病理文章
对40岁以下女性乳腺癌的病例特征及分子分型的回顾性研究
摘要
研究目的：探讨年轻女性乳腺癌患者临床病理特征、分子分型情况。
方法：收集南京医科大学第一附属医院2009-2013年经手术治疗，术后病理证实131例年龄《40岁年轻女性乳腺癌病例，同时选取同期年龄〉40女性乳腺癌患者348例作为对照，回顾性分析其病理资料、分子分型。
结果：年轻女性患者与年龄〉40女性乳腺癌患者在分子分型、孕激素受体状态方面差异有统计学意义。年轻患者更容易出现luminal B型（P=0.016），并且更容易出现PR（+）（P=0.001），而年老患者更容易出现Luminal A。
结论：年轻女性更容易出现预后相对较差的luminal B型，在预后的指标当中，年龄应该受到重视。同时应该做到早期筛查与治疗。
关键词：乳腺癌、分子分型、年轻女性、临床特点
Abstract
Objective: To study the clinico-pathologic characteristics, molecular phenotypes of young breast cancer patients.
Methods: Data from 131 (age≤ 40 years) young breast cancer patient s and 348 older (40 years Results:The young breast cancer patients significantly differed from the elderly patients in terms of progestrogen receptor（PR）, molecular phenotype( P<0.05). The young patients are more vulnerable to have Luminal B breast cancer (P=0.016) and PR positive(P=0.001).Moreover, the elderly patients are more vulnerable to have Luminal A breast cancer (P=0.016). Conclusion: The young patients are more vulnerable to have Luminal B breast cancer.In the prognostic indicators, age should be taken seriously. Early screening and prompt treatment are necessary for young breast cancer patients. Key words: breast cancer,molecular phenotypes，young women,molecular phenotypes 乳腺癌是威胁女性健康的常见的恶性肿瘤之一，在全世界每年大概有13000000女性诊断为乳腺癌（1），而大约有6.6%的患者年龄在40岁以下年轻患者（2）。尽管大多数的乳腺癌在发生在50岁以上的女性,但乳腺癌是40岁以下女性癌症死亡的首要原因。在中国同样乳腺癌是女性常见的恶性，并且在肿瘤致死方面排名在第六位，并呈逐年上升趋势。（3，4）在发病年龄方面欧美等国家乳腺癌的发病年龄大部分集中于绝经后，而中国的常见于绝经前女性，在乳腺癌的发病率不断增高的同时，乳腺癌的发病日趋年轻化。而大量的研究显示，由于年轻患者 与老年患者的肿瘤的生物学特性不同，造成年轻患者相对于中老年患者的预后较差。本文对于131例年龄《40岁年轻女性乳腺癌病例，同时选取同期年龄〉40岁女性乳腺癌患者348例进行分析研究。 材料与方法： 1.1一般资料 收集南京医科大学第一附属医院2009-2013年经手术治疗，术后病理证实131例年龄《40岁年轻女性乳腺癌病例，最小年龄20岁，中位年龄37岁。其中浸润性导管癌122例，浸润性小叶癌3例，其他类型6例。同时选取同期年龄年龄〉40岁女性乳腺癌患者348例，中位年龄53岁。其中浸润性导管癌313例，浸润性小叶癌11例，其他类型24例。 1.2 分子分型的分类 根据2011年St.Gallen共识雌激素受体（estrogen receptor,ER)和孕激素受体（progesterone receptor,PR)以癌细胞核阳性细胞〉1%为阳性；人表皮生长因子受体-2（human epiddermal growth factor receptor-2,Her-2)以浸润性癌细胞胞膜强阳性〉30%为标准，Ki-67以癌细胞核着色阳性细胞》14%为阳性。将乳腺癌各亚型分别定义为：Luminal A：ER(+)和/或PR(+),Her-2(-),Ki-67 (-）；Luminal B: ER(+)和/或PR(+),Her-2(-),Ki-67(+）;ER(+)和/或PR(+), Her-2(+);Her-2-rich:ER(-),PR(-),Her-2(+);三阴性型：ER(-),PR(-),Her-2 (-)。 1.3 统计分析方法 实验数据采用SPSS 统计软件，各参数间的比较采用卡方检验，P〈0.05差异具有统计学意义。 结果： 在回顾分析479例病例的病理资料，中位年龄48岁(20-88岁），其中年龄《40岁年轻女性乳腺癌131例（27.3%），年龄〉40岁女性乳腺癌患者348例进行分析研究。（72.7%）。回顾资料的病理临床特征如（表1）。 表1 Total patients N=479 Median age,year,range 48(20-88) N(%) Positive 337(70.4) Negative 142(29.6) PR Positive 277(57.8) Negative 202(42.2) Her-2 Positive 123(25.7) Negative 356(74.3) Ki-67 Positive 299(62.4) Negative 180(37.6) 在我们的回顾研究中发现大部分女性患者激素受体为阳性，其中ER阳性为7 0.4%、PR阳性为57.8%；而大部分的Her-2基因未表达（74.3%）。在我们回顾研究的年龄组之间的分子分型、ER、PR的分布情况如表2中显示。在两组之中E R、Her-2表达差异没有出现统计学意义，而在年龄《40岁年轻患者PR(66.4%)与年龄>40岁中老年患者PR(54.6%)的差异在两组达到统计学意义（P=0.02）。