MicroRNAs与糖代谢的研究进展_刘佳

MicroRNAs 与糖代谢的研究进展*

刘

佳

张

宏△

doi:10.3969/j.issn.0253-9896.2013.01.031

【关键词】

糖尿病，2型；微RNA ；胰岛素抗药性；葡萄糖代谢障碍；胰腺；综述

*天津医科大学科学基金项目（项目编号：2011KY26）

作者单位：天津医科大学代谢病医院肥胖代谢科，卫生部及天津市激素与发育重点实验室（邮编300070）

△

通迅作者E-mail ：zh80008@https://www.360docs.net/doc/ac15444419.html,

MicroRNAs （miRNAs ）是一组长约19～25个核苷酸

（nucleotides ，nt ）的小分子非编码RNA ，广泛存在于动植物中，在进化过程中高度保守，在阶段性发育、器官发育、细胞分化、信号传导、代谢和肿瘤的发生过程中都发挥了至关重要的作用，近年来发现miRNAs 也参与葡萄糖的代谢调节。本文将miRNAs 对糖尿病的调节作用综述如下。

1MiRNA 的产生和作用机制

MiRNAs 绝大部分位于基因间隔区，本身不具有开放阅

读框架。多数动物miRNAs 位于前体mRNA 的内含子中，这种安排利于mRNA 和内含子中的miRNAs 共同转录。这些

miRNA 加工成熟机制基本相同，首先在细胞核内编码miRNAs 的基因通过RNA 聚合酶转录成初级miRNAs （pri-miRNAs ），之后在一种RNase Ⅲ（Drosha ）酶和它的伴侣分子DGCR8组成的复合物作用下，剪切为约70nt 、具有茎环结构

的miRNAs 前体（pre-miRNAs ）。MiRNAs 前体在Ran-GTP 依赖的Exportin-5的作用下，从核内运输到胞浆，在Dicer 酶的作用下被剪切成21～25bp 。最后在RNA 解旋酶作用下生成成熟的miRNA ，成熟miRNAs 结合到RNA 诱导的基因沉默复合物（RNA-induced silencing complex ，RISC ）中发挥作用。

当被miRNAs 激活时，miRISC 作为miRNAs 途径的效应复合物特异性识别靶基因mRNA 3′非翻译区（untranslated

regions ，UTR ）上相应靶位点，并通过碱基互补配对的方式与

之结合，介导mRNA 衰减或抑制翻译的进程[1-2]。在植物中大多数miRNAs 通过和靶mRNA 完全互补结合导致mRNA 的降解，而在动物中通过不完全互补结合抑制翻译下调基因表达。动物不完全互补结合位点通常在“种子序列”，它是3′

UTR 中同miRNAs 5′末端2～8nt 匹配、有较强保守性的一段

序列，后来也被很多预测靶基因的软件和算法作为miRNAs 作用靶基因应当满足的条件。

2MiRNAs 与糖尿病

MiRNAs 可直接调节胰腺细胞的发育、胰岛素的释放及

其在外周组织的作用。

2.1MiRNAs 与胰腺细胞发育

MiR-375可在斑马鱼胰岛

的发育中起作用，敲除miR-375可导致胰岛形态发育缺陷。

Lynn 等[3]研究发现小鼠孕14.5d 胰腺发育过程中有107种miRNAs 发生改变，其中miR-375在胰腺内分泌前体细胞表

达，并且和胰十二指肠同源盒-1（pancreatic duodenal homeobox-

1,Pdx-1）共同作用。敲除miR-375的纯合子小鼠表现为胰腺β细胞总量减少，提示miR-375在胰腺β细胞发育中起了重

要的作用；在小鼠胰腺发育早期删除Dicer1的RNase Ⅲ结构域（同时使用Pdx-1增强子）可使所有胰腺细胞，特别是分泌胰岛素的β细胞明显减少；而在胰腺发育晚期删除Dicer （使用胰岛素增强子），无论在胰腺的形态学还是β细胞数量都没有改变，提示miRNAs 可能是整个胰腺发育中所必需的，并且主要作用于发育的早期。Poy 等[4]进一步证实，敲除miR-

