国际注册中微生物相关MDD调查探讨
国际注册中微生物相关 MDD 调查探讨
高海燕1 丁恩峰2 陈军丽3 郭娅楠4
（1.石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄 050031；2.英国施达化学集团公司中国代表处；，河北石家庄 050031
３.石家庄市第三医院制剂科，河北石家庄 050031；４.北京赛铭医药科技有限公司，北京 100054）药品制造是涉及多学科、多工种的复杂技术过程；在药品生产过程中，不可避免的会出现各种偏差情况。实验室检验结果偏离规定标准一般属于OOS 情况，FDA 的OOS 工业指南（2006版）为OOS 处理做出了详尽明确的规定。但是，涉及微生物相关检验项目的偏差处理，FDA 的OOS 指南已经明确说明并不适用。在国际注册和国际认证中，国际审计专家和国际药政机构开始关注此类话题。
制药；偏差；OOS ；MDD ；微生物学
中图分类号： R951
文献标识码： A
文章编号：1008-455X(2011) 01-0029-03
Discussion of MDD Related with Microbe in International Registration
Gao Haiyan 1, Ding Enfeng 2, Chen Junli 3, Guo Yanan 4
( 1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;
2. China Representative Office , Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031;
3. Shijiazhuang No. 3 Hospital Shijiazhuang, 050031;
4. Beijing Spring Pharma Tech Inc. Beijing, 100054)
Abstract: Production of pharmacy is a complicated technical process involving multi specialties and fabrications. In pharmacy production, each deviation is unavoidable. The condition that the deviation of the test results in laboratory is classified as OOS. The OSS industrial guide (2006 Edition) issued by FDA has made detailed stipulation for OOS. But, in OOS guide from FDA, it is clearly indicated that this guide is not applicable to the deviation treatment involved in microbial tests. In international registration, international audit experts and international pharmaceutical administration organizations have started to pay attention to this topic.Keywords: pharmacy; deviation; OOS; MDD; microbiology
关键词
摘要
收稿日期：2010-01-25
作者简介：高海燕（1976－），女，高级工程师，主要从事质量管理包括检验、质量保证、质量标准的制定、国际注册、计算机系统验证和eCTD 编制等工作。
Tel ：0311-******** E-mail ：zhulikou431@https://www.360docs.net/doc/9615993623.html,
1 MDD 定义
