抑癌基因FBXW7与恶性肿瘤的研究进展_牛建昌

抑癌基因FBXW7与恶性肿瘤的研究进展

牛建昌1综述马国中2审校

（1.泸州医学院，四川泸州646000；2.四川省绵阳市第三人民医院普外科）

恶性肿瘤的发病是由多种外源性致癌物的诱导和内源性的基因表达失控的结果，其中基因的异常表达包括多种癌基因的活化和/或多种抑癌基因的失活。FBXW7基因（F框/WD40域蛋白基因）又称hCDC4，是最近发现的重要的抑癌基因，在人体细胞周期的进程、细胞的生长和分化起重要的调节作用，其缺失能引起和/或加快癌细胞增殖，不良预后增加。本文对FBXW7基因与恶性肿瘤之间关系的研究进展进行综述。

1FBXW7基因的结构

1．1FBXW7基因的结构：泛素－蛋白酶体系统通过降解短周期蛋白而参与调控细胞周期内许多重要的生物学过程，其靶蛋白通过泛素连接酶E3的一系列作用被泛素化而降解；SCF型泛素连接酶结构上主要包括5种组分：F－box蛋白、Skp1、cullin、Roc1/Rbx1/Hrt1和Nedd8/Rub1。FBXW7属于F－box蛋白家族成员，为SCF（SKP1－CUL1－F－box）型泛素连接酶的靶蛋白识别成分。FBXW7基因最初被称为CDC4，由Hart-well在芽殖酵母的细胞分裂周期中发现，芽殖酵母的研究显示CDC4是SCF E3连接酶的特别组成元件，调控细胞周期中抑制因子的积聚；随后在多细胞生物体如新杆状线虫、果蝇、哺乳动物中发现CDC4的同源基因，分别称为sel－10、ago及FBXW7。FBXW7基因在人类染色体中定位于4q31，由1个特异性的外显子和10个共有的外显子组成，经拼接产生FBXW7a、FBXW7β和FBXW7γ三种转录产物［1］，FBXW7基因组成在人类高度保守：①FBXW7包含了若干蛋白质相互作用的保守结构域，可以使SCF与S期相关的蛋白1（skp1）直接结合，募集SCF其他组分。②FBXW的N末端包含8个WD40的重复序列，构成底物结合域，这些重复序列可能是底物直接相互作用的结合点；

③FBXW7的另外一个结构域称为D结构域，可促进FBXW7二聚化，虽然对底物识别并不重要，但泛素识别结合底物需要依靠FBXW7二聚化。不同的亚型在细胞的定位不同［2］，FBXW7α主要在核内，FBXW7β主要在胞质，FBXW7γ－主要在核仁，FBXW7的不同定位可以调节各自的功能，这种调节作用可能与不同信号通路有关。1．2FBXW7基因的作用机制：FBXW7降解的靶蛋白含有保守的磷酸化氨基酸，这些氨基酸被称为CDC4磷酸－降解决定子（CDPs），CDPs可以与FBXW7中的WD40重复结构域结合，可以使泛素连接酶识别底物并进一步降解底物；FBXW7二聚化在靶蛋白降解过程中机制尚不明确，底物不同其作用也各不相同，例如CDK的抑制物Sicl降解时，需要FBXW7二聚体的参与［3－4］。GSK3β（糖原合成酶3）在FBXW7降解底物的过程中发挥重要作用，它可以催化底物CDPs中关键的苏氨酸（Thr）磷酸化，促进FBXW7与底物结合，加速对底物的降解，可延缓细胞周期的进程而达到抗肿瘤的目的。

2FBXW7作用的靶蛋白及功能

作为泛素蛋白酶体降解途径的重要识别因子之一，FBXW7作用的很多底物都是癌基因，例如在细胞生物学中具有重要作用的cyclin E、c－myc、c－jun、Notch和c－myb等都是通过FBXW7介导的泛素蛋白酶体途径进行降解的［5－9］，有研究表明，FBXW7突变和缺失能引起与加快癌细胞增殖相关的Myc、Cy-clinE和Aurora－A的蓄积［10］。FBXW7通过降解这些在细胞生长分化中起关键作用的周期蛋白，从而对细胞周期进程、细胞生长和分化起重要的调控作用。FBXW7已经被证明是一种抑癌基因，其突变和缺失会导致染色体的不稳定甚至肿瘤的发生。

