抗肿瘤靶向药物研究现状

2．Dept of Biopharmaceutics，Yulin Normal University，Yulin Guangxi537000，China）

Abstract：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pul-monary vascular pressure，and the disease would limit the right ventricular function severely，fail the organ and even lead to death in the end．The histopathological change of PAH is fea-tured by the restructuring of pulmonary vessels，and the abnor-mal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs）in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring．This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells．

Key words：pulmonary artery hypertension；PASMCs；prolifera-tion；signal transduction mechanisms；signal transduction inhibi-tors；progress

网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html

抗肿瘤靶向药物研究现状

权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1

（1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及

新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000）

doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005

文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1

摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。

关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究

恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用，

收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24

基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114）

作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com；

高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿

瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn 如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。

1小分子靶向药物

1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。

1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ

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各为50%、25%、17%；18例急变期患者CHＲ为22%，CCyＲ为16．7%，疗效明显。伊马替尼对GIST患者也有明显疗效，疾病控制率达到80% 90%［4］。它的主要不良反应为皮疹、水肿和胃肠道反应等。

1．1．2吉非替尼吉非替尼是2003年由FDA批准用于临床治疗的一种小分子化合物，它的作用机制是与底物竞争三磷酸腺苷（ATP），抑制EGFＲ酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而阻断其细胞增殖。主要用于常规化疗药物失败后的晚期（ⅢB）或转移性NSCLC的治疗［5－6］。一项临床研究表明，使用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者后其疾病有效率分别为11%和18%，症状缓解率分别为37%和82.6%，疾病稳定率（SD）分别为50%和55%，中位生存时间（MST）分别为5.1个月和9.9个月［7］。经过Ⅲ期临床研究WJTOG3405［8］和NEJGSG002［9］等证实吉非替尼对表皮生长因子受体（EGFＲ）突变的晚期NSCLC患者使用疗效更佳。它的主要不良反应为皮疹和胃肠道反应等。

1．1．3厄洛替尼厄洛替尼是FDA于2004年批准用于晚期NSCLC、2005年批准用于胰腺癌治疗的一种EGFＲ酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是与ATP特异性结合，阻断ATP与细胞内酪氨酸激酶结合，抑制其磷酸化及阻断信号转导，从而促使肿瘤细胞凋亡。Zhou等［10］前瞻性随机对照研究（OPTIMAL）发现165例中国人群中晚期EGFＲ突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨加卡铂化疗方案明显延长无进展生存期（PFS），证明厄洛替尼对NSCLC 患者有明显疗效。它的主要不良反应是乏力、皮疹和腹泻等。

1．1．4尼洛替尼尼洛替尼是2007年FDA批准上市用于临床治疗的高亲和力酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是与酪氨酸激酶结合，阻断其与底物的结合，且阻碍ATP磷酸化，最终抑制酶的催化活性。尼洛替尼主要用于治疗对伊马替尼耐药和无法耐受伊马替尼的Ph阳性的CML患者。在一项随机、公开、多中心Ⅲ期临床研究证实［11］，846名Ph阳性的CML患者接受尼洛替尼和伊马替尼治疗，持续治疗1年后，发现尼洛替尼治疗组的CCyＲ明显高于伊马替尼治疗组。尼洛替尼明显改善CML患者疾病进展期和急变期的时间，24个月的整体生存率为87%、PFS为64%［12］。它的主要不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和皮疹等。1．2多靶点抑制剂

1．2．1索拉菲尼索拉菲尼是2005年FDA批准上市用于临床治疗的一种新型激酶信号转导抑制剂，具有双重抗肿瘤作用，它的作用机制是通过抑制部分信号转导通路，直接抑制肿瘤生长；又可以通过抑制部分受体阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤的生长［13］。临床上主要用于晚期肾细胞癌（ＲCC）、肝细胞癌等的治疗。研究发现［14］，晚期肝癌降解期后手术切除可以获得完全缓解，而且持续时间长达42个月。它的主要不良反应为腹泻、皮疹和恶心等。1．2．2舒尼替尼2006年FDA批准舒尼替尼在临床上主要用于GIST和ＲCC的治疗，它的作用机制是抑制多种受体酪氨酸激酶，使酪氨酸残基自身发生磷酸化，阻断其信号转导通路，最终抑制肿瘤的生长。Barone等［15］对34例进展期肝细胞癌进行临床试验发现，4例患者部分应答，11例患者病情稳定，18例患者疾病进展，1例没有评估，中位进展时间（TTP）为2.8月，中位总体死亡率（OS）为5．8月，提示舒尼替尼对部分患者诱导其长期应答。对伊马替尼治疗后病情恶化或者不能耐受的GIST患者应用舒尼替尼治疗，使PFS 和OS均明显延长［4］。它的主要不良反应为胃肠道反应和血压升高等。

