动脉粥样硬化动物模型研究进展_张美玲

收稿日期:2008 12 09 修回日期:2009 01 24

*

通讯作者C orres pond i ng author ,研究员,博士生导师,研究方向:疾病动物模型与中药复方药理,E m ai:l p engchengchengdu @126.co m

动脉粥样硬化动物模型研究进展

张美玲1

,王茁伉2

,彭成

2*

(1.成都中医药大学基础医学院,成都610075;2.成都中医药大学药学院)

摘要:动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病、多发病之一。动脉粥样硬化动物模型的研制对研究其发病机制、病理变化及其防治起着重要作用。近年来,对动脉粥样硬化模型的研究颇多。本文从模型动物的选择、造模方法及模型的评价指标方面对动脉粥样硬化动物模型的研究进行综述,为今后动脉粥样硬化的研究提供一定的线索。

关键词:动脉粥样硬化;动物模型;研究进展

中图分类号:Q 95 33 文献标识码:A 文章编号:1000-7083(2009)05-0794-04

A Revie w on the Atherosclerosis Ani m alM odel

Z HANG M ei li n g 1

,WANG Zhuo kang 2

,PENG Cheng

2*

(1.Co llege of P rec li n icalM edicine ,Chengdu U n i versity o f T rad itiona l ChineseM ed i c i ne ,Chengdu 610075,China ;2.Phar m acy Co llege ,Chengdu Un i v ers it y o f T raditi onal Ch i nese M edicine)

Abstract :A the rosclero si s i s one o f t he co mm on ,frequently occurr i ng d i seasesw hich are t he l eadi ng cause o f deat h i n de ve l oped countr ies and part o f deve l op i ng coun tries .R esearch on an a t herosc l e rotic ani m a lm ode l plays an i m portant ro le i n study i ng the develop m ent of pathog enesis ,patho l og ical change and preventi on ,and trea t m ent .In recent years ,much re search has been conduc ted on the athero sclerotic ani m a lm ode.l Th is arti c le rev i ews t he cho i ce o f an i m a ,l the dupli cation m ethods and eva l uati on i nd i cato rs of t he mode l i n o rder to prov i de som e clues for t he f uture study o f athe rosclero si s . K ey word s :a t herosc l e rosis ;an i m a lm ode;l st udy advance m ent 动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病、多发病之一。在发达国家动脉粥样硬化性心血管疾病被称为 头号杀手 ,在发展中国家发病率也越来越高。动脉粥样硬化(A th e rosclero si s ,A S)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇酯),同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下并增殖,导致内膜增厚,形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块,可引起动脉壁增厚,变硬,失去弹性,最终可导致管腔狭窄,是许多心、脑血管缺血性疾病的病理基础和主要病因。因此,建立A S 动物模型对研究AS 发病机制、病理变化、早诊断、早治疗及预防均有重要意义。

1 实验动物的选择

A S 是一种血管性病变,其形成是一个长期而复杂的过程,故要求用于研究的实验动物与人的血管解剖特点相近,对A S 易感,且生命力和抗感染能力强。目前常用的有兔、小型猪、鹌鹑、大鼠等。鹌鹑是能自发形成AS 的易感动物之一,高脂饲料喂养鹌鹑11周即可出现典型的AS 的病理形态

学改变(田卉等,2005)。其病变与人类早期脂肪斑块相似,而且个体小、实验消耗药品较少,饲养、管理、采血和给药方便,是研究A S 常用的动物。大鼠有自发性抗A S 形成的特性,而且无胆囊,对外源性胆固醇吸收率低,难致AS 病变,故一般很少用作复制AS 模型。但是大鼠饲养方便、容易获得、

抵抗力强,食性与人相近,是调节血脂药药效药理研究的主要动物模型之一(陈奇,2005)。兔对外源性胆固醇吸收率高,对高血脂清除力低,体内低密度脂蛋白(LDL )含量高,血浆中富含胆固醇酯转移蛋白,肝脏只能合成载脂蛋白B100(杨丽,张小娜,2005),给高脂饲料经3~4个月即可形成明显的AS 。猪与人类在生理、生化和解剖学方面有许多共同之

