聚_乳酸_羟基乙酸_共聚物PLGA缓释微球的制备及其缓释性能研究
生物可降解材料乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ，见图1）有良好的生物相容性和安全性［1］，因其含有亲水性基团，所以在体内降解为二氧化碳和水，故常用于制备注射微球制剂。PLGA 可由乳酸和羟基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯经有机锡催化聚合。由于合成工艺不同，制得的PLGA 分子量、丙交酯-乙交酯摩尔比、光学活性、链末端结构不同，可能影响药物的释放。由于控缓释材料难于满足不同药物不同的释放速率要求，因此限制了药物控缓释材料的发展［2］。但PLGA 可以通过改变自身共聚物中乳酸LA 与羟基乙酸GA 的比例而很容易地改变共聚物材料PLGA 的物理化学性质［3］。因而可以控制其降解速率，使其降解时间满足所包埋药物的要求［4］。
头孢吡肟（Cefepine ）是第四代头孢菌素,它具有更广的抗菌谱,对细菌产生的β2内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性,能更快地穿透革兰氏阴性杆菌的外膜且与多种青霉素结合蛋白有更高的亲和力的特点,故临床用于重度感染的治疗有较好的疗效。头孢吡肟半衰期短，释药快，需长期给药，故制备缓释微球可以维持药物在体内的平稳释放，有效避免了药物突释对人体的副作用，降低了毒性，提高了药物的利用率。目前，头孢吡肟的缓释微球的制备尚未见报道。头孢吡肟结构式见图2。
聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）是一种用途广泛的水溶性高分子聚合物，具有优良的溶解性、生物相溶性、生理惰性、成膜性、膜体保护能力和与多种有机、无机化合物复合的能力，因此有着广泛的用途，为国际倡导的三大药用新辅料之一，常用作分散剂。
收稿日期：2009-01-05
作者简介：吴玉彬（1984-），男，山东济南人，硕士研究生，主要从事高分子功能材料的研究。
聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物PLGA 缓释微球的
制备及其缓释性能研究
吴玉彬，韩相恩
（兰州交通大学化学与生物工程学院，甘肃兰州
730070）
摘要：首次以头孢吡肟为球心物质，聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）为分散剂，采用溶剂挥发法制备了聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物PLGA 载药微球。透射电镜、光学显微镜测试表明微球球型规则，表面平滑，分布均匀，微球粒径在400nm 左右，包覆效果良好，微球载药率为6.50%，药物包封率为35.75%。经红外光谱（FT-IR ）分析得知，两种物质互相融为一体。以pH=7.4的PBS 缓冲溶液为释放介质，用紫外分光光度计（UV ）对微球的体外释药过程进行了实验，微球在前10d 有明显的突释，此后缓慢释药，最终药物释药率达65.30%以上。实验结果表明：
PLGA 是一种理想的控缓释材料。
关键词：PLGA ；微球；缓释材料；药物缓慢释放
29
HO
CCHRO
R
O n
S
N
+O O O N
N O H
N O S
N NH 2
2009甘肃石油和化工年第2期
表1
各标准样品的吸光度数值
1实验材料
80-1台式电动离心机（金坛晶玻实验仪器厂出品）；UV-2100紫外可见分光光度计（莱伯泰科
有限公司产品）；ECLIPSE 80i Nikon 显微镜（日本岛津公司出品）；THZ-82恒温振荡器（江苏太仓医疗器械厂产品）；（VERTEX-70）IR 红外光谱仪；透射电子显微镜。头孢吡肟（山东淄博金城化工厂产品）；PLGA （山东岱罡生物技术有限公司产品）；聚乙烯吡咯烷酮（天津市天新精细化工开发中心产品）；其它所用溶剂及试剂均为分析纯。
2
实验方法及结果讨论
2.1头孢吡肟标准曲线的测定
2.1.1pH=7.4PBS 缓冲溶液的制备
800mL 蒸馏水中溶解8.00g NaCl ，0.20g KCl ，1.44g Na 2HPO 4和0.24g KH 2PO 4，加水定容至1000mL 。
2.1.2
头孢吡肟最大吸收波长的测定
精密称取头孢吡肟样品，加入缓冲溶液，溶解过滤后，配制浓度为10mg/kg 的溶液，在200～
340nm 吸收波长范围内扫描，找出最大吸收峰，即头孢吡肟最大吸收波长。经测定最大吸收波长为258nm 。2.1.3
标准溶液的配制
（1）准确称取头孢吡肟1.0000g 放入洁净的烧杯中，加入pH=7.4的PBS 缓冲溶液溶解，将此溶液移至1000mL 容量瓶中，用PBS 缓冲溶液定容，制得浓度为1000mg/kg 的溶液。
（2）取浓度为1000mg/kg 的溶液10mL 置于100mL 容量瓶中定容，制得浓度为100mg/kg 的溶液。
（3）取浓度为100mg /kg 的溶液10mL 置于100mL 容量瓶中定容，制得浓度为10mg /kg 的溶液。（4）取浓度为10mg/kg 的溶液，在紫外分光光度计下扫描最大吸收波长。
（5）从10mg /kg 的溶液中分别吸取0、5、10、20、30、50mL 的溶液于6个100mL 容量瓶中定容，分别制得0.0、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0mg/kg 6个浓度的标准头孢吡肟溶液，另做一个空白溶液。
2.1.4标准曲线的绘制
记录标准系列溶液的吸光度值见表1。
项目
123456加入标样的体积/mL 0.00.5 1.0 2.0 3.0 5.0标准系列溶液的浓度/mg ·kg -1
0.00.5 1.0 2.0 3.0 5.0吸光度值
0.00000
0.02172
0.04055
0.07329
0.10693
0.17732
根据吸光度值，绘制A -c 的标准曲线。
2.2微球的制备
本实验采用W 1/O/W 2双乳液溶剂蒸发法，操作步骤如下：
（1）将0.25g PLGA 溶解于6mL CH 2Cl 2中，形成有机相（O ）；
（2）将0.10g 头孢吡肟溶解于2mL 水中，形成药物溶液内水相（W 1）；
0.200.150.100.050.00
1
2
345
浓度/mg ·L -1
y =0.0349x +0.0031
R 2=0.9991
吸光度/A
2009年第2期
t /min
12351020304060吸光度0.15620.17380.22760.24760.29920.32230.33040.34440.3487浓度/mg ·L -1 4.39 4.89 6.437.018.489.159.389.789.88释药率/%
43.9
48.9
64.3
70.1
84.8
91.5
93.8
97.8
98.8
（3）将两相混合，超声波高速磁力搅拌使其乳化均匀，形成W 1/O 乳液；（4）配制200mL 含PVP 0.1%的外水相（W 2）；
（5）将W 1/O 乳液注入W 2相，高速搅拌使之形成W 1/O/W 2乳液；
（6）将W 1/O/W 2乳液低速搅拌，于室温下挥发溶剂，待有微球析出且硬化后，将微球过滤分离，水洗3次，冷冻干燥，产品储于干燥器中。
2.3载药率、包封率的测定2.
