告):重庆检测仪表厂 (一)案情 原告武汉市煤气公司(以下简称煤气公司)因与被告重庆检测仪表厂(以下简称仪表厂)的煤气表装配线技术转让合同、煤气表散件购销合同纠纷案,向湖北省武汉市中级人民法院提起诉讼。 原告煤气公司诉称:原告与被告于某年9月间分别签订了《关于J2.5煤气表装配线技术转让协作合同》和《关于J2.5煤气表散件供应合同》及补充协议,协议签订后,被告未全面履行技术转让合同,未向原告提供J2.5煤气表反向表的图纸及工模夹具等,未帮助原告装配出合格的500只反向表,未向原告提供足够量的J2.5煤气表反向表和配件,导致J2.5煤气生产线无法投入使用;同时,被告未按照煤气表散件供应合同的约定,向原告足额供应散件,故请求法院判令:1.退回被告转让给原告的J2.5煤气表装配线,赔偿原告在J2.5煤气表装配线工程中的投资损失;2.由原告支付不能交货的违约金103.14万元,承担逾期交货违约金25.785万元。 被告仪表厂答辩称:双方签订的转让装配线技术转让合同已基本履行,原告提出退还装配线和赔偿其投资损失的诉讼请求是不能成立的;被告未能完全履行煤气表散装件供应合同,是由于发生了无法预料和无法防止的客观情势变更,使被告丧失了继续履行的能力,对此情势变更,被告主观上无过错,故不应承担违约责任。被告曾多次与原告协商变更合同,但原告不予协作而酿成纠纷。同时提出反诉:要求原告承担逾期支付技术资料费、设备费的违约金117501.28元。 武汉市中级人民法院审理查明:原告煤气公司与被告仪表厂曾在武汉签订了一份《关于J2.5煤气表装配线技术转让协作合同》及补充协议,约定:仪表厂向煤气公司转让J2.5煤气表装配技术,提供装配线全部工模夹具、专用设备和全套技术图纸资料,为煤气公司建立一条年生产5万只J2.5煤气表装配线,并从技术上指导煤气公司装配出1000只合格正向表和500只反向表;仪表厂应优先满足煤气公司装配线的生产需要,提供足够数量的J2.5煤气表散件和配件(不包括原辅料),确保散件质量,并负责培训煤气公司装配维修检验人员10—15名。煤气公司应付给仪表厂全部图纸资料费人民币50万元,工模夹具、专用设备及检验设备费人民币20万元(不含运费),技术协作费10万元,合计80万元。在合同生效后2个月内,煤气公司向仪表厂支付技术资料费的90%,即45万元,款到后10天内仪表厂向煤气公司提供全部资料,在试生产和煤气公司核实全部资料齐全后,再支付10%的余款。合同有效期为3年。同年10月29日,双方签订了《会议纪要》,对装配合同中的未尽事宜

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME)的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中,药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制,同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据。在临床试验中,非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目(血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求,供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确; (二)试验设计合理; (三)分析方法可靠; (四)所得参数全面,满足评价要求; (五)对试验结果进行综合分析与评价; (六)具体问题具体分析。 三、试验设计 (一)总体要求 1. 受试物 中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上规模的样品,否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、有效期及配制方法等,并提供质量检验报告。由于中药的特殊性,建议现用现配,否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

情势变更原则(制度).doc

情势变更原则(制度)- 1987年9月,原告煤气公司与被告仪表厂在武汉签订了一份《关于J2.5煤气表装配技术转让协作》及补充协议,约定:仪表厂向煤气公司转让J2.5煤气表装配技术,提供装配线全部工模夹具、专用设备和全套技术图纸资料,为煤气公司建立一条年生产5万只J2.5煤气表装配线,并从技术上指导煤气公司装配出1000只合格正向表和500只反向表;仪表厂应优先满足煤气公司装配线的生产需要,提供足够数量的J2.5煤气表散件和配件(不包括原辅料),确保散件质量,并负责培训煤气公司装配维修检验人员10—15名。煤气公司应付给仪表厂全部图纸资料费人民币50万元,工模夹具、专用设备及检验设备费人民币20万元(不含运费))技术协作费10万元,合计80万元。在生效后2个月内,煤气公司向仪表厂支付技术资料费的90%,即45万元,款到后10天内仪表厂向煤气公司提供全部资料,在试生产和煤气公司核实全部资料齐全后,再支付10%的余款。有效期为3年。同年10月29日,双方签订了(会议纪要),对装配中的未尽事宜进一步作了约定,随后双方开始履行。仪表厂于1987年11月至1988 年6月,先后向煤气公司移交了图纸和技术资料,并提供了工模夹具及有关零配件,煤气公司先后支付了图纸资料的90%,即45万元,工模夹具设备费的70%,即14万元。1988年4月煤气公司支付了技术协作费10万元后,仪表厂在重庆对煤气公司选派的22名人员进行了技术培训。同年6月,双方进行验收并签订有关J2.5煤气表装配线技术转让的4个验收协议和报告。随即,煤气公司向仪表厂支付了图纸资料费的10%余款,即5万元,工模夹具费等的30%余款中的5万元