375的小鼠胰岛α细胞数量增加，空腹和餐后胰高糖素水平

增加，糖异生和肝糖输出增加，同时β细胞数量减少，提示

miR-375对维持胰腺α、β细胞数量和生理功能都具有重要

作用。

MiR-124a 也在胰岛β细胞中大量存在，在发育的胰腺

中低表达，在孕期和生育年龄显著增高，提示miR-124a 可能在调节胰腺β细胞发育中起作用

[5]

。叉头蛋白A2（forkhead

box protein A2，FoxA2）是已经确立的miR-124a 的靶基因，可

调节β细胞特异转录因子Pdx -1、内向整流钾通道6.2（inwardly-rectifying potassium channel 6.2，Kir6.2）和磺脲类药物受体1（sulfonylurea receptor 1，Sur1）的表达。在小鼠胰岛素瘤细胞系MIN6细胞过表达或沉默miR-124a 可导致

FoxA2水平和其下游基因Pdx-1、Kir6.2和Sur-1的改变，提

示其在胰腺β细胞发育过程中也发挥了重要作用。同时，在胰腺内分泌细胞分化中至关重要的转录因子神经元素3可被miR-15a/b 、miR-16和miR-195调节，也提示其在胰腺发育中的重要作用。

2.2MiRNAs 与β细胞胰岛素的释放在正常的胰岛β细

胞，胰岛素的分泌依赖葡萄糖浓度和细胞内钙离子信号的改变。Poy 等[6]从胰腺β细胞系MIN6和α细胞系TC1克隆出胰岛特异性miR-375，推断其可调节胰岛素释放。MiR-375过度表达可抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。肌侵蛋白（myotrophin ，Mtpn ）是miR-375预测的靶基因，细胞实验显示，以siRNA 沉默Mtpn 基因可模拟miR-375过表达所引起的葡萄糖刺激下胰岛素释放的减少和胞吐作用的抑制，同时

miR-375可直接和Mtpn 3′UTR 结合，证实Mtpn 是miR-375

的直接靶基因。此发现第一次确定了一个哺乳动物miRNAs

综述与讲座

基因的生物功能。后来研究显示，miR-375对Mtpn蛋白的表达和胰岛素释放的调节作用可能是通过转录核因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）起作用，NF-κB的激活和葡萄糖刺激的胰岛素释放增加有关。

El Ouaamari等[7]应用数据库分析显示，在3′-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3′-phosphoinositide-dependent protein kinase1，PDK1）3′UTR有miR-375结合位点，在β细胞系中过表达miR-375可使PDK1蛋白表达减少，下游蛋白激酶B 通路、糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）磷酸化水平下调、β细胞数量减少及寿命缩短。自发性2型糖尿病Gyoto-Kakizaki（GK）大鼠胰岛中miR-375表达减少，在离体大鼠胰岛中，高糖可降低miR-375的表达。生物信息学分析显示，Pdx-1和神经元分化因子1基因存在于miR-375基因附近的保守位点内，提示miR-375可能在调控胰腺发育和功能维持的调控网络中发挥作用。

除了miR-375，通过PicTar靶基因预测数据库预测得到许多其他的miRNAs，包括miR-124a和let-7b，可和Mtpn的3′末端结合。MiR-375、miR-124a和let-7b在MIN6细胞系中大量存在[5]，let-7b在小鼠大多数组织普遍存在，而miR-375和miR-124a有组织特异性和细胞特异性表达。三者可协调一致，共同调节靶基因的表达，当三种miRNAs共同作用时，Mtpn水平显著低于其分别作用的结果。在MIN6细胞过表达的miR-124a在基础血糖水平可促进胰岛素的释放，而高糖条件下抑制胰岛素的释放。MiR-124a可与Rab27A上的保守位点结合，提示其是miR-124a直接的靶基因。MiR-124a对胰岛素释放的调节可能还有SNAP25、Rab3A、Synapsin-1A、Rab27A和Noc2的参与。