3.1
载药率的测定
称取0.11g 微球置于100mL 配好的PBS 缓冲溶液中，超声搅拌使所载药物充分释放溶解后离
心分离，取上层清液，测其吸光度为2.5，根据A -c 标准曲线y =0.0349x +0.0031（R 2=0.9991）计算出药物浓度为71.5mg/kg ，则100mL 缓冲溶液中含药物7.15mg ，根据公式计算载药率。
微球实际载药率=微球中药物总量微球质量×100%=7.15×10-3
g 0.11g
×100%=6.5%
2.3.2包封率的测定
用微球中药物总量除以投药量即得：
包封率=微球中药物总量投药量×100%=7.15×10-3
g 0.02g
×100%=35.75%
理论载药率=微球实际载药率×100%= 6.5%×100%=18.2%
2.4裸药及微球释放曲线2.4.1
裸药释放曲线
将0.01g （10mg ）头孢吡肟置于半透膜放入1000mL PBS 缓冲溶液中，在下列时间依次取溶液
测其吸光度，根据吸光度计算药物浓度，得到释放比率（表2），做累积释药率与时间的关系曲线（图4）。
表2
不同时间头孢吡肟的释药率
从图4头孢吡肟的裸药释放曲线可以看出头孢吡肟在缓冲溶液中3min 即释放64.3%，突释显著，40min 释放97.8%，60min 后基本释放完全。这是因为头孢吡肟是以盐的形式存在，易溶于水，所以溶解释放较快，不能直接用于人体，有必要进行缓释的研究。
2.4.2微球释放曲线
称取0.1762g 缓释微球，装于10mL 离心管中，加入3mL PBS 缓冲溶液，置于水浴箱中恒温恒
速振荡。分别于下列时间取样。将离心管超速离心后，取全部上清液，测定吸光度，计算出药物浓度，并求出释药率（表3）。补充3mL PBS 缓冲溶液，恒温振荡，等待下一次取样，做微球的药物累积释放曲线（图5）。
由图5载药微球累积释药率曲线可以看出：头孢吡肟载药微球最初有突释现象，且不遵循零级动力学释放，在第1天、第2天都有20%的突释，这是因为头孢吡肟溶于水所以突释在所难免。10d
时间/min
120
1008060累积释药率/%
402000
10203040506070
2009甘肃石油和化工年第2期
t /d
0.060.200.30 1.00 1.50 2.00吸光度 1.444 1.147 2.870 4.800 1.375 2.017浓度/mg ·L -14133821373958释药率/%
1.43 1.15
2.86 4.70 1.36 2.032.5
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.02.704 1.357 5.88 3.742 1.0750.957 1.78577391681073127512.59 1.36 5.87 3.74 1.11 1.7891011121416210.541 2.781 1.7520.875 1.1100.856 2.590158042253224740.50 2.80 1.470.80 1.120.80 2.60252630365060701.23 1.61 1.11 2.748.80 4.70 3.90354632782521351121.22
1.61
1.11
2.72
8.80
4.72
3.90
t /d 5101520305070100m /g
0.06450.05540.04680.04290.03890.03460.02930.0263损失率/%
18.87
25.64
37.25
42.41
47.83
53.62
60.70
64.70
表3
不同时间微球药物累积释放率
后释药量阶梯式减少，均匀释放，50d 后又有一个突释过程，70d 后释药率达到65.3%。所以微球中药物释放分为三个阶段：第一，微球表面药物扩散引发的第一次突释；第二，微球药物的平稳释放；第三，由于聚合物的降解引发的药物的第二次突释［5］。以上数据表
明：PLGA 载药微球可以使头孢吡肟的药物释放时间多于2个月，且缓释效果明显。
2.5PLGA 降解曲线
称取0.0795g 缓释微球，根据载药率6.5%，可计算出其中PLGA 的量为0.0745g ，加入100mL
PBS 缓冲溶液中，磁力搅拌，按下列时间将不溶物过滤，干燥称重，计算降解率（表4），作降解率与时
间的曲线（图6
）。
80
60累积释药率/%
40200
020406080时间/d
100120
2009年第2期由图7头孢吡肟、PLGA 、微球的红外图谱分析可知：头孢吡肟有许多官能团引发的特征吸收峰，3000～2800cm -1处为饱和C —H 的伸缩振动峰，3000cm -1处为不饱和C —H 的伸缩振动峰，3400cm -1处为N —H 的伸缩振动峰。由于各特征基团的相互影响，故在3360～
2535cm -1
处形成一宽峰。由于酮和酰胺中C ==O
的相互作用在1756～1653cm -1
处为C ==O 的
伸缩振动峰，且为一宽峰。1613～1577cm -1处为
N —H 的面内弯曲振动峰、酯基的伸缩振动峰
以及C ==O 的伸缩振动峰。1342～1154cm -1处为饱和C —H 的面内弯曲振动峰、不饱和C —H 的面内弯曲振动峰以及伯胺、叔胺中C —N 的面外弯曲振动峰，842cm -1处为三取代C —H 的面外弯曲振动峰。
聚合物PLGA 的特征吸收峰有：3670～3517cm -1处为O —H 的伸缩振动峰，2999～2944cm -1
处为饱和C —H 的伸缩振动峰，1756cm -1处为C ==O 的伸缩振动峰，1465～1400cm -1处为O —H 的面内弯曲振动峰，1276cm -1处为C —O 的伸缩振动峰，1171～1038cm -1处为醚键的伸缩振动峰，
958cm -1处为O —H 的面外弯曲振动峰。
对比载药微球，与PLGA 一样1038～567cm -1处的C —O 的伸缩振动峰与C —H 的弯曲振动峰没有明显的不同。但在载药微球中出现了许多额外的峰，这是因为头孢吡肟的加入，但是头孢吡肟许多特征峰在载药微球中不是很明显，这取决于载药微球与空白微球有区别的吸收振动峰，头孢吡肟中出现的3360、3097、2999、2944、2886、2853、2044、1276、647cm -1的峰同样出现在载药微球中，这表明了PLGA 已成功将头孢吡肟包埋。
2.7微球的透射电镜及光学显微镜分析
将微球分散于丙酮中，在透射电子显微镜下拍照。从图82.5万倍透射电子显微镜的图片可以
看出，载药微球颗粒大小均匀，图示1mm 为40nm ，球形规则，表面平滑，微球大部分粒径在400nm 左右，分布均匀。从图9光学显微镜的图片可以看出，载药微球球型规则，分散性好且无聚集现象，表面平滑且分布均匀，能明显看出头孢吡肟已包埋于PLGA 高分子聚合物缓释材料中。在微球释药
40d 后，微球变得不规则，这是由于PLGA 的降解造成的，这也是微球内药物释放的主要原因和途径
。
图9微球的显微镜图片
b
a c 4000
3000
20001000
0.70.60.50.40.30.20.10Wavenumber/cm -1
T r a n s m i t t a n c e
吴玉彬等：聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物PLGA 缓释微球的制备及其缓释性能研究
研究探讨
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2009甘肃石油和化工年第2期
3结束语
PLGA 控缓释材料可用于头孢吡肟的缓慢释放研究，制备的微球载药率达到6.5%，药物包封率
为35.75%，微球包覆效果良好，微球在前10d 有明显的突释，此后缓慢释药，最终药物释药率在
65.3%以上。实验结果表明：PLGA 载药微球可以使头孢吡肟的释放时间多于2个月，且缓释效果明