9012生物样品定量分析方法验证指导原则

中国药典2015年版 9012生物样品定置分析方法验证 指导原则 一、范围 准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。 本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。本指导原则二和三主要针对色谱分析方法,四针对配体结合分析方法。 生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。应该在相应的生物样品分析中遵守 G L P原则或GC P原则。 二、生物分析方法验证 (一)分析方法的完整验证 分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质替代,但要说明理由。 一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。 有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。 对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结果的偏差。 1.选择性 该分析方法应该能够区分目标分析物和内标与基质的内源性组分或样品中其他组分。应该使用至少6个受试者的适宜的空白基质来证明选择性(动物空白基质可以不同批次混 9012生物样品定量分析方法验证指导原则 合),它们被分别分析并评价干扰。当干扰组分的响应低于分析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时,通常即可以接受0 应该考察药物代谢物、经样品预处理生成的分解产物以及可能的同服药物引起干扰的程度。在适当情况下,也应该评价代谢物在分析过程中回复转化为母体分析物的可能性。 2.残留 应该在方法建立中考察残留并使之最小。残留可能不影响准确度和精密度。应通过在注射高浓度样品或校正标样后,注射空白样品来估计残留。高浓度样品之后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20%,并且不超过内标的5%。如果残留不可避免,应考虑特殊措施,在方法验证时检验并在试验样品分析时应用这些措施,以确保不影响准确度和精密度。这可能包括在高浓度样品后注射空白样品,然后分析下一个试验样品。 3.定量下限 定量下限是能够被可靠定量的样品中分析物的最低浓度,具有可接受的准确度和精密度。定量下限是标准曲线的最低点,应适用于预期的浓度和试验目的。 4.标准曲线 应该在指定的浓度范围内评价仪器对分析物的响应,获得标准曲线。通过加人已知浓度的分析物(和内标)到空白基质中,制备各浓度的校正标样,其基质应该与目标试验样品基质相同。方法验证中研究的每种分析物和每一分析批,都应该有一条标准曲线。 在进行分析方法验证之前,最好应该了解预期的浓度范围。标准曲线范围应该尽量覆盖预期浓度范围,由定量下限和定量上限(校正标样的最髙浓度)来决定。该范围应该足够描述分析物的药动学。 应该使用至少6个校正浓度水平,不包括空白样品(不含分析物和内标的处理过的基质样品)和零浓度样品(含内标的处理过的基质〉。每个校正标样可以被多次处理和分析。 应该使用简单且足够描述仪器对分析物浓度响应的关系式。空白和零浓度样品结果不应参与计算标准曲线参数。 应该提交标准曲线参数,测定校正标样后回算得出的浓度应一并提交。在方法验证中,至少应该评价3条标准曲线。 校正标样回算的浓度一般应该在标示值的:t l5%以内,定量下限处应该在±20%内。至少75%校正标样,含最少6个有效浓度,应满足上述标准。如果某个校正标样结果不符合这些标准,应该拒绝这一标样,不含这一标样的标准曲线应被重新评价,包括回归分析^ 最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线,但如果有稳定性数据支持,也可以使用预先配制并储存的校正标样。 5.准确度 分析方法的准确度描述该方法测得值与分析物标示浓度的接近程度,表示为:(测得值/真实值)x l00?^应采用加人已知 ? 363

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

【H】G C L 1-2 指导原则编号: 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) (一)常用分析方法 (2) (二)方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) (三)分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) (一)健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) (二)目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

(三)特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究,是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分,也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段,新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容: 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中,可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施,以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征,为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同,故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析,确定不同阶段所拟研究的具体内容,合理设计试验方案,采用科学可行的试验技术,实施相关研究,并作出综合性

化学药品变更指导原则

附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OO八年四月

目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………30 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与/或贮藏条件………………………………40 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………57附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………62 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………74参考文献………………………………………………………………76名词解释………………………………………………………………79著者…………………………………………………………………80

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,

最高人民法院司法观点集成 之情势变更原则

最高人民法院司法观点集成之 情势变更原则的适用 关键词 合同法情势变更公平原则 最高人民法院司法解释 因承包方不收取流转价款或者向对方支付费用的约定产生纠纷,当事人协商变更无法达成一致,且继续履行又显失公平的,人民法院可以根据发生变更的客观情况,按照公平原则处理。 ——最高人民法院《关于审理涉及农村土地承包纠纷案件适用法律问题的解释》第16条(2005年7月29日,法释[2005]6号)。 最高人民法院答复 湖北省高级人民法院: 你院鄂法[1992]经呈字第6号关于武汉市煤气公司诉重庆检测仪表厂煤气表装配线技术转让合同、购销煤气表散件合同纠纷一案适用法律问题的请示报告收悉。经研究,同意你院的处理意见。 本案由两个独立的合同组成。鉴于武汉市煤气公司与重庆检测仪表厂签订的技术转让合同已基本履行,煤气表生产线已投入生产并产生了

经济效益,一审法院判决解除该合同并由仪表厂拆除煤气表装配生产线,是不利于社会生产力发展的。就本案购销煤气表散件合同而言,在合同履行过程中,由于发生了当事人无法预见和防止的情事变更,即生产煤气表散件的主要原材料铝锭的价格,由签订合同时国家定价为每吨4400元至4600元,上调到每吨1600元,铝外壳的售价也相应由每套23.085元上调到41元,如要求重庆检测仪表厂仍按原合同约定的价格供给煤气表散件,显失公平。对于双方由此而产生的纠纷,你院可依照《中华人民共和国经济合同法》第27条第1款第4项之规定,根据本案实际情况,酌情予以公平合理地解决。 ——最高人民法院《关于武汉市煤气公司诉重庆检测仪表厂煤气表装配线技术转让合同购销煤气表散件合同纠纷一案适用法律问题的函》(1992年3月6日,法函[1992]27号)。 最高人民法院司法政策精神 树立商业风险意识,公正处理损失的承担。 市场对从事经营活动的当事人来说,既有机遇,也有风险。人民法院作为商品交易纠纷的最终裁判,要按照法律规定、商业习惯,注意正确确定风险的承担。应当由某一当事人承担的风险损失,不应转嫁给其他人。一方当事人在对方严重违约时采取合理的自我保护措施的,应当给予支持。由于不可归责于当事人双方的原因,作为合同基础的客观情

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要: 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)反应,抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内,抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质,抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应,包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明,抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性,以及将实验结果与临床事件联系起来,在临床前研究和临床研究中,很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要,并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限,特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此,本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子,旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1.简介: 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸,一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达,比常规的小分子药物更大(一般大于1~3KD)。由于以上特性,生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素(种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂)、外在因素(给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量)、患者因素(自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法)相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状,包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征(例如,药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

药物毒代动力学研究指导原则

附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险(注释1)。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在: (一)阐述毒性试验中受试物和/或其代物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系;评价受试物和/或其代物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态(如妊娠状态)的毒性反应;评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 (二)提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性(如肝脏或肾脏毒性),有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 (三)综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则(注释2)。

二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规》(GLP)(注释3)。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据(注释4)。 三、基本容 (一)暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由(注释5)。 暴露评估应考虑以下因素(注释6):血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代特征的种属差异、代物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时,特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代物。对于血浆蛋白结合率高的化合物,用游离(未结合)浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代物浓度的情况有:1)受试物为“前体化合物”且其转化生成的代物为主要活性成分;2)受试物可被代为一种或多种具有药理或毒理活性代物,且代物可导致明显的组织/器官反应;3)

(最新)关于印发已上市中药变更研究技术指导原则

关于印发已上市中药变更研究技术指导原则(一)的通知 国食药监注[2011]472号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局): 为科学规范和指导已上市中药变更研究工作,保证研究质量,国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》,现予印发,请参照执行。 附件:已上市中药变更研究技术指导原则(一) 国家食品药品监督管理局 二○一一年十一月十六日附件: 已上市中药变更研究技术指导原则(一) 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则(一) 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后,向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请,其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目:变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更,应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,其变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变;Ⅱ类变更属于中度变更,其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大;Ⅲ类变更属于重大变更,其变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容,有效地开展变更研究,进行评估和申报。但在具体研究中,类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性,申请人作为变更研究的责任主体,需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况,采用其他适宜的方法,但应对采用的方法及其可靠性进行说明。

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