MDD 是英文Microbial Data Deviations 的简写，意思就是实验室微生物相关检验数据偏差。由于微生物相关检验项目固有的复杂性，FDA 的OOS 指南避开了这个话题。USP<1117>专论《Best Microbiological Practice 》第三部分关于分析结果的解释，列出了涉及MDD 的疑难问题：
—微生物是到处存在的，也是污染的主要来源；—分析人员污染微生物检验项目的分析结果是
可能的；
—在不同样品之间或者样品不同部位之间，微生物可能没有均匀的分布；
—微生物检验项目具有显著的内在变异性。鉴于上述原因，微生物相关的分析结果偏差一般很难按照理化项目处理流程进行，而且需要多个部门或者组织的支持才能进行。2 MDD 调查的发起
MDD 情况一般由制药企业QC 部门的微生物分析室发起；如果中控化验室也进行简单的微生物检验项目，中控化验室也可能作为MDD 调查的发起人。随着社会分工的进行，很多制药企业把某些检验任务委托给外部的实验室来完成，这其中也包括某些微生物相关项目。对于这种情况，如果发生MDD
情况，也需要外部委托实验室发起调查。为了更好
委托实验室时，在合作协议上面预先约定。3 MDD 调查的流程和建议
微生物相关检验项目由于复杂性和固有的内在变异性，导致调查工作量很大，因此，需要质量部门来主导这项调查工作，一般由制药公司的QA 部门来负责。为了顺利开展MDD 调查，每个制药公司应该具备完善的MDD 调查SOP 来规范调查工作。
调查具有2个特征：
第一：顺序性，就是MDD 调查一般先从微生物检验室开始调查，随着调查结果和流程，延伸到生产部门和其他部门。但是，不同于OOS 的调查流程，因为，微生物污染在很多环节都可能发生。因此，MDD 调查更可能同时在多个部门开展。
第二：专业性，就是因为微生物检验的复杂性和专业性，必须有受过微生物专业教育和良好培训的技术主管来提供技术支持。
对于每个公司，由于组织机构或者工作习惯的不同，可能调查涉及的深度和广度不同。但是，对于一个MDD 调查，如下方面都是需要包括在基本流程中的：
①MDD 涉及的微生物类别的鉴别；② 实验室样品和相关材料；③ 实验室相关记录；④ 生产环境的监控；⑤ 人员培训和健康情况；⑥ 产品灭菌前的生物负荷量；⑦ 批生产记录和辅助记录；⑧ 生产历史（包括培养基灌装历史）；⑨ 原料药来源和质量；⑩ 辅料来源和质量（包括工艺用水和工艺用气）； 生产现场。
下面将详细介绍每个方面调查涉及的具体细节要求。
3.1 MDD 涉及的微生物类别的鉴别
微生物鉴别是中国制药企业普遍面对的难题，确是无菌药品和制剂进军欧美规范国际市场的必要条件。一般采用商业化的微生物鉴别系统，例如：梅里埃的微生物鉴别系统。这项工作可以由内部员工或者外部委托机构完成。为了开展工作顺利，制药企业最好由自己的员工开展微生物鉴定工作。
微生物鉴别对于MDD 调查具有关键意义。这个项目的正确进行，决定最后是否可以发现根本原因，应该给予足够重视。3.2 实验室样品和相关材料
微生物检验涉及很多设备和物料。其中，培养基和菌种是调查的关键项目。
对于培养基，要求检查：培养对于检验项目的观和包装容器的完整性、培养基的促生长试验结果。另外，如果这个配方的培养基也适用于其他检测项目，也要合并调查。
对于菌种，实验室记录应该显示这些菌种可以追溯到国家级菌种标准品。菌种的接受、保存、传代和使用应该符合要求。3.3 实验室相关记录
所有和此次MDD 相关的记录都要被审核和评估。例如：样品接受记录、样品分发记录、培养基制备和灭菌记录、检验器具准备和灭菌记录、洁净室清洁消毒记录、检验员使用洁净服的灭菌记录和使用记录、相关检验操作记录、消毒液配置和无菌过滤记录、环境监控记录等。
由于这些记录都是有负责检验的工作人员完成的，一旦发生MDD ，调查人员应该尽快掌握这些记录，确保记录处于原始真实状态。另外，记录之间必须一致而且具有追溯性。
3.4 生产环境和检验环境的监控
在检验样品发现异常微生物导致MDD ，这个微生物来源决定调查方向。为了确保调查过程顺利正确，调查人员需要仔细审核MDD 相关批次生产期间和检验期间的环境监控记录。调查人员需要核实如下监控记录：尘埃粒子监控记录、沉降菌监控记录、浮游菌监控记录、人员和设施表面微生物监控记录、产品暴露区域HEPA 风速检查记录、HEPA 完整性检查记录等。除了核实这些记录，调查人员还需要仔细检查实施环境监控的工作人员的表面微生物监控记录。另外，对监控所涉及仪器工作性能和校验情况也需要核实。3.5 人员培训和健康情况