处。猪血浆脂蛋白的生化性质、LDL 结构以及载脂蛋白等也与人类相似。小型猪复制AS 效果良好,其病变分布和病理形态均近似于人。因此,目前认为兔和猪是A S 研究的首选动物(杨永宗,2004)。

2 动物模型的制作

AS 的动物模型研究很多,在很大程度上促进了AS 病因病机、预防、治疗等方面的研究。但是A S 的病机尚未完全阐明,故目前还没有一种A S 动物模型能全面准确地模拟人的A S 病变特征,所以A S 动物模型的制作仍存在一定的问题,有待进一步提高。

2.1 脂质浸润法

2.1.1 高脂饲喂法 兔饲料中加入胆固醇,每日每只1.5g,4周后高血脂症形成,出现A S 斑块,8周后病变更加明显(黄华梅等,1999)。于每千克普通兔饲料加5g 胆固醇和5g 熟猪油,喂养兔18周后,血脂类指标升高,AS 动物模型建立成

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功(蒋明东等,2005)。采用高脂高胆固醇饲料(基础饲料+ 2%胆固醇和10%猪油)喂养贵州小香猪,12个月后血脂水平明显升高,并出现A S病变,且与人类病变特点相一致(刘录山等,2006)。

2.1.2 脂肪乳剂法 家兔灌胃给予自配含10%胆固醇、20%猪油、2%胆酸钠和1%丙基硫氧嘧啶的脂肪乳剂,2周后动物出现高脂血症及早期AS病变(马建林,毛焕元,1999)。

一般兔、鹌鹑、鸡等经饲喂高脂饲料数周或数月后可出现脂质代谢紊乱,进而形成A S病变。但是,大鼠、小鼠、狗等仅仅是高脂饮食较难形成A S,一般在饲料中添加蛋黄粉、胆盐、抗甲状腺药物等有助于模型的建立。一次性腹腔注射VD360万I U/kg并饲喂含3%胆固醇、0.5%胆酸钠、0.2%丙基硫氧嘧啶、5%白糖、10%猪油、81.3%基础饲料的高脂饲料4周后大鼠主动脉出现A S斑块(杨鹏远等,2003)。

自高胆固醇饲料饲喂家兔引发动脉出现类似A S的病变,复制出第一个实验性AS模型以来,脂质浸润法复制A S 模型一直沿用至今,成为A S研究中最常用、最传统的实验模型,并已被众多的研究者所接受。但由于动物本身的脂质代谢特点与人类存在差异,加之动物个体间的差异性,脂质浸润法也难免存在一定的缺陷。现有的模型多在脂质浸润法的基础上加复合造模因素以使复制的动物模型更加符合人类A S病变。

2.2 免疫损伤法

2.2.1 注射牛血清法 兔一次性静脉注射牛血清蛋白250 m g/kg,并饲喂含30%胆固醇、10%猪油、2%脱氧胆酸钠、2%丙硫氧嘧啶的高脂饲料6周,肉眼和光镜均可见A S斑块(张勇等,2001)。此法能在较短的时间内建立典型的A S病变,模型可靠实用。

2.2.2 卵白蛋白注射法 卵白蛋白皮下注射使大鼠致敏,再腹腔注射2.5mg/kg卵白蛋白1周5次,发现无论有无高胆固醇饮食,都可以使主动脉产生A S(Castell anos et al., 1991)。

2.2.3 肺炎衣原体(Cpn)感染法 Cpn感染和高脂饮食可促进并加重病变。兔每日饲喂高脂饲料50g(含6%花生油、2%胆固醇及0.3%3号胆盐)并于实验第1、3周经鼻腔每次感染1m l CpnAR 39(106IFU/m l)及单纯Cpn感染法造模相比较。12周后均能形成A S斑块,且高脂饲料加Cpn感染组A S病变较单纯Cpn感染组严重(王卫群等,2000)。Cpn感染与A S的关系虽已经被血清流行病学、病理学和分子生物学所证实,但是尚没有直接证据证明两者之间的因果关系。此法建立的AS动物模型一般不用于药物疗效的评价方面,但有助于研究Cpn与A S的关系,可为AS的研究提供新的思路。