两个年龄组的分子分型的分布，在年龄《40岁的组中Luminal A(19.1%)与年龄> 40岁中老年患者Luminal A(31%)差异出现统计学意义（P=0.009）。在年龄《4 0岁的组中Luminal B(55.7%)与年龄>40岁中老年患者Luminal B(37.9%)差异出现统计学意义（P=0.009）。而在Her-2过表达、三阴性乳腺癌分型中差异并没有出现统计学意义。 Facotr《40 year 》41 year Total patient N=131(%) N=348(%) N=479 P ER 0.389 Positive 96(73.3) 241(69.3) 337(70.4) Negative 35(26.7） 107(30.7) 142(29.6) PR 0.02 Positive 87(66.4) 190(54.6) 277(57.8) Negative 44(33.6) 158(45.4) 202(42.2) Her-2 0.58 Positive 36(27.5) 87(25.0) 123(25.7) Negative 95(72.5) 261(75.0) 356(74.3) Molecular phenotype Luminal A 25(19.1) 108(31.0) 133(27.8) 0.009 Luminal B 73(55.7) 132(37.9) 205(42.8) 0.000 Her-2-rich 13(9.9) 37(10.6) 50(10.4) 0.821 Triple negative 20(15.3) 71(20.4) 91(19.0) 0.202 讨论 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，我国近年来的乳腺癌发病率呈逐年上升的趋势，并且发病趋向年轻化。与年老的乳腺癌患者相比较，年轻乳腺癌患者预后相对较差（5，6)，其原因是多方面的，目前还没有弄清楚。有研究发现年轻患者较年老的患者更容易出现高级别的肿瘤或ER阴性的（7)，还有研究发现年轻患者更容易出现预后最差的三阴性(8，9)。总之年轻更容易出现不利于预后的临床病理特征。年轻患者预后相对差，那么年龄是否为影响预后因素一个独立因素，一直有争论。Ham等研究显示，年龄越小则预后相对越差，年龄《35岁乳腺癌患者中，年龄下降1岁，死亡的风险则增加5%（10）。然而在一些研究中发现年龄与复发的风险并没有相关关系（11)。 在本研究中发现年轻患者的分子分型，出现较多的Luminal分型，其次是三阴型和过表达，这与在ShanZheng等（15）在中国大样本的调查相似，其研究发现在年轻患者同样是较多的Luminal分型，并且在其研究认为中国主要的分型是Lum inal分型和三阴型。而这与既往的其他的随访的研究（12、16、17）等相反，他们发现年轻患者出现更多是三阴型和过表达，较少的Luminal分型。这可能与种族差异有关，一些研究人发现种族不同在分型上也会出现差异(18)。但在我们资料研究中发现Luminal A、Luminal B、Her-2过表达、三阴型所占比例分别为27.8%、42.8%、10.4%、19%。而SHANZHENG等研究相比较，他们的Luminal A、Luminal B、Her-2过表达、三阴型所占比例分别为54.2%、14%、8.9%、22.9%。与他们的差异主要出现在Luminal分型所占比例，该分析研究在luminal分型依据是luminal A:ER(+)和/或PR(+)、Her-2(-)；luminal B ER(+)和/或PR(+)、Her-2(+)进行分组，这样势必会造成luminal B分型划入到luminal A组，从而造成与本研究的在Luminal分型的差距。进一步分析发现年龄《40岁的年轻患者Luminal B（55.7%）明显高于年龄>40岁（37.9%），其差异有统计学意义。这可能提示年轻患者更容易出现Luminal B。在Collins LC等研究Luminal B 占较高比例为35%（12），同样Alarado-Cabrero等在1320名年龄<45岁的年轻女性患者研究发现Luminal B占较高比例为38%（13），在他们的研究中发现年轻患者也是有较高的比例出现Luminal B型，但由于其未与年老的患者进行比较。他们认为年轻患者如此高的比例的Luminal B的原因可能是与年轻患者的H er-2过表达和更高级别的肿瘤老年患者的表达高的原因有关。在我们的回顾性研究发现在年老的患者中出现luminal A型相比年轻患者更容易出现（P=0.00 9)，这也与Yinghao Su等的研究结果相似（14)。过表达、三阴型分型在我们回顾性研究发现，我们样本的年轻乳腺癌与年老的患者相比较都没有统计学差异。这与Yinghao Su等显示年轻女性患者较年老患者更容易出现三阴型、和过表达分型，这可能与入组的标本量有关，但也有各实验室的病理标准有关。 在我们的回顾研究两个年龄组在ER、Her-2方面的差异并没有出现统计学意义，只有PR差异出现统计学的意义（P=0.02）。在发现年龄《40岁的年轻患者ER 阳性率（73.3%）明显高于年龄>40岁ER阳性率（69.3%），但差异并未达到统计学意义（P=0.389）。而在Lin CH等研究发现在年轻患者ER、PR阳性率明显较年老患者高（19），Lin CH等认为可能与日益西方化的生活方式（20），还有初潮的提前、低生育率、晚育，母乳喂养的减少等环境因素与基因共同作用的结果，具体原因还没有搞清楚，也有可能年轻患者大部分处于未绝经状态有关。 在乳腺癌的预后方面，四个分型当中Luminal B、Her-2过表达、三阴型比Lu minal A更有侵袭性，预后相对较差(15,21,22)。Ahn SH等发现激素受体阳性年轻患者较年老患者差（24），Sheridan W等发现Luminal分型在年轻患者预后差的是部分原因是因为年轻患者在内分泌治疗过程中因为各种原因造成治疗的中止（25)。但本研究还没有随访的资料的，还有年轻患者BRCA基因突变。 综上，与年老的患者相比较，年轻患者更容易发生侵袭性分型的乳腺癌，而且更容易出现侵袭性更强的肿瘤生物特性，比如年轻患者更容易出现家族史、基因的突变（BRCA基因）。所以，年龄完全可以作为一个单独的预后因素，年轻患者具有更危险的因素，在患者在接受治疗时，应该考虑，这样更能体现个体患者治疗的。同时应该做到早期筛查与治疗。 参考文献 1.Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. 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