Plaisance等[8]研究发现，在胰岛细胞过表达miR-9可严重抑制葡萄糖或钾离子诱导的细胞外分泌，其作用可能是通过下调转录因子Onecut2的表达，增加与β细胞分泌颗粒有关的Rab GTPase增强子Granuphilin/Slp4的活性来发挥负性调控胰岛素分泌作用的。而下调Granuphilin可使胰岛素分泌增高，提示在胰岛细胞中适度的miR-9表达对维持Granuphilin表达水平和胰岛素分泌能力有重要的调节作用。Esguerra等[9]发现与Wistar大鼠相比，GK大鼠胰岛细胞有24种miRNAs表达升高，6种降低，其中miR-335可与突触融合蛋白结合蛋白1的3′UTR结合，提示miR-335亦可能参与胰岛素释放。

2.3MiRNAs与胰岛素在外周组织的作用胰岛素信号在外周组织传导障碍，认为是胰岛素抵抗形成的关键。Herrera 等[10]发现与对照组相比GK大鼠肝脏和脂肪组织中分别有12种和5种miRNAs改变。Kl觟ting等[11]对腹部手术患者大网膜脂肪研究显示，miR-17-5p和miR-132在糖尿病患者中显著下降，并且和胰岛素敏感性指数有关。

2.3.1脂肪组织Esau等[12]研究显示miR-143在脂肪细胞的分化中上调，以反义寡核苷酸抑制miR-143的活性，可使胰岛素敏感葡萄糖转运子4、激素敏感脂肪酶、脂肪酸结合蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达下调，增加三酰甘油聚集，抑制脂肪细胞分化。敲除miR-143可引起脂肪细胞中ERK5蛋白表达明显升高，提示miR-143可能通过靶基因ERK5参与脂肪细胞分化。腹型肥胖胰岛素抵抗小鼠肠系膜脂肪组织miR-143显著升高，且miR-143表达水平与体质量和肠系膜脂肪含量显著正相关。脂肪细胞的分化过程中miR-17-92也显著上调，可通过抑制肿瘤抑制因子Rb2/p130的表达加速脂肪细胞的分化。

He等[13]在GK大鼠骨骼肌的研究发现，2种miR-29家族成员miR-29a和miR-29b在糖尿病组升高，进一步研究显示，miR-29家族在所有的3个胰岛素靶器官——

—肌肉、脂肪和肝脏都上调。在小鼠的脂肪细胞3T3-L1中过表达miR-29a/b/c可抑制胰岛素刺激下葡萄糖的摄取。高水平的miR-29可在高糖高胰岛素培养的细胞中模拟胰岛素抵抗状态。以高糖高胰岛素干预3T3-L1脂肪细胞可引起miR-29a/b升高，miR-29c不变。荧光素酶报告基因系统证实胰岛素诱导基因1（insulin induced gene1，Insig1）和Caveolin2（Cav2）是miR-29a/b/c的靶基因。过表达miR-29可导致Insig1和Cav2水平的下降，显著抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，促发胰岛素抵抗，导致糖尿病的发生。

2.3.2肝脏非酒精性脂肪肝以肝脏脂肪聚积为特征，是胰岛素抵抗重要的肝脏表现。与无代谢综合征的患者相比，非酒精性脂肪肝患者血miR-122可下调63%。将针对miR-122的反义寡核苷酸注入小鼠体内可导致血浆胆固醇和三酰甘油水平降低，进一步将小鼠的肝细胞取出培养，发现肝脏脂肪酸和胆固醇合成减少，脂肪酸氧化增加，表明miR-122可调节小鼠的脂代谢[14]。同时，腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性也增加。在HepG2细胞中过表达miR-122可导致包括类固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）-1c/2、脂肪合成酶和3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶等几乎所有脂肪形成的关键基因表达显著下降。

Li等[15]亦以miRNA芯片的方法研究显示，与正常对照组相比，ob/ob小鼠肝脏中8种miR（miR-34a、-31、-103、-107、-194、-335-5p、-221和-200a）上调，3种miR（miR-29c、-451和-21）下调，提示这些miRNAs可能参与了肝脏中葡萄糖的代谢。进一步研究显示在肥胖小鼠肝脏或脂肪中过表达miR-103/107均可导致胰岛素敏感性下降，miR-103/107的失活可增加其靶基因Caveolin1的表达，伴有胰岛素受体稳定性的增加和脂肪体积的下降[16]。Godlewski等[17-18]研究发现胶质母细胞瘤中miR-451降低，其可通过靶向结合肿瘤抑制丝氨酸/苏氨酸激酶复合物的伴侣钙结合蛋白39，抑制包括AMPK在内的下游一系列蛋白激酶的活性。MiR-451的水平可随血糖水平变化而变化，能量充裕时miR-451表达升高，可通过抑制AMPK信号途径增加细胞增殖的速率。葡萄糖缺乏时，miR-451水平下调，激活AMPK，抑制细胞增殖速率，增加细胞存活和迁移。MiR-21通过激活PTEN依赖的P13K信