2.2.4 移植法 将大鼠主动脉约1.5c m切下作为移植物,移植到另一只大鼠的腹主动脉上,一端接于肾主动脉上,另一端接于肾主动脉分叉之下,分别于10、20、30、60、90、120、150、180和360d后检查该动脉,发现发生类似人实质性器官移植后的血管A S改变。此法造模时间较长,实验操作要求较高,且其发病原理似与人类AS病变不同,一般不用于抗A S药物疗效评价的研究,仅作为研究模型应用(郭延松,杨军珂,2003)。

2.2.5 肌注血管内皮生长因子(VEG F165)法 兔肌注V EGF165(2 g/kg)1次,结合高胆固醇饲料喂养42d后,动物胸主动脉内可见纤维斑块突入管腔引起管腔狭窄,斑块呈偏心性,近斑块处有新生血管,管腔内可见淋巴细胞(肖敏等,2005)。此法从研究A S的机制出发,证实了外源性V EGF165有促进A S斑块形成与发展的作用。

2.3 机械损伤法

2.3.1 球囊法 兔喂服含1.0%胆固醇和6%猪油的颗粒饲料一周后,实施颈动脉球囊损伤术,术后每天每只继续喂养高脂饲料120g,8周动脉可出现典型的A S病变(叶炳华等, 2006)。高脂饲料加球囊损伤法目前主要用于腹主动脉、髂动脉及颈动脉粥样硬化模型的建立,但是此法可造成严重的内弹力板及中膜损伤,所以造模过程中要注意球囊和血管直径的比例及手法的得当。

2.3.2 空气干燥法 兔喂养含1.5%胆固醇的高脂饲料1周后,对颈动脉施空气干燥术,术后每日每只继续喂服高脂饲料150g,第2周和第4周时内膜增生明显,出现典型的A S 病变(张磊等,2001)。此法损伤相对轻柔,内皮细胞的修复与内膜的增殖过程更接近颈动脉疾病的病理过程,可重复性好,易于确定损伤的部位及程度。

2.3.3 下丘脑弓状核损伤法 研究表明损毁弓状核可诱发

A S早期变化,重新植入胚鼠弓状核细胞悬液可使动脉壁的变化得以恢复,证实下丘脑弓状核对A S的形成具有重要调控作用(吴开云等,2000)。

2.3.4 电刺激法 血栓形成仪刺激家兔颈动脉造成内膜损伤,并加饲喂高脂饲料4~6周,动脉内膜损伤、受损段血管血栓形成、全身高脂血症三者综合作用,形成了受电刺激血管段特有的限局性A S斑块(李秋梅等,2004)。此法建立的A S模型造模时间短,病变部位明确且程度一致,可用于抗A S 药物的研究,也可用于再狭窄动物模型的研究。

2.3.5 辐射损伤法 兔经血管内192Irg辐射,并饲喂2%的高胆固醇饲料。2周时被辐射的动脉有局灶性的巨噬细胞内皮下黏附及内皮的损伤,6周时可观察到血管内A S斑块明显增加(Co tti n et al.,2001)。

2.3.6 颈动脉内膜切除法 兔饲喂高脂饲料2周后,采用手术方法在颈动脉中膜层分离和切除整个内膜,术后继续饲喂高脂饲料,可建立稳定的A S再狭窄模型。此法建立的A S部位明确,并可实现自身左右对照,有很大应用价值(姜炜,郭阳,2007)。

2.4 转基因动物的应用

通过基因打靶技术制备的apoE基因缺失小鼠,在正常饮食下血浆总胆固醇水平比正常对照小鼠高出8倍和5倍,可自发形成A S(P l u m p et al.1992;谢谨捷,杨娅,2008)。动脉粥样硬化研究中常选用一些缺陷动物,常用的还有:WHHL 兔和S TH兔、自发性高血压大鼠、天然突变猪、LDL受体缺陷猴等。