显，所以PLGA 是制备药物控缓释体系的理想材料，必将广泛应用于医药及精细化工领域。
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研究探讨
34
纳米粒子制备方法
一、纳米粒子的物理制备方法 1.1 机械粉碎法 机械粉碎就是在粉碎力的作用下，固体料块或粒子发生变形进而破裂，产生更微细的颗粒。物料的基本粉碎方式是压碎、剪碎、冲击粉碎和磨碎。一般的粉碎作用力都是这几种力的组合，如球磨机和振动磨是磨碎与冲击粉碎的组合；气流磨是冲击、磨碎与剪碎的组合，等等。理论上，固体粉碎的最小粒径可达0.01～0.05 μ m。然而，用目前的机械粉碎设备与工艺很难达到这一理想值。粉碎极限取决于物料种类、机械应力施加方式、粉碎方法、粉碎工艺条件、粉碎环境等因素。比较典型的纳米粉碎技术有：球磨、振动磨、搅拌磨、气流磨和胶体磨等。其中，气流磨是利用高速气流（300～500m/s）或热蒸气（300～450℃）的能量使粒子相互产生冲击、碰撞、摩擦而被较快粉碎。气流磨技术发展较快，20世纪80年代德国Alpine公司开发的流化床逆向气流磨可粉碎较高硬度的物料粒子，产品粒度达到了1～5μm。降低入磨物粒度后，可得平均粒度1μm的产品，也就是说，产品的粒径下限可达到0.1μm以下。除了产品粒度微细以外，气流粉碎的产品还具有粒度分布窄、粒子表面光滑、形状规则、纯度高、活性大、分散性好等优点。因此，气流磨引起了人们的普遍重视，其在陶瓷、磁性材料、医药、化工颜料等领域有广阔的应用前景。 1.2 蒸发凝聚法 蒸发凝聚法是将纳米粒子的原料加热、蒸发，使之成为原子或分子；再使许多原子或分子凝聚，生成极微细的纳米粒子。利用这种方法得到的粒子一般在5～100nm之间。蒸发法制备纳米粒子大体上可分为：金属烟粒子结晶法、真空蒸发法、气体蒸发法等几类。而按原料加热技术手段不同，又可分为电极蒸发、高频感应蒸发、电子束蒸发、等离子体蒸发、激光束蒸发等几类。 1.3 离子溅射法 用两块金属板分别作为阴极和阳极，阴极为蒸发用材料，在两电极间充入Ar（40～250Pa），两极间施加的电压范围为0.3～1.5kV。由于两极间的辉光放电使Ar粒子形成，在电场作用下Ar离子冲击阳极靶材表面，使靶材原子从其表面蒸发出来形成超微粒子，并在附着面上沉积下来。离子的大小及尺寸分布主要取决于两极间的电压、电流、气体压力。靶材的表面积愈大，原子的蒸发速度愈高，超微粒的获得量愈大。溅射法制备纳米微粒材料的优点是：（1）可以制备多种纳米金属，包括高熔点和低熔点金属。常规的热蒸发法只能适用于低熔点金属；（2）能制备出多组元的化合物纳米微粒，如AlS2，Tl48，Cu91，Mn9，ZrO2等；通过加大被溅射阴极表面可加大纳米微粒的获得量。采用磁控溅射与液氮冷凝方法可在表面沉积有方案膜的电镜载网上支撑制备纳米铜颗粒。 1.4 冷冻干燥法 先使干燥的溶液喷雾在冷冻剂中冷冻，然后在低温低压下真空干燥，将溶剂升华除去，就可以得到相应物质的纳米粒子。如果从水溶液出发制备纳米粒子，冻结后将冰升华除去，直接可获得纳米粒子。如果从熔融盐出发，冻结后需要进行热分解，最后得到相应纳米粒子。冷冻干燥法用途比较广泛，特别是以大规模成套设备来生产微细粉末时，其相应成本较低，具有实用性。此外，还有火花放电法，是将电极插入金属粒子的堆积层，利用电极放电在金属粒子之间发生电火花，从而制备出相应的微粉。爆炸烧结法，是利用炸药爆炸产生的巨大能量，以极强的载荷作用于金属套，使得套内的粉末得到压实烧结，通过爆炸法可以得到1μm以下的纳米粒子。活化氢熔融金属反应法的主要特征是将氢气混入等离子体中，这种混合等离子体再加热，待加热物料蒸发，制得相应的纳米粒子。 二、制备纳米粒子的化学方法
可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究
第45卷第5期 当 代 化 工 Vol.45，No.5 2016年5月 Contemporary Chemical Industry May，2016 基金项目：陕西国防工业职业技术学院研究与开发项目，项目号：Gfy13—25。 收稿日期：2016-01-29 作者简介：马喜峰（1981-），男，陕西省西安市人，讲师，硕士，2004年毕业于西北大学制药工程专业，研究方向：化学工程及药物制剂与应用。 E-mail：282330068@https://www.360docs.net/doc/a014373626.html,。 可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究 马 喜 峰 （陕西国防工业职业技术学院， 陕西 西安 710302） 摘 要：分析了直接聚合法、开环化聚合法合成聚乳酸的优缺点，综述了PLA 微球的三种制备方法：相分离法、溶剂挥发法和喷雾干燥法，并对各种方法进行了比较分析。 关 键 词：聚乳酸；微球；制备方法 中图分类号：R 944.9 文献标识码： A 文章编号：1671-0460（2016）05-0977-03 Study on Synthesis of Poly Lactic Acid as Biodegradable Polymer Material and Preparation of Its Microspheres MA Xi-feng （College of Chemical Engineering, Shaanxi Institute of Technology, Shaanxi Xi’an 710302, China ） Abstract : Advantages and disadvantages of the direct polymerization method and open-loop polymerization method for synthesis of poly (lactic acid) were analyzed; three preparation methods of PLA microspheres were reviewed, including phase separation method, solvent evaporation method and spray drying method. And these methods were compared and analyzed. Key words : polylactic acid ；microspheres ；preparation method 聚乳酸( PLA )，是近年来人们开发的一种环保型高分子聚合材料，是由植物发酵产物乳酸( LA )在特定条件下缩水聚合而成，具有生物相容性、物理机械性、可降解性等优良的性能[1] ，作为药物助剂在人体内可被分解代谢，终极产物为CO 2和H 2O，对人体无任何毒副作用。以可生物降解型高分子材料PLA 为载体，将其制成包裹药物的球形微粒，到达体内相应部位后，聚乳酸缓慢分解为CO 2和H 2O，与此同时，药物也在相应部位释放出来，局部药物浓度提高，治疗指数升高[2-4] 。此项研究和应用具有 很高的临床应用价值。 1 PLA 的合成 当前，乳酸直接缩合聚合（称直接聚合法）和丙交酯开环聚合（称开环化聚合法）被人们所研究[1]，[5]。直接聚合法（Irect polycondensation，即 PC）是由乳酸（LA）直接缩合聚合而成PLA。开环化聚合法（Ring opening polymerization，即 ROP），先将乳酸缩水缩合生成丙交酯，再将丙交酯提纯后开环聚合最终生成PLA。 1.1 直接聚合法 直接聚合法是将D，L-LA 在一定条件下，聚合 脱水，一步步缩合成聚乳酸的。但不能生成高分子 量的PLA，第一个受限因素是，随着反应的进行，聚合物的分子量不断增加，体系变得粘稠，剩余水分子很难再继续从系统中脱去，PLA 的相对分子质量也基本不变，不会再增加；第二个受限因素是，此反应是在高温低压的条件下进行的，形成的高分子量聚乳酸存在解聚现象。此法制取PLA 的工艺简单，生产成本不高，缺点是相对分子质量较小。夏 璐等[6] 用磷钨酸（P 2O 5·24(WO 3)·44(H 2O)）作催化剂，催化剂与原料质量比为1∶200，低压（2 000 Pa），在170 ℃下聚合6 h，所得的PLA 相对分子质量 （Mr）达6.7×103 。 1.2 丙交酯开环化聚合法 目前，很多研究均集中在用丙交酯开环化聚合 生产聚乳酸[7] 。该法以辛酸亚锡为催化剂，能合成高分子质量的PLA。 第一步，由乳酸（Lactic acid）生成丙交酯（Lactide）。 第二步，由丙交酯（Lactide）生成PLA，又称 DOI:10.13840/https://www.360docs.net/doc/a014373626.html,21-1457/tq.2016.05.033
聚乳酸及其在微球制剂中应用-郑振秋,张伟
130 第17卷 第2期 2015 年 2 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 17 No. 2 Feb .，2015 聚乳酸（polylactic acid or polylactide，PLA）是 以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物。聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的热塑性和热固性，同时具有生物相容性和可生物降解性，在人体内最终代谢为水和二氧化碳，是比较良好的生物降解材料。多肽、蛋白质药物在胃肠道内稳定性差、易变性、易被消化酶解，影响了其口服用药的生物利用度[1]，因此采用以聚乳酸及其共聚物为代表的生物可降解聚合物为骨架材料，包裹肽、蛋白质药物制成缓释微球制剂已经成为制剂研究的热点。 1? 聚乳酸的合成 聚乳酸可由多种单体通过不同途径合成：途径一是乳酸直接聚合，途径二是乳酸的环状二聚体-丙交酯的开环聚合。 1.1?直接缩聚法 所谓直接法，即乳酸直接脱水缩合法，即采用 乳酸为原料，在高温、高真空和催化剂存在的条件下 直接聚合制备聚乳酸。通过乳酸分子间的脱水和酯化作用，将乳酸单体逐步缩合聚合成聚乳酸。近年来，聚乳酸直接缩聚合成的方法主要有熔融聚合和溶液聚合两种[2]。1.1.1 熔融聚合 该方法是一种在聚合物熔点温度以上、不采用任何介质的本体聚合反应。其优点是产物纯净且不需要分离介质。但是，反应越向后进行，其体系黏度越大，小分子物质难以排出，这就导致平衡难以向聚合方向移动，最终产物的相对分子量不高。 1.1.2 溶液缩聚 溶液缩聚是指在体系中加入一种能够溶解聚合物但不参与反应的有机溶剂，在一定温度和真空度下与单体乳酸、水进行共沸回流，回流液经过除水后返回到反应容器中，逐渐将反应体系中所含的微 聚乳酸及其在微球制剂中应用 郑振秋1，2 ，张伟2 （1.山东中医药大学，山东?济南?250355；2.青岛海慈医疗集团，山东?青岛?266033） 摘?要：目的：介绍聚乳酸合成和降解的方法以及以聚乳酸及其共聚物为基材制备微球的方法。方法：通过查 阅文献，阐述聚乳酸合成降解方法，针对聚乳酸在实际应用中存在的缺陷，介绍聚乳酸的改性方法，并讨论聚乳酸微球的多种制备方法。结果：以聚乳酸为载体制备的微球可以应用于缓、控释制剂的研究。结论：聚乳酸有良好的生物降解性和生物相容性，其微球制剂具有良好的应用前景。 关键词：聚乳酸；合成；降解；改性；微球制备 中图分类号：R284.2 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2015) 02- 0130- 04 收稿日期：2014-07-15 作者简介：郑振秋（1990-），女，山东临沂人，硕士研究生，研究方向：中药制剂开发应用研究，质量标准研究。通讯作者：张伟（1962-），男，山东青岛人，副主任药师，硕士研究生导师，学士，研究方向：中药制剂开发应用研究，质量标准研究。 E-mail：haicizw@https://www.360docs.net/doc/a014373626.html,。 Polylactic Acid and Its Application in Microsphere Preparation ZHENG Zhenqiu 1，2 ，ZHANG Wei 2 （1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250355，Shandong， China；2. Qingdao Haici Medical Corp，Qingdao 266033，Shandong，China） Abstract：Objective ：To introduce the method of degradation and synthesis of polylactide and the method of preparing microspheres with polylactide and its copolymers as base material. Methods ：By reference to relevant literature，the paper expatiated the method of degradation and synthesis of polylactide，aiming at the existing defects of polylactide in the actual application. The modification of polylactide was expounded and the method of preparing microspheres with polylactide and its copolymers as base material were also discussed. Results ：Microspheres prepared with polylactide as the carrier can be used in the research of sustained and controlled release preparations. Conclusion ：Polylactide has good biodegradability and biocompatibility and its microspheres preparation has good application prospect. Key words：polylactide；synthesis；degradation；modification；microsphere preparation DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2015.02.048
国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况
国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况 一、品种上市情况 发达国家早在二十世纪七、八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中LHRH激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。 第一个产品是曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有多种LHRH 类似物缓释微球注射剂上市。这些产品临床上都用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，每两周注射一次，成功将这一技术应用于小分子化学药领域。 截止目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种可注射微球剂型药品（见表1）： 表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品