1．2．3达沙替尼达沙替尼是2006年由FDA批准用于临床治疗的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于既往治疗失败或不耐受的成人CML的患者，还可以用于对既往治疗药物耐药或无法耐受的Ph阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。研究证实，对387例伊马替尼耐药或不耐受的CML患者经达沙替尼治疗后PFS明显延长，证明达沙替尼治疗CML患者有其明显的疗效［16］。它的主要不良反应为血小板减少、胃肠道反应和发热等。

1．2．4拉帕替尼拉帕替尼是2007年由FDA批准用于临床治疗的一种双靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于EGFＲ-1和原癌基因人类表皮生长因子受体-2（HEＲ-2），它的作用机制是抑制其受体激酶的自身磷酸化，通过干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导通路，从而发挥抗肿瘤作用。一项Ⅱ期临床试验证实拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HEＲ-2阳性的乳腺癌患者有明显的疗效及耐受性［17］。研究证明，399名患者参加的临床试验，经过连续4个月的治疗后，拉帕替尼与卡培他滨联合组与单用卡培他滨的PFS分别为27.1周和18.6周，差异有显著性［18］。另外，拉帕替尼对结肠癌、前列腺癌等也有疗效。它的主要不良反应为恶心、皮疹和腹泻等。

1．2．5帕唑帕尼2009年FDA批准帕唑帕尼用于临床治疗，它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是竞争性地与酪氨酸激酶结合，降低其活性，阻碍新生血管生成而发挥其作用。临床上用于ＲCC、NSCLC和软组织肉瘤等的治疗。有一项研究表明，435名ＲCC患者接受双盲、随机Ⅲ期对照试验结果显示，帕唑帕尼组和对照组OS分别为30%和3%，PFS分别为9.2月和4.2月，差异有显著性［19］。Altorki等［20］发现对NSCLC患者在术前使用帕唑帕尼可以明显缩小肿瘤的体积，给之后的手术创造了条件。它的主要不良反应为肝毒性、血压升高和毛发色素脱失等。

1．2．6凡德他尼2011年，FDA批准凡德他尼上市用于临床治疗，凡德他尼是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，它的作用机制是抑制血管内皮生长因子（VEGF）、EGF 和ＲET（rearranged during transfection）酪氨酸激酶活性。目前临床上主要用于肺癌、甲状腺癌等的治疗。李梦君等［21］对NSCLC的分析研究证明，凡德他尼治疗晚期NSCLC患者可以延长患者的PFS，但对患者的OS无明显改善，而在延缓症状进一步恶化中具有一定的效果。它的主要不良反应为胃肠道反应、皮疹和血压升高等。

1．2．7瓦他拉尼瓦他拉尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFＲ）和PDGFＲ，瓦他

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拉尼还可作用于c-kit受体激酶。临床上主要用于结肠癌等原发性肿瘤及实体肿瘤的治疗［22］。瓦他拉尼也可以用于其他肿瘤的治疗，如胰腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌等。它的主要不良反应为乏力、恶心和呕吐等。

1．2．8阿西替尼阿西替尼是FDA于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEG-FＲ1、VEGFＲ2、VEGFＲ3，临床上主要用于其他治疗无效的晚期ＲCC患者。在3项Ⅱ期临床试验结果中，第1项试验客观有效率（ＲＲ）为44.2%，TTP为15.7月，总生存时间为29.9月；第2项试验ＲCC患者应用索拉菲尼无效后用阿西替尼ＲＲ为22.6%，PFS为7.4月，总生存时间为13.6月；第3项研究发现，ＲＲ为55%，PFS为12.9月，均有明显疗效［23］。它的主要不良反应为腹泻、高血压和恶心等。