3FBXW7与恶性肿瘤

FBXW7作为最近新发现的抑癌基因，在人体细胞周期的进程、细胞的生长和分化起重要的调节作用，其缺失能引起和加快癌细胞增殖。在动物实验中FBXW7+/－杂合体的老鼠比FBXW7+/+的老鼠显示出更高的致瘤率［11］。在小鼠肝脏脂质代谢的研究中，FBXW7缺陷的肝脏中，大量脂肪合成的转录催化剂SREBP1c碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）mRNA减少，而SREBPs的下游FAS mRNA和硬脂酰辅酶A脱氢酶随之增加［12］，由此推测FBXW7可能间接地调控FAS的表达，这可能与SREBP1c有关，FBXW7表达的降低，可能会引起FAS表达的升高。在随后研究发现转染FBXW7具有一定的抗肿瘤作用，转染后肿瘤细

胞生长受到一定的抑制，细胞的凋亡增加。Sahoko 等［13］发现FBXW7作为造血系统重要的防御因子，缺失会导致造血系统细胞不成熟和急性淋巴细胞白血病的发生，Takehiko等［14］发现P53控制FBXW7的转录，从而导致FBXW7在胃癌组织中的表达降低，不良预后增加，Lwatukim等发现大肠癌组织中FBXW7的表达明显低于相应正常组织，FBXW7表达低提示预后不良［15］。在宫颈癌细胞中，因FBXW7的突变导致FBXW7含有的WD40重复序列与Cyclin E蛋白上的CDPs识别结合能力减弱，进一步导致Cyclin E的降解异常而活性增高，因这种调节失衡可能导致与Cyclin E相关的细胞周期的紊乱甚至肿瘤的发生［16］。在神经胶质瘤U87细胞中FBXW7的高表达伴有增殖标记物PCNA和KI－67的低表达，在进展期神经胶质瘤中FBXW7的缺失导致有丝分裂过程中异倍体的增多［17］。据统计大约有6%的FBXW7在人类肿瘤中发生突变，胆管癌突变率高达35%。急性T细胞淋巴细胞白血病的突变率为31%，子宫内膜癌、结肠癌的突变率为9%，胃癌的突变率为6%，并且有43%的突变与2个高频位点Arg465和Arg479有关［18］。

4小结与展望

FBXW7作为最近发现的一种重要的抑癌基因，在人类恶性肿瘤的发生发展中起重要的作用。我们可利用FBXW7基因与恶性肿瘤密切的关系，使FBXW7基因可能成为恶性肿瘤的分子标记物；针对FBXW7基因的作用机制与功能制定出基因治疗恶性肿瘤的可行性对策，例如用基因工程技术将野生型的FBXW7基因替代肿瘤患者体内突变的FBXW7基因，发挥细胞的正常调控功能，促使细胞分化成熟，从而控制肿瘤增长甚至达到治愈的目的；因FBXW7调控的一些原癌基因蛋白在细胞增殖、分化中起重要作用，而且在人类的众多肿瘤中常会发现它们的表达异常，所以了解FBXW7降解靶蛋白过程对于阐明肿瘤的发生机制有重要作用。同时，肿瘤发生发展过程中FBXW7与其他抑癌基因（如p53）的相互作用关系、FBW7不同亚型在靶蛋白识别与泛素化中的作用差异、FBW7的全面调控网络等亟待解决的问题都是今后的研究热点；相信对FBXW7和其他癌基因、抑癌基因、细胞周期调控蛋白及信号通路关系的深入研究及其在肿瘤组织中的调控机制的进一步阐明，FBXW7在恶性肿瘤中的作用途径和失活机制将更加明了，可为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一种理想的标志物和有校的治疗靶点。

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（收稿日期：2011－09－29）

（本文编辑：傅利霞）