针对MDD 相关批次涉及的生产人员和检验人员的调查，一般包括技术规程培训情况和人员近期健康状态检查。
在人员培训方面，需要关注：生产部门直接接触产品人员工作熟练程度和QC 检验人员的熟练程度。必要时，需要现场重复某些关键操作来核实。3.6 产品灭菌前的生物负荷量
如果MDD 涉及的产品是无菌产品，需要对药品灭菌前工序的物料进行生物负荷量的调查。根据欧美GMP 要求，无菌药品（不管是最终灭菌产品和非最终灭菌产品），都需要进行生物负荷量的检测。调查者应该检查以往的检验记录，关注趋势分析结果。
由于产品在生产部门保留和加工涉及的环节最多，因此，对生产部门记录的审核也是关键点之一。调查者需要审核：批生产记录、批包装记录、批监控记录、设备器具清洁消毒灭菌记录、洁净服清洗和灭菌记录、物料传输记录、HV AC系统运行情况和监控记录、消毒液配置和无菌过滤记录等。
3.8 生产历史（包括培养基灌装历史）
对于无菌药品而言，生产经验积累和关键岗位操作人员的培训至为关键。另外，无菌工艺培养基灌装模拟验证也是评估无菌工艺的有效手段。调查人员应该审核回顾至少3个月的生产历史和最近一次培养基灌装模拟验证情况。
3.9 原料药来源和质量
原料药的质量是制剂质量形成的关键因素。当MDD发生时，需要审核：原料药来源是否变化，近3个月供货情况和质量稳定情况，原料药包装是否完整，每批原料药灭菌之前的生物负荷量是否符合要求。
3.10 辅料来源和质量（包括工艺用水和工艺用气）
如果制剂生产涉及辅料，调查者需要审核：辅料来源是否变化，近3个月供货情况和质量稳定情况，辅料包装是否完整，每批料液灭菌之前的生物负荷量是否符合要求。另外，对于制药公司自己制备，也和产品直接接触的工艺用水和工艺用气，也是需要仔细调查和评估的。
3.11 生产现场
对生产现场的调查和评估和批生产记录审核一起进行。主要调查人员工作状态、工作习惯和操作的规范性。对于和产品直接接触的人员，需要关注每个操作细节。另外，设施的维护、设备器具的清洁灭菌、管道的清洁灭菌也是需要关注的。
4 MDD调查结果分析和评价
尽管每个制药公司都希望对发生的MDD进行仔细调查并发现根本原因，但是，限于客观条件，最后调查结果一般分为如下几种情况。
4.1 实验室分析错误
对于这种情况，应该根据错误类型制定整改计物料或者消毒环境等。
4.2 分析方法变异
如果MDD是因为检验变异导致的，应该做出关于替代确认检测方法是否合适的结论。这个决定应该根据关于检验变异管理的SOP来得出，当检验变异在微生物检验中成为已知因素，应该制定SOP 用于解决不确定的结果。
4.3 批次产品失败
如果MDD最后确认为相关批次产品失败，应该根据不合格品处理规程进行处理。如果MDD可能影响其他批次，也需要合并调查。
4.4 人员或者环境因素影响
如果是因为人员培训问题或者环境污染问题导致，应该进行系统纠正；如果是因为偶发因素导致，应该采取类似的纠正措施。
4.5 没有发现根本原因
尽管很多专家认为每个MDD或者OOS都可以发现根本原因，但是，限于每个制药公司技术水平和资源，同样限于人类对未知世界掌握的局限，不是所有MDD或者OOS都可以发现根本原因的。
对于这种情况，调查者仍然需要作出如下结论：（1）MDD发生的可能原因并进而采取CAPA措施。
（2）基于风险分析，对相关批次产品作出最后处理决定。
参考文献：
[1] http: //www. microbiologyforum. org/PMFNews/PMFNews. 12. 11.
0611. pdf
[2] http: //www. microbiologyforum. org/PMFNews/PMFNews. 13. 06.
0706. pdf
[3] http: //www. fda. gov/cder/guidance/3634fnl. htm
[4] http: //www. fda. gov/Cber/gdlns/ichactive. pdf
[5] USP， <1117> Best Microbiological Practice USP 29 Supplement 2，
2006
[6] FDA. 2004. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice.