FDA官员原料药检查指南7356.002F(2003年版翻译中文)排版打印
FDA检查员指导手册
7356.002F
(2003年版)
原料药生产检查（药品质量保证）
第一部分背景
总则
法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A中的定义一致。在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。”目前，FDA和原料药行业也会采用其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和这里所使用的“API”意义等同。
FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证，即在API 生产的全过程实施cGMP。越接近API最终成品工序，就越要加强对物料质量的控制。所需的控制程度主要取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。
为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满足既定或所含有的质量和纯度特性。ICH Q7A 将作为检查原料药及其相关设施的行动指南。如果检查员认为某个特定操作没有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷报告之前，该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究中心（CDER）的生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也可以采用ICH Q7A之外的其它方法。
原料药生产商必须进行注册，且商业销售的API必须按照法案510(g)的要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免除的除外。国外药品生产商也需要注册，并列出所有进口或出口至美国的药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单的要求参见联邦法规第21部分的207.40条款。
因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两年一次的情况来看并不切实可行，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用API生产厂家例行检查的资源来实施检查。
本程序适用的原料药范围
原料药生产工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作。原料药生产工艺的主要操作或步骤一般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。
生产过程类似于原料药的一些药物，实际上可以视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款。如果药物原料通过合成/发酵/提取工序后，不再进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检查原料药的合成/发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）的检查程序。
本程序并不适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研究中心管制的。
下列原料药需按照CP7256.002M，也就是获得许可证的生物治疗药品检查指南进行检查：
◆生物技术提取的API，包括那些来源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药；
◆多肽。
对于无菌原料药（见Q7A的第1.3部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序和ICH Q7A都没有为之提供任何指南。当检查无菌原料药的无菌工艺时，检查人员必须应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP 7356.002A关于无菌药品工艺检查的指南。检查员也可以采用FDA在2004年关于无菌工艺的“cGMP-无菌工艺生产的无菌药品”指南对无菌API的无菌生产条件进行评估。
第二部分实施
目的：
本程序的主要目的是为国内外原料药生产行业的所有产品种类（如，API生产工艺的种类）提供综合性的cGMP检查，从而判断原料药生产商是否是在受控状态下进行操作。只有当原料药生产商能确保满足法案501(a)(2)(B)的要求的生产条件和生产操作时，才可以达到受控的生产状态。而在受控状态下生产原料药的生产商才能充分保证产品的质量、均一性和纯度要求。
如果企业的任何一个体系严重违反cGMP要求，那么就不能处于良好的受控状态，而在这种体系下生产出来的原料药也不能充分确保其质量、均一性以及纯度。所记录下来的cGMP缺陷则是系统处于非受控状态的最好证明。针对发现的系统性问题，有必要就法规措施进行探讨，具体参见第ⅴ部分―――法规/行政策略。
对于产品种类而言，其检查范围将从少量的特定原料药到这一类的所有原料药。本程序建立了一套系统的检查方式，要求从少量的产品类别延伸到对生产商的总体评估。这包括针对与申请相关的具体问题而实施批准前的检查，通过做出快捷有效的申请决策从而完善审评程序。
对原料药制造商的检查和检查报告的形成应该根据本程序的系统定义和组织方式进行。因为系统通常适用于多个产品类型，因此对系统实施重点检查，要比仅仅对产品进行检查要有效的多。根据本程序进行的检查是整体性的，而检查的结果则表明是否适用于所有的原料药类别。检查的范围对于在厂家中生产的所有API产品种类来说应该具有代表性。而其它产品种类应该隶属于文件CP7356.002（FDA检查员指导文件）或其他相关程序的范畴。
程序管理指南
对API生产实施的现场检查会包括各原料药种类或其他监控系统，各原料药企业每两年就要接受一次这样的查厂。为了完成好CDER和监管部门每年设定的计划，确保以风险角度作为出发点进行，CDER会明确列出所需检查的企业，并根据该程序的要求进行检查。
除非CDER另有决策，主要由地区分局负责根据该指南要求确定检查频率和深度。在设定cGMP检查范围时，应确保对每家企业的法规符合性都能进行充分评估。
在查厂时应对两个或两个以上的系统（“该节下面部分内容所确定的“系统”和7356.002保持一致）进行审计，其中一个必须是质量系统。要想做出cGMP符合性的决策，就必须至少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行检查。
对每个系统进行检查时，选择特定的几个产品或项目，并尽可能细致，由此反映出来的结果就能如实反应出每个产品种类的系统受控状态。一个系统的充分性应当体现在该企业生产的所有产品种类中。
如果与所选择检查的API相关的工艺或控制所在的系统不在检查的范围内，可以对该API特有的体系进行检查，而没必要进行体系的全面检查。例如，如果所查的API在生产过程中只使用高纯水的话，可以只检查水系统，而无需对整个物料系统进行全面检查。
某些情况下，在系统中产生的缺陷不太可能殃及所有的产品种类。这样的话，如果其他产品检查下来都是好的，那么对于未受到影响的产品种类也没多大问题。
检查员会决定在系统中应该检查哪些方面，当然，也没必要顾全到所有的系统。
为求对缺陷问题进行全面陈述，在对一个系统进行全面检查时可能会需要牵扯到其他系统的某些方面，然而，却并没有要求对其进行彻底的检查。
对API生产的审计需要涵盖以下几个系统：
◆质量系统，确保符合cGMP以及内部规程与标准的要求。
◆厂房设施与设备系统，包括提供用于API生产的环境和资源的活动。
◆物料系统，包括起始物料、中间体和容器控制的方法和活动。还包括库存控制程序、储存和销售控
制的计算机系统验证。
◆生产系统，包括API生产控制的方法和活动，其中包括过程取样和检验，以及工艺验证。
◆包装和贴签系统，包括中间体和API包装和贴签控制的方法和活动。
◆实验室控制系统，包括与实验室规程、检验、分析方法开发和方法验证或确认，以及稳定性计划相
关的方法和活动。
关于这些系统的检查细节详见附录A.
检查计划：
该程序提供了一个基于风险的检查策略。因此，检查的深度应当能够反映出与公司运行相关的风险，如公司的符合性历史过程、引用的技术以及API成品的性质和既定用途。
当对一个系统实行检查时，系统的检查适用于应用该系统的所有API产品。检查员应当选择一定数量和种类的API来实现对该系统的检查。所选择的API应能够反映出公司在cGMP状态下的整个生产能力。（产品分类图表是根据API的生产特性进行分类的）。
所选择的产品类别或API必须能够代表在该企业中生产的所有API。产品可以按类别进行划分，从而确保在检查时，一个种类的产品足以证实其他种类的cGMP状态。例如，CSS API的检查状况可以代表CSN。同样，CBI 也可以代替其他种类，如CFN、CFS，也许还有CEX。
如果API是用于无剂量限制的剂型，那么像那些可能影响到公众健康的cGMP缺陷级别就会相对比较低。这些产品包括炉甘石液或一些OTC类的药物洗发香波。像这样的API在检查时就可以适当降低检查的深度和强度。产品种类：
利用在检查中发现的缺陷可以对EIR表中的所有产品种类进行更新。通常，这种系统的检查都将带来产品种类不同程度的更新。可以利用产品种类列表对API检查中涉及的工艺进行汇报，如下：
有两种基本的检查类别：监督性检查和达标检查。监督性检查是FDA检查药品生产企业所采用的一种常规性检查。而达标检查是在采取法规措施之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。
该程序遵循7356.002，并有两种方法可供FDA选择：“全面性检查”和“简约性检查”。这一点会在第三部分有所提示。
第三部分－检查
对于API生产商的检查，不管是国内还是国外的，都应当由接受过发酵（见7356.002M）以及化学合成生产方法的课程和/或培训，且有经验的检查员进行检查。在API查厂时最好能配上化学和/或微生物专家，特别是在对实验室操作进行评估时（如，分析方法的评估、分析数据、实验室规程和仪器），以及对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺方法的审核时需要。
负责API查厂的检查员应当能区分API生产和制剂生产在工艺上的本质区别。API通常是通过化学合成或细胞培养和提取获得的。因此API的生产通常包含由多种化学、物理和生物工艺步骤产生起始物料或中间体的显著变化。API工艺的最终目标是获得纯化的成分，而对于制剂生产来说，最终目标则是为了使得API在其他成分中实现均匀分布。
API的生产商通常会持有多个申请，因此每次检查系统时都应涵盖典型的具有代表性的API（如，如果检查一个用于生产发酵和合成API的生产系统，在进行现场检查的同时也要对两种工艺的记录样本进行审计）。这种
策略，以及在检查时对产品进行的分类都将最大限度的利用我们药监部门的资源，避免对申请了多个API的生产厂房进行重复检查。所以，对API生产商进行的检查实际上是一次评估cGMP资质的检查。
在查厂的过程中必须覆盖所有需要接受检查的API，同时也要对过去两年内没有检查到的典型API进行检查。对于国外API企业来说，检查员只需关注那些将要或正在美国上市的API。
被选作检查范围的API应包括那些经过药品申请、具有治疗意义、用于注射剂药品、生产有难度或出现过违反法规要求且记录在案的药物。然而，这也并不排除为了对之前并未进行过深度检查的API（或产品种类）进行评估，从而选择那些治疗意义不大的API。
检查员在执行API检查时应当明了在程序中所提出的检查策略。在认识到API厂商具有不同规模、不同操作方式以及不同质量保证系统的特性后，检查人员应计划针对不同企业的检查策略。在随后的文字中会给出一些准备检查时所需的策略。
对于企业的cGMP方针和原则，检查人员也应进行相应的审核，因为这会因工艺类别的不同（如，合成、发酵、萃取、精制）而有所差别。
检查途径：
该程序提供了两种监督性检查的方式：全面性检查和简约性检查。每一种检查方式都应满足两年一次的要求。全面性检查：
全面性检查是一种监督性或达标性的检查，其目的是为了对企业执行cGMP的情况进行一次广泛而深层次的评估。全面性检查应对第二部分以及附录A中列出的六大系统中至少四个系统进行检查，其中一个必须是质量系统。
全面性检查的选择：
a. FDA对一个企业进行初次检查，或管理层或组织结构发生明显变化时（如，企业易主）应选择全面检查。
b. 当某企业有过违反法规要求的案底或系统的状况时好时坏，这时候就需要采用全面性检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应有效利用相关信息，如，现在和之前的检查结果、样品分析结果、用户投诉、召回、达标性措施等。
c. 通过将现在的操作形式与以前检查的EIR（如，每四次检查就进行一次全面性检查）作比较，对是否有重大变更进行评估。除了管理层或所有权发生改变之外，下面这些也是确定实行全面检查的典型变更：（1）在API种类或生产工艺变更过程中产生了新的交叉污染的可能性。
（2）运用了新技术，要求有新设备或新设施。
d.在分区管理部门或CDER有特别要求的情况下使用。
e.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。
简约性检查：
简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGMP情况进行一次高效的评估。如果简略性检查下来，结果比较好的话，会有一个证明企业持续执行CGMP情况的相关记录。简略性检查通常至少对两个系统进行检查性质的审计，其中一个系统必须是质量系统。在简略性检查过程中，为了对质量系统的状况进行确认，可以适当将范围放宽到其他系统的相关方面。
在无需进行全面性检查的情况下可以选择简约性检查，适用于以下几种情况：
a.这一选择包括为保持对该企业整个活动的持续监督而对该生产单位实施的检查，以及为该企业保持和改进GMP水平以确保产品质量提供信息和评估。
b.当全面性检查中发现在一个甚至多个系统中（至少进行了两个系统的检查）存在一些违背第五部分的偏差时，分局（必要的话CDER法规办公室）将同意采用简约性检查以加快发送警告信的速率。
达标性检查：
达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。达标检查的范围与发现缺陷并采取纠偏措施的区域有关。
另外，为了在整改完成后对企业达标的整体情况进行评判，就需要对其他系统也会给予相应的检查。企业应将上一次检查过程中发现的所有问题都列入整改计划中，而不仅仅是那些在FDA-483上列出的内容。尤其是当简约性检查发现违规问题后，达标检查就应采用全面检查的形式。
达标检查包括目标性检查。目标性检查是针对那些已经引起FDA关注且还没有作为检查范围列入该程序的具体问题。这些问题可由投诉、召回，或有缺陷的API或控制工序等其他因素反映出来。其他符合性程序或PACs 也可以涵盖这些问题；然而，每一次GMP检查范围的扩大都要按照本程序先行报告。随着需求的增加，目标性
检查也可以纳入到本程序中。
对系统的选择：
附录A已经给出了每个系统的完整描述以及所覆盖的区域。系统的选择以及对应的深度或强度应当考虑到企业特定的操作条件、之前检查的历史记录以及cGMP执行的历史进程所带来的系统相对重要性。对于大多数企业来说没必要每两年进行一次全面性检查。分局应当选择不同的系统来进行简约性检查，从而对企业在过去一段时间的整个生产活动获取全面而广泛的信息。
制订检查策略：
该指南是对检查操作手册（IOM）的补充。
1．按照该程序的要求（见检查途径）选择两个或更多的系统进行检查。附录A包含了关于美国系统检查的具体信息。
2．如果没有具体的要求，则选择重要的API作为检查的目标。所谓重要的API就是那些广泛应用企业中所有系统和/或使用特殊生产要素的API，如复杂化学合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通过申请批准生产的新的化学物质。对企业的FACTS列表、药物主文件（DMF）或A/NDA文件进行审核。
3．如果一个CDER产品或cGMP/法规审计员（法规办公室）被选作检查小组成员的话，主检查官会把他们列入检查策略中，并向他们解释他们所要扮演的辅助角色，以及检查时需要注意的职责。主检查官在检查时应当向这些审计员就一些在检查中需要查看的A/NDA化学、生产和控制的事项（无论产品是否已经上市）进行咨询。
4．在检查时审核API工艺的杂质图谱，与递交的申请或已经撰写的DMF中的杂质图谱进行比对。（检查员和化学专家应对USP<1086>“法定物质中的杂质”特别熟悉。）如果杂质图谱还没有成文并递交给CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中关于建立杂志图谱的说明。
5．必要的话，查看一下药典，核实一下API的均一性。
6．在检查之前或检查过程中，通过将现在的生产操作与之前检查的EIR进行比对，确定该企业是否进行了工艺变更。将现在的生产与DMF或药品申请文件进行比较，确定企业是否顺应了对FDA的承诺。（见CP 7346.832，“API批准前检查”。）以下所列的是一些在检查时需要特别注意的典型变更情况：
a．由于API工艺或产品生产线的变更带来的新的交叉污染的可能性，包括在普通的设备和/或厂房中生产多种毒性的API。
b．采用新技术，要求有新的专业知识，尤其是新的设备或新的厂房。
c．起始物料、中间体、设备、厂房、辅助系统、生产工序、包材或计算机软件的变更，尤其是那些还未提交到DMF或药品申请文件中的内容。
7．对于国外企业来说，DFI将帮助检查员从CDER审评部门或法规部门那获取文件信息。检查员也许还需要在检查前从美国代理商那要求获取关于厂家的相关背景信息。
特殊的检查报告指示：
检查员应当在EIR中描述他们所检查的范围并详细阐述发现的问题，以便FDA对企业的受控状态和cGMP符合性进行进一步的评估。可以参考ICH Q7A进行检查范围以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的483信或EIR中引用ICH Q7A中的内容。FDA-483缺陷信的撰写是按照每个系统成段叙述的。除了IOM的格式以及信息汇报要求之外，所有API生产商的EIR应包括：
◆API列表（或药品种类，如果有很多的话），还有每一种API大致的生产工艺（如，化学合成、发酵、植物
萃取）。
◆对于国外API厂商来说，其美国代理商的名字、头衔、完整的邮政地址、电话以及传真号。
◆对于国外API厂商来说，要求在过去两年所有出口至美国API的报告、收货方以及收货的频率和数量。
◆选作检查范围的每一个系统的描述（如，区域、工艺和操作），检查的范围、作答人员、在检查期间进行的
生产活动。
◆选择API的理由。
◆企业包装、贴签、产品线或工艺的重大变更，尤其是那些没有在DMF或A/NDA中提及或汇报的变更。
国外药品检查的特殊指示：
现场检查部门（DFI）安排国外检查，为检查小组安排出行并解决一些后勤问题。CDER的法规办公室、国外检查小组（FIT）收取并审核所有的国外检查报告，收取和审核国外企业的所有FDA-483回复，并处理与国外企业检查结果相关的所有信函。CDER/FIT保存国外各药品厂房的全部文件。
检查员应要求国外企业的领导层向CDER的法规办公室递交他们对于FDA-483缺陷信的原始书面回复，并留一份给检查员。回复件应交付给下面所列的地址：
Food and Drug Administration
Foreign Inspection Team, HFD-325
Division of Manufacturing and Product Quality
Center for Drug Evaluation and Research
11919 Rockville Pike
Rockville, Maryland 20852-2784
USA
（美国食品药品监督管理局
国外检查小组，HFD-325
生产和产品质量部门
药品评估和研究中心
11919 Rockville Pike
Rockville,马里兰20852-2784
美国）
检查员和化学分析家应尽快将他们针对国外企业483回复所写的书面评述直接递交给CDER的国外检查小组（FIT）。经过分局办公室的审核及认可后，所有国外的检查报告应迅速上交给FIT进行审核和最后的决策。
FIT起草并将警告信、无标题信和其他信函发送给国外企业。FIT对于国外企业/API的拒收也可以提供建议。对审计部门提供相关建议，必要的话要求进行跟踪检查。
第四部分分析
用于质量评估的所有API样品由检查员收集后递交给相应的技术实验室。API检验的分析实验室列表在法规程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意的是，API样品并不对针对违规厂家或药品所进行的监督或法规行动提供支持。
法律化学中心（FCC）要求直接从生产商那获取国外和国内API的样品。检查员对用于分析的样品进行收集只是为了满足FCC的需求。而FCC将通过DFI提出这种要求。如果FCC告知检查员需要收集样品的话，就会提供一个关于收集和运送的方法及数量。FCC的联系方法详见第六部分。
在进行API厂房检查之前，DFI会向FCC提供检查的日期、检查员的姓名，公司的名称、地址、电话号码、传真号、FEI号、任何相关的产品和申请号，以及联系人的姓名。FCC会根据需要直接要求从企业那获取样品。FCC也可能会和检查员联系，要求他们收集任何相关的信息。检查的日期能给予FCC提示，从而可以进入FACTS 获取EIR的表。
FCC负责API样品的收集和分析，并提供阶段性的分析报告，以及协助CDER对该程序的有效性进行评估。
第五部分法律/行政策略
记录有一个或多个系统失控的检查报告，应当划分为OAI。分局会建议根据RPM发送警告信。发送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就会导致所有产品种类不可接受。相反，如果CDER没有对发送警告信或采取其他法规措施的建议实施批准的话，所有产品种类都是符合要求的。
涉及到本国API生产商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在发送前通过CDER的审核。详见FDA监管程序手册中关于明确警告信和无标题信的程序。
关于API厂家cGMP缺陷的监管措施的建议应引用501(a)(2)(B)条例或美国法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品监管条例。同样也不能引用ICH Q7A上的内容，但可以利用ICH Q7A作为指南，用来描述所发现的缺陷。所有针对API的cGMP缺陷的监管措施都应当有证据证明，所发现的偏差是如何导致已经或潜在存在的缺陷或污染的风险。在对是否采取法律或行政措施进行评估时，要考虑API的关键属性、治疗意义以及在制剂生产中的预期用途。
系统中发现的关键缺陷或缺陷形式的证据可以证明系统是有缺陷的。系统缺陷会将所有药品都引入风险，而且应当尽快对其实施整改。下面列出的缺陷会建议CDER采取监管措施；其他缺陷也会得到同样的结果：
1．致病微生物、毒性化学品或其他种类化学品的大剂量API的污染，或因为发现了污染途径而存在污染的潜在风险。（厂房设施和设备系统；生产系统）
2．没有足够的证据表面API的各批次产品符合既定的标准，例如NDA、USP、客户标准和标签承诺。详见符合性方针指南(CPG) 7132.05。(质量系统)
3．违背了药品申请时所描述的内容，包括DMF，内容应当准确，且必须持续和所要求的相关信息保持一致，例如生产工艺、杂质图谱（如果有的话），以及其他与API生产有关的质量标准或书面规程。（质量系统）4．没有按照既定的标准进行API的放行。（质量标准）
5．有意将多个批次的API混批，从而减少或隐藏污染物，或为了取得一批符合质量标准的批次而进行混批，来掩盖严重的质量缺陷。（生产系统）
6．对于水，包括工艺用纯化水系统的验证以及用于API工艺最后工序的其他溶剂，没有对其化学和微生物指标是否符合要求提供证明，确保其不会对API的质量造成不良影响。（物料系统）
7．API的关键工序没有进行充分的验证，尤其是关于API最终分离和提纯的部分；或发现API工艺没有得到充分的控制。经常出现的批次缺陷或最后收率的波动都是没有进行足够控制的最好证明。见CPG 7132c.08关于上市批准前药品和药物活性成分的工艺验证要求。（质量系统；生产系统）
8．当工艺发生显著变更、公司缺乏杂质图谱数据或当工艺不稳定经常出现批次缺陷而对现有的API工艺实行回顾性工艺验证。（质量系统；生产系统）
9．没有对每一个API工艺建立杂质图谱。FDA希望生产商能在工艺验证过程中为每一个API都建立完整的杂质图谱。这就包括以下几个方面的数据收集：（1）可能在API的合成、精制和存放过程中产生的已经存在或潜在的有机杂质；（2）API工艺产生的无机杂质；（3）API生产过程中使用的有机和无机溶剂。因为API生产工艺的有意或无意的变更，可能会导致每一批或在生产一定批次数量后进行的杂质图谱检测过程中检测到新的杂质，。（实验室控制系统）
10．对于重加工批次，关于其是否符合所有的既定标准、质量标准以及产品特性没有提供相关证明。（质量系统；
实验室控制系统）
11．没有使用一定灵敏级别的分析手段对生产过程中使用的可能在API中残留的有机或无机溶剂残留进行检测。12．没有一个正式的工艺变更系统对起始物料、厂房、辅助系统、设备、工序和包材的变更所引起的API质量影响进行评估。（所有系统）
13．没有保存批生产和质量控制记录。（质量系统）
14．没有完成API的稳定性考察，和/或没有对API进行强降解试验，从而对存放过程中可能产生的降解物进行鉴定和定量。（实验室控制系统）
15．所使用的实验室检测方法不够充分或未经过验证；或使用没有经过充分确认或不具备可追溯性的对照标准品。
（实验室控制系统）
16．包装和贴签过程极有可能会造成标签的误贴。（包装和贴签系统）
第六部分参考文下、附件和项目联系
参考文献：
1. ICH Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, August 2001 [https://www.360docs.net/doc/9018248953.html,/cder/guidance/4286fnl.htm]
（ICH Q7A）
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（药物成分申请的文件递交指南）
3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program 7356.002, and related programs
[https://www.360docs.net/doc/9018248953.html,/ora/cpgm/#drugs]
（药品生产检查符合性程序7356.002，以及相关程序）
4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval, Compliance Policy Guide 490.100 (7132c.08), March 12, 2004
[https://www.360docs.net/doc/9018248953.html,/ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/cpg490-100.html]
（符合性方针指南关于上市批准前药品和药物活性组件的工艺验证要求）
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（符合性方针指南关于药典产品的检验）
6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available on-line through WebLERN)
（美国药典/国家处方）
7. FDA Regulatory Procedures Manual, [https://www.360docs.net/doc/9018248953.html,/ora/compliance_ref/rpm/default.htm]
（FDA监管程序手册）
8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/2003, Posted 2/10/2003)
（ICH Q3A）
9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997); Q3C Tables
and List [Word] or [PDF] (Posted 11/12/2003); Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents)
（ICH Q3C）
联系方式：
Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药品审批和研究中心
For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact:
Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance
Telephone: (301) 827-9005 or (301) 827-9012
Fax: (301) 827-8909
CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at https://www.360docs.net/doc/9018248953.html,/cder/dmpq/subjcontacts.htm.
Office of Regulatory Affairs (ORA) 法规办
For questions on profile sampling of APIs:
Food and Drug Administration
Forensic Chemistry Center (HFR-MA500)
Bulk Drug Group
6751 Steger Dr.
Cincinnati, Ohio 45237-3097
Telephone: (513) 679-2700, extension 185 or 181
Fax: (513) 679-2761
Office of Regional Operations (ORO) 地区办公室
Division of Field Investigations
ORO/DFI (HFC-130)
Telephone: (301) 827-5653
Fax: (301) 443-3757
Division of Field Science
ORO/DFS (HFC-140)
Telephone: (301) 827-1223
Office of Enforcement (OE) 执行办
Division of Compliance Information & Quality Assurance Staff
OE/MPQAS (HFC-240)
Telephone: (240) 632-6820
第七部分中心的职责
中心的职责在药品生产检查符合性程序指南7356.002以及批准前检查/检查符合性程序指南7346.832中。
附录A：涵盖的系统及范围
质量系统
对质量系统的评估分为两个阶段。第一个阶段是对质量控制部门是否履行了审核和批准与生产、质量控制，和质量保证相关规程的职责进行评估，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保存系统。第二个阶段是对所收集到的数据进行评估，对质量相关问题进行确认，如果涉及到其他系统，也将其一同列入检查范围。
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查的范围并不仅限于最终产品，还可以包括起始物料和中间体。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。对该系统进行检查时应涉及到系统中的方方面面，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
◆有足够的人员确保履行质量部门的职责。
◆按照ICH Q7A关于产品质量回顾的2.5部分进行定期的质量回顾；检查审计时应当包含具有典型意义的API类
别；而且要对与每个API质量回顾相关的一些批次和数据的记录进行检查，并对企业回顾活动的充分性进行确认；对该企业对趋势的鉴定情况进行确认，并对不合理的变量进行了更正或降低程度。
◆投诉审核（质量和药学方面）：及时的记录、评估和调查，必要时还应包括整改措施。确定是否有必要对投
诉的形式和API的内部拒收或重加工/再加工进行检查。
◆与生产和检验相关的缺陷和缺陷调查：及时的记录、评估，以及严重偏差的调查，包括相关API和物料，必
要时还应包括整改措施。
◆变更控制（包括“工艺改进”）：记录、评估和批准，还有再验证的评估。
◆退货/回收：评估、扩大调查以及最终的处理。
◆不合格品：扩大调查；必要时还需要整改措施。
◆原料放行系统。
◆自上次检查之后所生产的批次，对不合格品或因为工艺问题的转化（如，从药品转化为非药品）的评估。
◆批准的再加工和/或重新加工，以及对物料质量影响的评估。
◆召回（包括对任何不符合既定标准的API尝试回收），明确问题的根源并确定整改措施。
◆稳定性试验失败：必要时扩大调查；处理。确定是否稳定性数据能为API的复验或有效期以及储存条件提供
支持。
◆验证：验证/再验证活动的状态（如，计算机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和报告的审核和批
准。
◆质量控制部门体系的人员培训/资质确认。
ICH Q7A中关于质量系统的参考：
◆第二部分：质量管理
◆第十三部分：变更控制
◆第十四部分：物料的拒收和再利用
◆第十五部分：客户投诉和召回
◆第十六部分：合同生产商（包括实验室）
厂房设施和设备系统
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
1．厂房设施
◆清洁和维护。
◆厂房布局图；用于避免交叉污染（包括非药物性物料的生产）的人流和物料。
◆高刺激性物料（如、青霉素、β内酰胺、类固醇、激素和内毒素）的专用区域或污染控制。
◆公共设施包括蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风和空调系统（HVAC）应经过确认和实施适当的
监控（注：该系统只包含那些输出物不进入API的设施，如，用于冷却/加热塔的水）。
◆照明、排污和废物处理、清洗和如厕设施。
◆对厂房实施改变的控制系统。
◆厂房卫生，包括使用灭鼠剂、杀真菌剂、杀虫剂、清洁和消毒液。
◆人员培训和资质确认。
2．生产设备
◆必要时，设备的安装、运行和性能确认。
◆设备的设计、尺寸以及适宜的方位。
◆设备表面不得对所生产的物料产生反应性、释放性或吸附性，以免影响质量。
◆设备（如，反应釜、容器）以及固定安装的生产线应当有适当的标示。
◆设备运行所需的物质（如，润滑剂、加热剂或冷却剂），不得与起始物料、中间体、API成品和容器接
触。
◆对清洁规程和清洁验证应进行审核，确保将残留物、微生物（必要时还包括内毒素）控制在标准水平以
内。
◆校验工作所采用的标准应和法定的标准，最好是NIST、USP、或其他国家政府公认的标准设定部门设定
的标准保持一致。
◆设备的确认、校验和维护，包括计算机系统的确认/验证和安全措施。
◆任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。
◆人员培训和资质确认
ICH Q7A中关于厂房设施和设备系统的参考：
◆第四部分：建筑和厂房
◆第五部分：生产设备
◆第六部分：文件和记录
物料系统
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查的范围并不仅限于最终产品，还可以包括起始物料和中间体。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
◆人员的培训/资质确认。
◆起始物料、容器的鉴别。
◆储存条件。
◆所有物料和API的存放，包括再加工物料、待验直到检验后放行的物料。
◆使用规定方式并根据标准收集和检验代表性样品。
◆评估关键物料供应商的系统。
◆不符合可接受标准的任何起始物料、中间体或容器的拒收。
◆起始物料、中间体或容器的复验/复检。
◆不合格物料的待验和及时处理。
◆用于API生产的工艺用水的适应性，包括水系统的设计、维护、验证和运行。
◆用于API生产的工艺用气（如，用于喷洒反应釜的气体）的适应性，包括工艺用气系统的设计、维护、验证
和运行。
◆容器和密封件应当无释放性、反应性或吸附性。
◆实施变更的控制系统。
◆计算机化或自动化程序的确认/验证以及安全性。
◆每批API成品的销售记录。
◆任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。
ICH Q7A中关于物料系统的参考：
◆第七部分：物料管理
◆第十部分：储存和销售
◆第4.3部分：水
◆第六部分：文件和记录
生产系统
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查的范围并不仅限于最终产品，还可以包括起始物料和中间体。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
◆人员培训/资质确认。
◆经批准的生产程序的建立、保持和记录。
◆实施工艺变更的控制系统。
◆重大偏差的记录和调查。
◆实际收率与预定收率进行比较。
◆为生产步骤设定完成的时间限制。
◆用于中间体和API生产的主要设备的标示。
◆中间体和API质量标准的设定理由与一致性。
◆工艺控制、检测和检验（如，PH、温度、纯度、试剂收率、透明度）的实施和记录。
◆过程取样应当使用避免污染所取物料的程序进行。
◆反应物的回收（如，从母液或滤出液）；所定的程序和回收的物料符合既定的标准。
◆如果溶剂在再利用或混合利用前符合既定标准，则可以进行回收并在相同工艺或不同工艺中采用。
◆API在多功能设备上的粉碎，和企业采用的避免或降低交叉污染风险的预防措施。
◆工艺验证，包括计算机化或自动化程序的验证和安全性。
◆主批生产和控制记录。
◆批生产和控制记录。
◆任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。
ICH Q7A中关于物料系统的参考：
◆第六部分：文件和记录
◆第八部分：生产和过程控制
◆第十二部分：验证
◆第十八部分：利用细胞培养/发酵生产的API的特殊指南
见7356.0002M关于发酵、萃取和精制工艺的检查指南。
包装和贴签系统
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查的范围并不仅限于最终产品，还可以包括起始物料和中间体。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
◆人员培训/资质确认。
◆包材和贴签材料的合理操作。
◆实施包装和贴签操作变更的控制系统。
◆标签的合理存放，包括批准和退回。
◆齐全的包装记录，包括使用过的所有标签的样本。
◆标签的发放、检验以及平衡的控制。
◆注过标签的API成品的检验。
◆批号的使用，含有批/控制号的剩余标签的销毁。
◆进行不同批号的贴签操作时，进行有效的隔离和控制。
◆标签上的有效期或复验期。
◆包装和贴签操作的验证，包括计算机程序的验证和安全性。
◆任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。
ICH Q7A中关于包装和贴签系统的参考：
◆第九部分：API和中间体的包装和贴签
◆第十七部分：代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和贴签商
实验室控制系统
对于下面列出的各方面而言，企业应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。对企业履行书面规程的情况进行确认。检查的范围并不仅限于最终产品，还可以包括起始物料和中间体。检查时所发现的问题不仅在这一系统中存在，在其他系统中也照样存在，这就要求扩大检查的范围。除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。
◆人员的培训/资质确认。
◆配备足够的实验室操作人员。
◆足够的设备和设施。
◆分析仪器和设备的校验和维护计划。
◆计算机化或自动化程序的验证和安全性。
◆对照标准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定与现存官方对照标准品的等效性。
◆色谱系统的系统适应性检查。
◆质量标准、标准和代表性取样计划。
◆分析方法的验证/确认。
◆对样品进行检测，并通过经批准或成文的方法或等效方法进行检验。
◆任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。
◆所有检验和结果的概述形成的完整检验记录。
◆原始数据的质量和保存（如，色谱和光谱）。
◆原始数据结果的相关性；未使用过的数据的存放和处理。
◆按要求执行充分的OOS程序，包括及时完成调查。
◆给每一个API工艺建立完整杂质图谱的检测方法（注：杂质图谱通常与工艺相关）。
◆足够的留样；留样检验的记录。
◆稳定性检测计划，包括显示检测方法能力的稳定性证明。
ICH Q7A中关于实验室系统的参考：
◆第十一部分：实验室控制
◆第六部分：文件和记录
◆第十二部分：验证
ICH Q7A中关于人员的第三部分以及关于文件和记录的第六部分适用于所有系统。
在系统中组织和人员，包括资质确认和培训将作为系统运作的一部分进行评估。生产、控制或销售记录要求维护cGMP要求。对合同公司的检查应包含合同上相关的系统，同样包括对质量系统的评估。