号通路调节吉西他滨诱导的胆管癌细胞的凋亡；P13K是胰岛素信号通路中的重要分子，推测miR-21可能通过作用于胰岛素信号通路中的某些分子，参与对胰岛素的释放和调节作用。

胰岛素受体底物1（insulin receptor substate1，IRS-1）是胰岛素信号传导通路中重要的成分。IRS-1基因敲除小鼠表现为体型小和胰岛素抵抗。Ryu等[19]通过荧光素酶报告基因系统证实IRS-1是miR-126的直接靶基因，在转染miR-126前体质粒的SK-Hep1肝细胞中，miR-126过表达可使IRS-1表达降低75%并减少IRS-1磷酸化水平，但不影响其下游基因Akt2和GSK3b的表达。在胰岛素刺激下，在减少IRS-1表达的同时，也可降低Akt2和GSK3b的表达，并且其降低是通过IRS-1直接作用的。

2.3.3骨骼肌Huang等[20]发现GK大鼠和对照组相比，骨骼肌miR-24显著下调。荧光素酶报告基因系统证实miR-24可与代谢调节中的重要因子p38-MAPK3′UTR特异位点结合，提示p38-MAPK是miR-24的直接靶基因，并且此结合位点在人、大鼠和小鼠中高度保守。

Granjon等[21]在志愿者中行高胰岛素正葡萄糖钳夹实验前及3h后骨骼肌活检比较，有37种miRNAs下调，对应基因编码的蛋白主要参与胰岛素信号传导和泛素介导的蛋白水解，其中miR-1和miR-133a有明显的改变，在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中得到同样的结果；而正胰岛素高葡萄糖钳夹实验对志愿者骨骼肌的miR-1和miR-133a无明显影响，提示胰岛素水平而非葡萄糖浓度对miR-1和miR-133a发挥作用。胰岛素可通过激活SREBP-1c下调肌细胞增强因子（myocyte enhancer factor，MEF）-2C，影响miR-1和miR-133a的表达；过表达SREBP-1c可下调miR-1和miR-133a的表达，而敲除SREBP-1c基因可增加胰岛素刺激下miR-1和miR-133a的表达。以MEF-2C特异抗体与pri-miR-1-2和pri-miR-133a-1之间的增强子结合位点结合，可显著减少miR-1和miR-133a的表达，证实胰岛素下调miR-1和miR-133a的表达是通过激活SREBP-1c下调MEF-2C实现的。

3结论与展望

与转录因子相比，miRNAs的调控机制可能更能够满足生物体精密而协调的基因表达调控需要。更重要的是miRNAs的作用本身就是生物体内天然存在的调控方式，因此如果能找到对胰岛素抵抗和糖尿病调控的miRNAs，模拟天然miRNAs，人工构建靶向miRNAs的前体或合成miRNAs 反义寡核苷酸，必将对胰岛素抵抗和糖尿病等代谢相关性疾病的治疗提供一个新的药物靶点。

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conditional switch controlling glioma cell proliferation and

医学生对艾滋病KAP 现状及干预研究进展*

张钰娟

王建梅△

doi:10.3969/j.issn.0253-9896.2013.01.032

【关键词】

获得性免疫缺陷综合征；学生，医科；行为；知识；态度；干预性研究；综述

*天津市卫生局科技基金项目（项目编号：2011KZ98）作者单位：天津医科大学第二医院计划生育科（邮编300211）

△

审校者及通讯作者E-mail:wangjianmei68@https://www.360docs.net/doc/ac15444419.html,

据联合国艾滋病（AIDS ）规划署统计结果显示，截至

2010年底，全球约有艾滋病病毒（HIV ）感染者和艾滋病患者

（people living with HIV and AIDS ，PLWHA ）共计3400万人，艾滋病已成为全球突出的公共卫生问题和社会问题。第18届世界艾滋病大会上发布最新报告称，全球每年新增的HIV 病毒感染者中约有50%是15～24岁的青少年。在任一艾滋病流行的地区，青年人都是非常重要的高危人群[1]。医学生是一个特殊的群体，既是青年人，又是未来的医务人员，其对艾滋病的相关知识、态度和行为（knowledge ，attitude and practice ，