1．3其他小分子化合物

1．3．1司美替尼司美替尼是丝裂原细胞外激酶（mitogen extracellular kinase，MEK1/2）抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶（EＲK1/2）及激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）通路明显抑制EＲK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇（DOC）联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS 分别为5.3月和2.1月，ＲＲ分别为37%和0%，差异有显著性［24］。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。

1．3．2MLN9708（ixazomib citrate）MLN9708是一种可以口服的第二代小分子蛋白酶抑制剂，用于复发或耐药的多发性骨髓瘤患者。Ⅰ期临床试验研究证实，MLN9708接受反复治疗后复发或耐药的多发性骨髓瘤患者中具有临床治疗活性［25］。

1．3．3硼替佐米硼替佐米是一种小分子蛋白酶体抑制剂，临床上用于多发性骨髓瘤的治疗。它是一种双肽基硼酸盐类似物，它的主要机制是选择性地与细胞中蛋白酶体的活性位点苏氨酸结合，可逆地抑制蛋白酶体20S亚单位的糜蛋白酶和胰蛋白酶活性，抑制细胞增殖相关基因的表达，减少骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达，诱导肿瘤细胞凋亡［26］。孙园园等［27］研究证明应用硼替佐米联合VAD （长春新碱+吡柔比星+地塞米松）方案治疗15例多发性骨髓瘤患者中完全缓解（CＲ）3例，接近完全缓解（nCＲ）5例，CＲ+nCＲ8例（53．3%），总反应率为100．0%（15/15），总有效率（OＲＲ）为86.7%，疗效明显。研究表明，该方案明显提高了多发性骨髓瘤患者的缓解率，在降低疾病进展的概率、延迟疾病进展时间及延长生存期方面均优于传统化疗。它的主要不良反应为乏力、恶心、血小板减少和周围神经病变等。

1．3．4坦西莫司坦西莫司是2007年FDA批准用于临床治疗的首个雷帕霉素靶蛋白（mTOＲ）抑制剂类小分子化合物，它可以抑制mTOＲ活性，降低缺氧诱导因子1、2α及VEGF水平，从而抑制新生血管生成，临床上主要用于晚期ＲCC患者的治疗。一项Ⅲ期临床试验将626例ＲCC患者随机分为坦西莫司组和α-干扰素组，结果显示坦西莫司治疗组的PFS和OS均高于α-干扰素组［28］。它的主要不良反应为皮疹、恶心和血小板减少等。

1．3．5依维莫司依维莫司是2009年由FDA批准用于临床治疗的一种mTOＲ抑制剂小分子类化合物，它与细胞内的FK506结合蛋白-12结合，形成抑制性复合物，从而抑制mTOＲ激酶激活，影响mTOＲ对下游效应物的调节作用。此外，依维莫司还能抑制缺氧诱导因子（hypoxia inducible fac-tor，HIF）的表达，如抑制HIF-1和VEGF的表达［29］。1．3．6阿柏西普2011年美国FDA批准阿柏西普用于临床治疗的一种血管生成抑制剂，作为可溶性受体，与VEGF-A和胎盘生长因子（PIGF）结合成融合蛋白，通过与同源VEGFＲ结合从而抑制其活化，减少新生血管生成。2013年FDA批准阿柏西普与FOLFIＲI化疗方案（四氢叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康）联合用于对奥沙利铂化疗方案耐受或经该方案治疗后恶化的转移性结直肠癌的治疗。它的主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少和口腔炎等。

2抗体靶向药物

主要为单克隆抗体靶向药物，它是利用单抗对肿瘤表面特定的受体或相关抗原特异性识别，直接把药物导入到肿瘤细胞内，单克隆抗体靶向药物不仅可以提高药物的疗效，还可以减少药物对正常组织及细胞的毒副作用。