目前我国市场上销售的有4种可注射缓释微球产品，均是国外进口产品：日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。2009年7、8月国家食品药品监督管理局分别批准了北京博恩特药业股份有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙瑞林注射缓释微球的仿制品种。 除了以上上市品种，由于可注射缓释微球技术的巨大市场潜力，世界各国的制药企业和研发机构正在研究多种药物的这类制剂，如促红细胞生成素（EPO）、γ-干扰素（γ-IFN）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-1α等。 可注射缓释微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂领域。我国也在积极发展微球技术，不少药物研究院所和企业都积极开展了相关的研发工作，并发表了不少的研究论文，真正产业化的项目较少，和国外的技术还有一定差距。 二、工艺研究概况 可注射缓释微球采用的包封材料为PLGA，制备方法有多种，主要有复乳-液中干燥法、低温喷雾提取法、相分离法、喷雾干燥法等： Ⅰ、复乳-液中干燥法 将PLGA溶解在有机溶媒(二氯甲烷或醋酸乙酯)中，水相中加入定量的多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化或超声振荡成初乳(w/o)，初乳再转入含PVA的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，升高系统温度，除去有机溶媒，固液分离后，干燥得微球。 Ⅱ、低温喷雾提取法
聚乳酸微球的制备研究
聚乳酸微球的制备研究 本次研究采用乳化溶剂挥发法制备聚乳酸微球。通过研究影响聚乳酸微球制备的各项因素，确定最佳工艺条件。在最佳工艺条件下制备的聚乳酸微球表面光滑圆整，分散性良好，粒径分布集中。 标签：聚乳酸微球；制备 一、聚乳酸微球的研究意义 聚乳酸是一种具有优良生物相容性和生物降解性的聚合物，其自身及降解产物无毒，对环境不会造成污染，作为药物控释载体可使活性物质浓度在较长时间内保持在有效的浓度范围之内，不仅延长药物作用时间，提高作用效果，而且还可降低给药剂量和毒副作用，近年来受到了许多学者的关注，并有望在医药和农药领域得到广泛应用。 聚乳酸微球制备方法主要有乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法及熔融法等。其中以乳化溶剂挥发法最常用。此方法是将不相溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。 二、聚乳酸微球制备方法 聚乳酸微球制备方法主要有乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法及熔融法等。其中以乳化溶剂挥发法最常用。 此方法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度和挥发性。在缓慢搅拌下，内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气中。萃取一挥发一萃取过程反复进行，使内分散相中载体材料析出形成囊膜，将药物包裹其中，直到微球完全固化为止。按制备时乳状液的类型，本制备法可分为O/W，O/O，W/O/W三种类型。 （一）O/W型 将药物和PLA溶于二氯甲烷、氯仿等有机溶媒中，加入到含有乳化剂的水相中乳化形成O/W型乳剂，再在加热或减压条件下除去有机溶媒，PLA与药物沉积形成微球。这种方法适用于脂溶性药物的包封，而对于水溶性药物包封率较低，主要是由于溶媒挥发过程中药物逐渐扩散进入水相所致，因此药物能否被成功地包封与微球内主要依赖于药物在水相中的溶解。 （二）O/O型 O/O型乳化溶剂挥发法是专为水溶性药物设计的。外相多用油类物质如硅
聚乳酸微球
Degradable Polymer Microspheres for Controlled Drug Delivery U. Edlund, A.-C. Albertsson Department of Polymer Technology, Royal Institute of Technology, 10044 Stockholm, Sweden e-mail: edlund@polymer.kth.se Abstract. Controlled drug delivery technology is concerned with the systematic release of a pharmaceutical agent to maintain a therapeutic level of the drug in the body for a sustained period of time. This may be achieved by incorporating the therapeutic agent into a degra-dable polymer vehicle, releasing the agent continuously as the matrix erodes. This review is concerned with degradable polymers for use in controlled drug delivery with emphasis on the preparation, applications, biocompatibility, and stability of microspheres from hydro-lytically degradable polymers. Keywords. Controlled drug delivery, Drug release, Microspheres, Degradation, Erosion, Polylactide, Poly(glycolide-co-lactide), Poly(e-caprolactone), Poly(hydroxyalkanoates) Polyanhydrides, Polycarbonates, Poly(orthoesters), Poly(1,5-dioxepan-2-one) 1Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 1.1Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 1.2Polymer Degradation and Erosion . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 2Controlled Drug Delivery: State of Art . . . . . . . . . . . . . . . . .72 2.1 The Concept of Controlled Drug Delivery . . . . . . . . . . . . . . .72 2.2 Release of Therapeutic Agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 2.3Routes of Administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 2.4 Biocompatibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 3Polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 3.1Aliphatic Polyesters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 3.1.1Polyglycolide, PGA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 3.1.2Polylactide, PLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 3.1.3Poly(lactide-co-glycolide), PLGA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 3.1.4Poly(e-caprolactone), PCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84 3.1.5Poly(3-hydroxybutyrate), PHB and other poly(hydroxyalkanoate)s 85 3.2Polyanhydrides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 3.3Aliphatic Polycarbonates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Advances in Polymer Science, Vol. 157 ? Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002
可注射缓释微球的进展及展望
2011年第10卷第13期 产业与科技论坛2011.（10）.13 Industrial &Science Tribune 可注射缓释微球的研究进展及展望 □郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超 【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展， 评价了该类制剂开发中存在的一些问题。【关键词】缓释微球；PLGA ；蛋白质多肽；疫苗【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（批准文号：C2011208111）研究成果。【作者简介】郑婷（1985 ），女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂 张月红（1986 ），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂 陈彤（1987 ），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂梁园园（1989 ），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂焦俊超（1984 ），男，河北威远生物化工股份有限公司 一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm 300μm 的固体颗粒分散体系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有：一是通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。三是改善首过效应，生物利用度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。目前，美国食品药品管理局（FDA ）已批准的8种微球产品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从多肽、蛋白质类、疫苗类、抗癌药、局麻药等几个方面对缓释微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （一）蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生物降解高分子材料如聚乳酸（PLA ）、聚（乳酸－羟基乙酸）共聚物（PLGA ）为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的热点。在众多多肽缓释微球中，黄体生成素释放激素（LHRH ）及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为10个氨基酸组成的小分子多肽，它是由下丘脑分泌的十肽激 素， 能促进垂体合成并释放黄体生成素（LH ）和卵泡刺激素（FSH ），激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲普瑞林是LHRH 激动剂类似物，其缓释1个月的PLGA 微球由法国Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用w /o /w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释放激动剂，1989年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等国上市， 1995年3个月注射一次的微球制剂在美国批准用于临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药1个月 或3个月，提高了病人依从性。随后布舍瑞林、奥曲肽、兰瑞肽和米诺环素微球产品陆续上市。在国内，多肽、蛋白质类微球主要是上海医药工业研究院负责的可缓释1个月的丙氨瑞林（LHRH －A ）/PLGA 微球，采用复乳溶剂挥发法，动物实验证明其缓释效果良好。另外，由北京博恩特药业有限公司和上海丽珠制药有限公司引进国外技术仿制成功的“醋酸亮丙瑞林缓释微球”获得了国家药品食品监督管理局的生产批准。在我国，“长效多肽微球注射剂项目”被列为国家“九五”攻关课题，到目前为止，我国这一技术还停留在实验室阶段。随着重组蛋白生产技术的提高，作为下游技术的大分子多肽、蛋白类药物如干扰素、肿瘤坏死因子、神经生长因子、促红细胞生成素和重组人生长激素等，由于半衰期短、易失去生物活性，其微球注射剂也在积极研究之中。（二）疫苗类缓释微球国内外研究进展。缓释微球包裹技术开始于20世纪50年代，直到1979年Pveis 和Langer 才首次将这项技术应用于免疫学研究。破伤风类毒素（Tetanus Toxoid ，TT ）疫苗微球注射剂是第一个被世界卫生组织（WHO ）批准的一次性注射疫苗，它采用两种PLGA ，利用w /o /w 复乳溶剂挥发法来制备。一种为50?50的PLAG ，该微球容易被巨噬细胞吞噬；后者采用75?25的PLGA 制成直径10μm 60μm 的微球，动物实验表明这种微球注射剂释药模式与用水溶性TT 免疫相比，可使小鼠获得更高的类毒素抗体水平。文献报道采用PELA 微球包埋乙型肝炎表面抗原（HB －sAg ）通过对小鼠的皮下单次注射免疫和2次口服免疫。结果表明其产生的抗体水平均高于传统铝佐剂3次免疫的效果，说明PELA 微球可大大提高细胞免疫的效果。随着细胞工程、蛋白质工程等生物技术的快速发展，生物和医药的联系越来越紧密，出现了DNA 微球疫苗。用聚乳酸－羟基乙 酸共聚物（PLGA ）包裹编码为Ag85B 、 MPT －64和MPT －83的DNA 制成微球。小鼠体内单剂量注射DNA 微球产生IFN · 18·