KAP ）将直接影响艾滋病防治工作的开展，也将间接影响PLWHA 人群的生存质量。现就近年来国内外有关医学生对

艾滋病KAP 及干预措施效果评价的研究综述如下。

1医学生艾滋病相关知识知晓情况

医学生对艾滋病的认知处于中高水平，如Sadeghi 等[2]和

卢小飞等[3]报道医学生艾滋病相关知识总知晓率分别为82.1%和82.2%。但医学生也存在对艾滋病相关知识的一些认知误区和盲区。

1.1

对正确使用避孕套能有效降低HIV 感染风险的认识不足

大学生处于性活跃年龄，初次性行为低龄化、性行为的

随意性、性伙伴增多及无保护性行为，使其成为性病甚至艾滋病的易感人群，而缺乏避孕套预防艾滋病的知识，将影响其性行为中避孕套的使用，更增加了HIV 感染的风险。Al-

Rabeei 等[4]和张秀娟等

[5]

的研究显示，分别仅有82.3%和71.6%的医学生能正确认识到避孕套既可用于避孕又可预防

性病和艾滋病，这可能给艾滋病的预防工作带来阻碍。

1.2对HIV 非传播途径认识不清研究发现，医学生对

HIV 的主要传播途径知晓程度较高，但对非传播途径易发生

混淆，主要表现为关于“蚊虫叮咬是否会传播艾滋病”的问题，回答正确率仅为45.9%[3]、43.6[5]和57.5%[6]；有40%[7]的医

学生认为共用餐具也可传播艾滋病；有69.1%[5]和58%[7]的人担心共用马桶和浴池会感染HIV 。对日常生活中HIV 非传播途径的错误认识，会加剧医学生对艾滋病的过度恐惧和对

PLWHA 人群的歧视态度，影响日后医疗工作中接触、诊治、

护理PLWHA 人群时的心态和行为，从而影响医疗服务的质量，不利于艾滋病的预防和控制。

1.3对HIV 职业暴露防护知识存在盲区HIV 职业暴露是

指医务人员从事诊疗、护理等工作中意外被PLWHA 的血液、体液污染了破损皮肤或黏膜，或被含HIV 的血液、体液污染了的针头及其他锐器刺破皮肤，有可能感染HIV 的情况。发生职业暴露后应立即做局部消毒处理并上报医院相关部门，由专家组评估暴露级别、指导预防用药。医学生对HIV 职业暴露防护知识及暴露后预防处理措施的掌握程度，对加强见习、实习期间及今后工作中的自身防护、减少职业感染的发生有着极其重要的意义。但不容乐观的是，医学生对HIV 职业暴露相关知识的掌握程度较低[8-9]。67.7%的口腔科学生在实习前不知道HIV 职业暴露后的预防处理措施[10]。防护知识的低水平必将增加暴露行为的高风险，因此医学生应被作为HIV 职业暴露的高危人群予以重视，着力提高其职业暴露防护知识水平。

2医学生对艾滋病相关态度现状

艾滋病因其多途径传染、不可治愈及高病死率等特征，

在世界范围内引发了社会恐惧和社会歧视。PLWHA 人群普遍存在人格耻辱、自我否定、严重抑郁和低生命质量[11]。艾滋病歧视不仅剥夺和损害了PLWHA 的基本人权，使其承受巨大的心理压力，致使患者延误就诊和不配合治疗，还会导致

migration[J].Cell Cycle,2010,9（14）:2742-2748.

[18]Godlewski J,Nowicki MO,Bronisz A,et al.MicroRNA -451

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（2012-03-09收稿

2012-07-23修回）（本文编辑

李鹏）