2．1利妥昔单抗利妥昔单抗临床上主要用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。一项临床研究证实，32例NHL患者接受利妥昔单抗治疗后发现完全缓解20例（62.50%），部分缓解9例（28.13%），稳定3例（9.38%），有明显的疗效［30］。Ⅲ期临床试验中，利妥昔单抗联合CHOP 方案（长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗NHL 患者CＲ为76%，无事件生存时间（EFS）为3.8年，然而，单用CHOP方案CＲ为63%，EFS为15个月，差异有显著性［31］。魏涛等［32］进一步研究证实，利妥昔单抗联合CHOP 方案治疗NHL发现实验组OＲＲ为79.2%，对照组OＲＲ为54.2%，实验组数据明显高于对照组，差异有显著性。它的主要不良反应为输液相关综合征、发热、寒颤和低血压等。2．2曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种HEＲ-2受体单克隆抗体，通过拮抗肿瘤细胞生长信号转导而达到抑制肿瘤生长的目的，同时下调肿瘤细胞表面HEＲ-2蛋白表达等途径发挥其作用，临床上主要用于转移性乳腺癌患者的治疗［33］。一项曲妥珠单抗联合长春瑞滨和希罗达治疗HEＲ-2阳性乳腺癌患者的研究结果显示，OＲＲ为77%，SD为18%，中位缓解时间为14．3个月，疾病控制率达93%，有明显疗效［34］。它的主要不良反应是心功能不全、发热和寒颤等。

2．3西妥昔单抗西妥昔单抗与EGFＲ内源性因子竞争性地和EGFＲ胞外配体结合，阻止EGFＲ发生自身磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖。一项CＲYSTAL研究发现西妥昔单抗联合FOLFIＲI方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）治疗转移性结直肠癌，PFS为9.9个月，ＲＲ为57.3%，疾病进展风险降低15%［35］。它的主要不良反应是皮疹和胃肠道反应等。

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2．4贝伐单抗贝伐单抗于2004年由FDA批准用于治疗晚期结直肠癌的一种血管生成抑制剂。晁红雷等［36］Meta分析发现，贝伐单抗联合基础化疗药物治疗晚期转移性结直肠癌的OS和PFS优于单独化疗药物，差异有统计学意义；而且贝伐单抗联合氟尿嘧啶方案对转移性结直肠癌患者的OS 无统计学差异，但可以延长转移性结直肠癌的PFS。它的主要不良反应是蛋白尿、出血和血栓、高血压等。

2．5帕尼单抗帕尼单抗是一种人源化的EGFＲ单克隆抗体，对晚期结直肠癌患者有良好的效果［37］。一项实验结果显示，79例头颈部恶性肿瘤患者分别给予实验组帕尼单抗联合顺铂方案和对照组氟尿嘧啶加顺铂方案，发现OＲＲ分别为40%和28.21%，实验组明显高于对照组，说明帕尼单抗对头颈部转移性鳞状上皮细胞癌联合用药比单用化疗有更好的抗肿瘤活性［38］。它的主要不良反应是皮肤毒性、低钾血症及低镁血症等。

3结语

靶向药物治疗恶性肿瘤其效果明显，而且与化疗药物或放疗联合应用不仅可以提高疗效，还可以解决耐药性的问题。虽然抗肿瘤靶向药物的疗效优于传统化疗药物，但是仍存在不能完全杀死肿瘤细胞和治疗后容易复发等缺点。目前，在靶向药物领域中纳米技术的不断深入研究，将会对新的靶向药物的诞生及为恶性肿瘤的诊断和治疗带来新的希望。

参考文献：

［1］王丽鸿．分子靶向抗癌药物的研究进展［J］．牡丹江医学院学报，2013，34（2）：81－3．

［1］Wang L H．The research progress of molecular targeted cancer drugs［J］．J Mudanjiang Med Univ，2013，34（2）：81－3．

［2］王雅杰，王宁．肿瘤分子靶向药物分类及作用机制［J］．中国实用外科杂志，2013，30（77）：526－8．

［2］Wang Y J，Wang N．Types of tumor molecular targeted therapies and mechanisms of action［J］．Chin J Pract Surg，2013，30（77）：

526－8．

［3］孟莹，刘春水，李薇，等．伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的疗效分析［J］．吉林大学学报（医学版），2012，38

（3）：563－6．

［3］Meng Y，Liu C S，Li W，et al．Efficacy analysis of imatinib in treat-ment of patients with chronic myeloid leukemia［J］．J Jilin Univ