溶剂挥发法制备微球的研究
溶剂挥发法制备微球的研究 摘要:微囊化过程中通过蒸发技术去除疏水性聚合物溶剂，及用生物降解的聚合物和羟基酸共聚物来制备微球和微囊近年来已被广泛报道。聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸（PLGA)微球的性能已被广泛的研究。包括水溶性化合物蛋白质和肽的包封给研究人员提出了严峻的挑战。这些实体的成功包封需要微球高载药，通过包封法来防止蛋白质降解，和从微球中进行可预测的释放药物化合物。为了实现这个目标，多乳液技术和其他创新性修改形成了常规溶剂蒸发法。 关键词：微球；溶剂蒸发；水溶性化合物；肽；蛋白质；多乳液 介绍：根据聚合物的生物相容性，用溶剂蒸发法生产聚乳酸（PLA），和聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）微球已被广泛研究。在溶剂蒸发过程中，聚合物被溶解在一个合适的有机溶剂中，然后药物被分散或溶解于该聚合物溶液中。所得到的溶液或分散液乳化在水性的连续相中以形成离散的液滴。微球的形成中，有机溶剂必须先扩散到水相中，然后在水/空气界面蒸发。随着溶剂的蒸发，适当的过滤和干燥后，可以得到微球硬化和自由流动的微球。 溶剂蒸发法已被广泛用于制备许多不同的药物的PLA和PLGA微球。影响微球的特性的几个变量已经确定，包括药物的溶解性能，内部形态，溶剂类型、扩散速率、温度、聚合物组合物和粘度，和载药。所用溶剂挥发法的有效性取决于在颗粒内的活性剂的成功截留，这个过程是制备不溶性或难溶性药物最成功的方法。很多具有不同理化性质
并能配制成聚合物微球的的药物，有抗癌药物，麻醉药物，局部麻醉药，类固醇，生育控制剂。 可生物降解的聚合物基质蛋白穿过曲折的充满水的路径扩散，及穿过聚合物基质或通过矩阵侵蚀释放出去。溶剂蒸发技术的进展已允许水溶性强的药物、活性化合物如胺类药物，蛋白质，肽,和疫苗成功的运用，本文将总结溶剂蒸发技术的进展，和由该方法产生的可降解微球相关特性。
可注射缓释微球的进展及展望.
产业与科技论坛2011年第10卷第13期 可注射缓释微球的研究进展及展望 □郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超 【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 评价了该类制剂开发中存在的一些问题。癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展， 【关键词】缓释微球；PLGA；蛋白质多肽；疫苗【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（批准文号：C2011208111）研究成果。【作者简介】郑婷（1985～），女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂 张月红（1986～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂陈彤（1987～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂梁园园（1989～），焦俊超（1984～），男，河北威远生物化工股份有限公司 一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm～300μm的固体颗粒分散体系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有：一是通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。三是改善首过效应，生物利用度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准的8种微球产品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从多肽、蛋白
聚乳酸微球制备的初步研究
文章编号:1003—2843(2006)1—0084 —04聚乳酸微球制备的初步研究 廖戎 (西南民族大学化学与环境工程保护学院,成都610041) 摘 要:聚乳酸P LA (polylactide )是一种无毒、可生物降解的聚合物,它具有良好的生物相容性,在医药上有广泛的应用.通过实验研究了聚乳酸浓度,表面活性剂浓度以及两者的配料比对溶媒挥发法制备聚乳酸微球及微球粒经的影响.实验为进一步制备医用聚乳酸微球和类似的医用药剂做了有益的探索. 关键词:聚乳酸微球;溶媒挥发法;微球粒径 中图分类号:O631.4 文献标识码:A 收稿日期:2005-10-28 作者简介:廖戎(1956-),女,西南民族大学化学与环境保护工程学院教授. 1 前言 微球又称微球囊或者微囊,是利用天然的或者是合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成直径1-500μm 的微小胶球,微球外面一般呈球状实体或呈平滑的球状膜壳形、葡萄串形及表面平滑或折叠的不规则的结构等各种形状,其外形取决于微球材料的性质和材料凝聚的方式.在中医药上,芳香类中药中所含的挥发油沸点低,易挥发,又不溶于水,使得这种药物的使用很不方便,如果药物制成微囊剂可以解决这个问题,包裹后即可防止其挥发,又利于携带,便于服用.除此以外,微囊包封的药物还可以做缓释控制剂、靶向给药剂以及控释制剂[1].J ie Fu 等人在这方面做了比较详细的研究,探索证明了微球制剂可以在肌体内提供稳定的药物浓度.在医药上还有一些受温度和pH 值影响较大的药物,在动物体内会很快代谢掉甚至变性,这类药物的使用因此受到限制.若能以聚合包衣的方式把药物制作成用微球包裹的制剂,就可以让药物成功地进入体内或者避开胃酸的影响,从而增加药物的稳定性. 微囊包裹的药物释放的速度主要是与微球粒径的大小有关,体外释放实验证明,球径越小,药物释放速度越快;因此可通过选择适当的微球大小和基质材料达到所期望的药物释放过程 [2].通过控制释放速度,使血液中药物的浓度保持在一定的范围内,从而减少毒副作用. 天然高分子在生物相容和生物降解方面有着优良的性质,来源于自然界、产量丰富、价格便宜、稳定无毒、成膜性或成球性好是最常用的医用微球材料,但是其降解不均匀以及一些特定的自然属性也限制了其使用的范围.近年来人工合成的可生物降解的高分子材料由于无毒无刺激性,成膜性或成球性很好,化学稳定性高,生物相容性好,可控性强,受到了高度重视,并广泛应用于医学领域的科学研究之中.例如,在药物缓释体系中,生物降解型聚酯是研究较多的材料,其中引人注目的是聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物[3].聚乳酸是一种新型高分子聚合物,是以乳酸为单体经缩聚反应合成的生物可降解高分子材料.它无毒、无刺激性,具有良好的生物相容性,可生物降解吸收,强度高、可塑性好、易加工成型.聚乳酸在生物体内经过酶分解,最终形成二氧化碳和水.随着研究的开展,近年来国内也制备出了一批医用聚乳酸微球,如利福平聚/乳酸微球 [4]、伊维菌素聚乳酸微球[5]、明胶聚乳酸微球[3]等等. 聚乳酸微球制备方法主要有乳化-溶媒挥发法、乳化-溶媒萃取法、溶剂-非溶剂法、溶媒扩散法、界面沉积法、熔融法、化学聚合法、喷雾干燥法、喷雾包衣法等[6].在实际研究中常根据药物的理化性质、微球的粒径分布、 微球的释药速度等要求,选择适当的制备方法.本实验主要研究溶媒挥发法制备聚乳酸微球,及影响制备聚乳酸