转基因动物模型为A S的研究提供了全新的实验体系,对于研究基因与A S发病的关系有重要意义,但其价格昂贵且AS发病的基因学机制尚未完全阐明,故此法很少用于药

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物疗效的评价,多用于A S病因病机的研究。

3 模型的评价指标

3.1 血生化指标

3.1.1 血脂水平 总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(A po A )、载脂蛋白B(A poB)等(张勇等,2001)。

高脂血症与AS的关系已经得到证实,A S的严重程度随血浆胆固醇水平的升高而加重。LDL是血浆胆固醇的主要存在形式,能在血浆内或动脉内膜下经自由基引发的脂质过氧化而转变为氧化修饰的LDL(ox LDL),ox LDL是A S发生、发展乃至不稳定斑块形成的关键因子(魏婧婧,张亚臣, 2008)。生理状态下,HDL促进胆固醇逆转录,抗炎抗氧化,抗血栓并促纤溶,具有抗A S作用。所以血脂水平特别是LDL的升高和HDL的降低与A S发病率呈正相关。但最新的研究表明,在某些病理状态下,HDL抗动脉粥样硬化作用受损,可促进动脉粥样硬化的形成(陈雅琴,赵水平,2008)。所以血脂水平的检测是评价AS病变的一个公认的、必不可少的指标。

3.1.2 炎症标志物 C 反应蛋白(CRP)、黏附因子、细胞白介素 6(I L 6)、肿瘤坏死因子 (TN F )(周慧等,2008)。

越来越多的研究证明,A S是一种炎症性疾病,炎症反应贯穿于A S发生发展的全过程。CRP是人体非特异性炎症反应主要的、敏感的标志物之一,黏附分子是炎症标志物参与反应者,IL 6是一种多功能细胞因子,由巨噬细胞、淋巴细胞分泌而参与机体的炎症反应,TNF 是人体内一种重要的炎症因子,可作为炎症强度的标志。

3.1.3 其他相关生化指标 血液流变学相关指标(杨梅等, 2006)、纤维蛋白原、丙二醛、超氧化物歧化酶、血栓素B

2

、前

列环素PG F

1

等可以作为A S的参考指标。

3.2 病理形态学指标

肉眼大体观察动脉管壁进行病变硬化分级:0级,内膜比较光滑,无奶油样变化;0.5级,内膜有广泛奶油样变化,但无凸出于表面的斑块;1级,有明显的凸起奶油样斑块,面积小于3mm2;2级,斑块面积大于3mm2;3级,斑块融合成片,大部分斑块面积大于3mm2;4级,斑块几乎覆盖整个动脉内膜。光镜电镜观察动脉粥样硬化的典型病变:内膜增厚、平滑肌细胞移行增殖、脂质沉积、弹力纤维和胶原基质的生成、粥样斑块形成等(管耘园等,2007)。

病理学检测是 金指标 ,是评价A S病变重要的特异性指标。

3.3 影像学指标

M R扫描不仅能敏感、有效地检测A S斑块的性质及成分,且信息量大,能对AS进行定性定位(李跃华等,2006)。但是检测耗时长,花费大,并非A S动物模型实用的检测指标。

3.4 超声检查

能测定内膜 中膜厚度,鉴定斑块内脂质和纤维成分,显示血管壁形态学的早期变化,但是不能分辨斑块内微小的粥样病灶和钙化(王家祥等,2006)。3.5 免疫组化指标

单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、树突状细胞等参与动脉粥样硬化免疫反应的细胞,可对动脉斑块进行定性(李鸿飞,张晓刚,2008)。

自1799年P arry在心绞痛死者尸检的冠状动脉壁上发现硬化的斑块以来,动脉粥样硬化病变发生的原因和发病机制一直是医学领域内的重要研究课题,A S动物模型研究成为研究的关键。但是A S的发病过程十分复杂,其确切的病因至今尚未完全阐明,加上动物本身的生理特点,现有的A S动物模型很难准确全面地复制出人类A S的病理变化和过程。但是模型不是原型,是模拟疾病的病理现象及状态。以上方法从AS的某些发病机制出发建立的动物模型及相关检测指标为探索和研究AS发生、发展、预防和治疗提供了良好的研究思路。研究者可以根据研究的具体需要选用适合的动物模型,以更好地对A S进行研究。此外,加强对临床A S发病机制的研究,提高对A S的认识水平,结合临床发病机制及病变特点建立更加符合人类A S特点的动物模型将为A S的诊断、治疗及其预防有重大意义。

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收稿日期:2008 12 25 基金项目:重庆市自然科学基金项目(2007BB1373)

作者简介:孙翰昌(1978~),男,硕士,讲师,研究方向:水产生物技术研究,E m ai:l s unhan chang199@163.co m

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FGF8在脊椎动物早期胚胎发育中的调控作用

孙翰昌

(重庆文理学院生命科学与技术学院,重庆永川402168)

摘要:成纤维细胞生长因子8(fi broblast gro w th fac t o r8,FGF8)是成纤维细胞生长因子家族的成员之一,是一种组织发育过程中的重要分泌性调控信号分子,参与脊椎动物的多种组织器官的发生与发育。早期胚胎细胞通过表达FG F8在组织和器官发育、血管发生、血细胞生成、附肢发生和伤口愈合等方面发挥着重要作用。FGF8不但可以在细胞外通过胞内信号通路,而且也可以进入细胞内部发挥生物学功能。本文就FGF8在脊椎动物神经系统、内脏器官、肢体发育及不对称发育等组织、器官发育中的调控作用予以阐述。

关键词:成纤维细胞生长因子8(FGF8);脊椎动物;胚胎发育

中图分类号:S814 文献标识码:A 文章编号:1000-7083(2009)05-0797-03

Regulatory Role of F ibroblast G ro w th Factor8(FGF8)on Early Embryonic

Develop m ent in Vertebrates

SUN H an chang

(Schoo l o f L ife Sc i ence and T echnology,Chongqing U n i versity of A rts and Sciences,Chongqi ng402168,Chi na)

Abstrac t:F ibroblast g row th factor8(FG F8)is a m ember of t he FGF s fam il y.It is a un i que secreted si gna li ng m o lecu l e found i n several adult and developi ng tissues,and p lays a cruc ial role i n t he deve l op m ent o f so m e ectoder m a l o rgans li ke t he m i dbra i n.It has extensi ve biolog i ca l f uncti ons i n organ and ti ssue deve l op m ent,ang i ogenesi s,hem atopo i es i s,li m b deve l op m ent,and wound heali ng.M itog en i c i nducti on by FGF8beg i ns w it h t he i nteraction of FGFR.FGF8not only i nteracts w it h the FGFR s on cellm e m branes,but a lso en ters the ce ll to f u lfill its biolog i ca l f uncti ons.In this paper,the regulatory ro le of FGF8in neura l develop m ent,org an development,li m b deve lop m ent,and directi onal asy mme try deve l op m ent w as su mm a rized.T his short rev ie w prov i des i m po rtant re ferences f o r ea rl y e m bryonic deve l op m ent i n v ertebrates i n the fut ure.

K ey word s:fi broblast gro w th f ac t o r8(FGF8);vertebrates;e m bryonic deve l op m ent

成纤维细胞生长因子(fi broblast gro w th factor,FG F)是一类结构相似的能促进成纤维细胞生长的多肽家族。FGF家族成员分布在脑神经、肾、卵巢、胎盘、肝脏、骨肌、睾丸、胸腺、心肌、骨细胞、血管内皮细胞、角膜内皮细胞、晶状体上皮细胞、成纤维细胞、肾上腺皮质、粒细胞和巨噬细胞等组织和细胞,通过与细胞膜特异受体结合发挥其生物学功能。作为FG F家族成员的FGF8具有很重要的生理作用,特别在胚胎发育过程中起着重要的作用,并且在脊椎动物发育过程中的

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