（Med Edi），2012，38（3）：563－6．

［4］郑军，范松青．靶向抗肿瘤小分子化合物类药物的研究［J］．国际肿瘤学杂志，2012，39（3）：172－5．

［4］Zheng J，Fan S Q．Advance of the targeted anti－tumor drugs with small molecule compounds［J］．J Int Oncol，2012，39（3）：172－

5．

［5］Maemondo M，Minegishi Y，Inoue A，et al．First-line gefitinib in patients aged75or older with advanced non-small cell lung cancer

harboring epidermal growth factor receptor mutations：NEJ003

study［J］．J Thoracic Oncol，2012，7（9）：1417－22．

［6］Oizumi S，Kobayashi K，Inoue A，et al．Quality of life with ge-fitinib in patients with EGFＲ-mutated non-small cell lung cancer：

quality of life analysis of North East Japan study group002trial

［J］．Oncologist，2012，17（6）：863－70．

［7］Lee M，SiuＲK，Ting K，et al．Effect of Nell-1delivery on chon-drocyte proliferationand cartilaginous extracellular matrix deposition

［J］．Tissue Eng：Part A，2010，16（5）：1791－800．

［8］Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al．Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbou-

ring mutations of the epidermal growth factor receptor

（WJTOG3405）：an open label，randomised phase3trial［J］．

Lancet Oncol，2010，11（2）：121－8．

［9］Mok T S，D'arcangelo M，CalifanoＲ，et al．Clinical outcomes with erlotinib in patients with epidermal growth factor receptor mu-

tation［J］．Drugs，2012，72（1）：3－10．

［10］Zhou C，Wu Y L，Chen G，et al．Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFＲmutation-

positive non-small-cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG-0802）：

a multicentre，open-label，randomised，phase3study［J］．Lancet

Oncol，2011，12（8）：735－42．

［11］卢作勇，陈瑜．尼洛替尼（Nilotinib）［J］．中国制药信息，2012，28（7）：25－6．

［11］Lu Z Y，Chen Y．Nilotinib［J］．Chin Pharm Inform，2012，28（7）：25－6．

［12］Kantarjian H M，Giles F J，Bhalla K N，et al．Nilotinib is effec-tive in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase af-

ter imatinib resistance or intolerance：24-month follow-up results

［J］．Blood，2011，117（4）：1141－5．

［13］余萍，柳斌，李娟．非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展［J］．肿瘤防治研究，2012，39（12）：1507－13．

［13］Yu P，Liu B，Li J．Ｒesearch progress of molecular targeted therapy for non-small cell lung cancer［J］．CancerＲes Prev Treatment，2012，39（12）：1507－13．

［14］Lulla P D，Brammer J E，Bandeali S，et al．Sustained complete re-mission of metastatic hepatocellular carcinoma with single agent

sorafenib［J］．J Gastrointest Cancer，2013，44（1）：98－101．［15］Barone C，Basso M，Biolato M，et al．A phaseⅡstudy of sunitinib in advanced hepatocellular carcinoma［J］．Dig Liver Dis，2013，45

（8）：692－8．

［16］Ｒosti G，Castagnetti F，Gugliotta G，et al．Dasatinib and nilotinib in imatinib-resistant philadelphia-positive chronic myelogenous leu-

kemia：a‘head-to-head comparison’［J］．Leuk Lymphoma，2010，51（4）：583－91．

［17］Jagiello-Gruszfeld A，Tjulandin S，Dobrovolskaya N，et al．A sin-gle-arm phaseⅡtrial of first-line paclitaxel in combination with

lapatinib in HEＲ2-overexpressing metastatic breast cancer［J］．On-

cology，2010，79（1－2）：129－35．

［18］Brave SＲ，OdedraＲ，James N H，et al．Vandetanib inhibits both VEGFＲ-2and EGFＲsignalling at clinically relevant drug levels in

preclinical models of human cancer［J］．Int J Oncol，2011，39

（1）：271－8．

［19］CN S．Pazopanib in renal cell carcinoma［J］．Clin Adv Hematol Oncol，2010，8（4）：232－3．