两性霉素B缓释微球的制备及缓释性能研究
26卷3期2007年6月 中 国 生 物 医 学 工 程 学 报 Chinese Journal o f Biomedical Engineering V ol.26 N o.3 June 2007 收稿日期:2005207211,修回日期:2007201210。 基金项目:上海市科委纳米专项基金(0452nm059);同济大学工科基金。3通讯作者。 E 2mail :renjie @https://www.360docs.net/doc/a014373626.html, 两性霉素B 缓释微球的制备及缓释性能研究 郁 晓 任杰3 任天斌 袁 华 (上海同济大学材料学院纳米与生物高分子研究所,上海 200092) 摘 要:为了更好地研究药物载体材料对药物微球缓释性能的影响,本研究将可完全生物降解的共聚物作为壁材以相分离法制备含抗真菌药物两性霉素B 的微球,研究了不同溶剂Π非溶剂、不同分子量共聚物、不同配比共聚物、不同表面活性剂及其不同用量等因素对微球的粒径大小、分布、药物包封率和药物体外释放等性能的影响。使用透射电镜(TE M )和原子力显微镜(AF M )观察微球的表面形貌,使用激光粒度分析仪测试微球的粒径大小及分布,使用紫外分光光度计测定药物的包封率。研究发现,聚合物特性粘度和分子量越大,聚合物中LA :PEG 的配比越大,微球粒径越大,分布越宽;微球粒径越大,包封率也较大;Am B ΠP LA 2PEG 微球具有缓释性能,且含药微球的释放性能与微球的粒径,包封率等因素有关。 关键词:聚乳酸2聚乙二醇共聚物;微球;相分离法;缓释 Preparation and in vitro R elease B ehavior of Amphotericin B Loaded P LA 2PEG Microspheres Y U X iao RE N Jie 3 RE N T ian 2Bin Y UAN Hua (Institute o f Nano and Bio 2Polymeric Materials ,School o f Material Science and Engineering ,Tongji Univer sity ,Shanghai 200092) Abstract :Am photericin B (Am B )2loaded poly (lactic acid )2poly (ethylene glycol )(P LA 2PEG )m icrospheres were prepared by phase separation.The effect of the solvent Πnonsolvent system ,the com position of copolymer and the dosage of the T ween 280on the size ,the entrapment efficiency and the release behavior of the Am B loaded m icrospheres were investigated.The m orphology of m icrospheres was characterized by atom ic force m icroscopy (AFM )and transm ission electron m icroscopy (TE M )respectively.The average particle size and size distribution were measured by laser light scattering technique.The entrapment ratio of Am B by m icrospheres was measured by UV spectrophotometer.It was found the m icrospheres size increased w ith the increase of LA ΠPEG weight ratio and the m olecular weight of PEG segment in the P LA 2PEG.The entrapment efficiency of Am B in P LA 2PEG m icrospheres became higher and release rate became slower w ith the increase of LA ΠPEG ratio and addition of T ween 280.K ey w ords :P LA 2PEG copolymer ,m icrosphere ,nanoprecipitation ,controlled release 中图分类号 R318108 文献标识码 A 文章编号025828021(2007)0320445207 引言 两性霉素B (Am photericin B ,Am B )是目前用于 治疗深部真菌感染的首选药物,其作用机制是通过抑制易感真菌细胞膜功能而引起细胞代谢紊乱,细 胞成分丢失,最后死亡[1] 。 为了有效地发挥Am B 的药性并降低其毒性,目 前临床应用的是将Am B 制备成脂质体纳米粒子[2-4]。大部分临床或者动物实验是对Am B 不同剂型,不同产品治疗效果和急性毒性进行研究。但是,为了更安全有效地使药物透过血脑屏障(BBB ), 人们仍然在尝试许多新的载药系统[5-7] 。本实验采用聚乳酸及其共聚物为药物载体成功地制备了Am B 纳米级载药微球,并且研究了载药微球的体外
壳聚糖微球的制备及研究-开题报告
壳聚糖微球的制备及研究 摘要：壳聚糖是性能优良的天然黏膜黏着剂，常用于多肽类药物的黏膜给药。壳聚糖微球除具有壳聚糖本身特点外，在性能上又有新的改善，利用壳聚糖制成的微球可以延长药物在吸收位置的保留时间，达到控释目的。实验以戊二醛，多聚磷酸钠为交联剂制备微球，通过单因素法考察微球制备工艺。 关键词：微球，壳聚糖，戊二醛，多聚磷酸钠 1 研究背景 1.1 微球 微球是近年来发展的新剂型，它是以清蛋白、明胶、聚乳酸等材料制成的球状载体给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，微球直径大小一般为0.3~100μm。不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。这类剂型的开发，对于发展缓控释和靶向给药系统具有重要的意义。 1.1.1 微球的特点 药物制备成微球后可达到下述目的：掩盖药物不良气味及口味，如鱼肝油、生物碱类等；提高药物的稳定性，如易氧化的β-胡萝卜素、对水气敏感的阿司匹林等；使液态药物固体化便于应用与储存，如油类、香料、脂溶性维生素等；对缓释或控释药物，可采用惰性基质、薄膜、可生物降解材料、亲水性凝胶等制成微球或微囊，可使药物控释或缓释；使药物浓集于靶区，如治疗指数低的药物或细胞毒素药物（抗癌药）制成微球或微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用；除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，如胰岛、血红蛋白等包囊，在体内生物活性高，而具有很好的生物相容性和稳定性[1]。 1.1.2 各种微球的制备研究 1.1. 2.1 清蛋白微球 清蛋白微球制剂是人或动物血清清蛋白与药物一起制成的一种球状制剂。清蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性，因此清蛋白微球制剂是理想的控缓释靶向制剂之一。其制备方法有：热变性法；化学交联法（即用化学交联剂同清蛋白发生交联反应使之变性）；聚合物分散法和界面缩聚法等。 1.1. 2.2 聚乳酸、聚乳酸乙醇酸微球