［20］Altorki N，Lane M E，Bauer T，et al．Phase II proof-of-concept study of pazopanib monotherapy in treatment-naive patients with

stageⅠ/Ⅱresectable non-small-cell lung cancer［J］．J Clin On-

316

中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）

col，2010，28（19）：3131－7．

［21］李梦君，涂超，贺洁宇，等．凡德他尼治疗晚期非小细胞肺癌的Mete分析［J］．肿瘤药学，2012，2（5）：385－91．

［21］Li M J，Tu C，He J Y，et al．Vandetanib for advanced non-small cell lung cancer：a Meta-analysis［J］．Anti Tumor Pharm，2012，2

（5）：385－91．

［22］张志强，魏寅祥，赵青，等．瓦他拉尼对乳腺癌耐药蛋白介导的肿瘤多药耐药的逆转研究［J］．中国药理学通报，2014，30

（6）：774－82．

［22］Zhang Z Q，Wei Y X，Zhao Q，et al．Ｒeversal effect of vatalanib on BCＲP-mediated multidrug resistance［J］．Chin Pharmacoll Bull，2014，30（6）：774－82．

［23］王尔兵．治疗晚期肾癌的新靶向药物阿西替尼［J］．肿瘤药学，2012，2（5）：398－400．

［23］Wang E B．Treatment of advanced kidney cancer by new targeted drugs：Axitinib［J］．Anti Tumor Pharm，2012，2（5）：398－400．［24］邢爱敏．抗肿瘤药Selumetinib［J］．药学进展，2012，36（12）：568－9．

［24］Xing A M．Anti-tumor drugs Selumetinib［J］．Progr Pharm Sci，2012，36（12）：568－9．

［25］闫国婷，胡军平，张宇婷，等．抗肿瘤靶向药物最新研究进展［J］．煤炭与化工，2013，36（1）：59－67．

［25］Yan G T，Hu J P，Zhang Y T，et al．Ｒecent advance of the targeted anti－tumor drugs［J］．Coal Chem Ind，2013，36（1）：59－67．［26］李文克，李文倩，冯建明．多发性骨髓瘤治疗的研究进展［J］．白血病淋巴瘤，2010，19（10）：637－40．

［26］Li W K，Li W Q，Feng J M．Advances in the treatment of multiple myeloma［J］．J Leuk Lymphoma，2010，19（10）：637－40．［27］孙园园，潘静．硼替佐米联合VAD方案治疗初治多发性骨髓瘤的临床观察［J］．中国药房，2011，22（10）：903－5．［27］Sun Y Y，Pan J．Clinical observation on Bortezomib and VAD regi-mens for multiple myeloma［J］．China Pharm，2011，22（10）：903

－5．

［28］Hudes G，Carducci M，Tomczak P，et al．Temsirolimus，interfer-on alfa，or both for advanced renal-cell carcinoma［J］．N Engl J

Med，2007，356（22）：2271－81．

［29］Zaytseva Y Y，Valentino J D，Gulhati P，et al．mTOＲinhibitors in cancer therapy［J］．Cancer Lett，2012，319（1）：1－7．

［30］江文华，解敏君，唐小万，等．利妥昔单抗治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤32例［J］．中国药业，2013，22（11）：87－8．［30］Jiang W H，Xie M J，Tang X W，et al．Ｒituxan in treatment of B

cell non-hodgkin＇s lymphoma in32cases［J］．China Pharm，2013，22（11）：87－8．

［31］Witzens-Harig M，Ｒeiz M，Heiss C，et al．Quality of life during maintenance therapy with the anti-CD20antibody rituximab in pa-

tients with B cell non-Hodgkin's lymphoma：results of a prospec-

tive randomized controlled trial［J］．Ann Hematol，2009，88（1）：

51－7．

［32］魏涛，龚忠义．利妥昔单抗联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤疗效分析［J］．河北医学，2014，20（1）：108－10．［32］Wei T，Gong Z Y．The efficacy of rituximab combined with CHOP for non-Hodgkin’s lymphoma［J］．Hebei Med，2014，20（1）：108

－10．

［33］Bayoudh L，Afrit M，Daldoul O，et al．Trastuzumab（herceptin）for the medical treatment of breast cancer［J］．Tunis Med，2012，90（1）：6－12．

［34］陈志朋，王德林．肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用研究进展［J］．局解手术学杂志，2012，21（2）：186－92．

［34］Chen Z P，Wang D L．Progress of clinical application of targeted therapic medicine for tumor molecule［J］．JＲeg Anat Oper Surg，2012，21（2）：186－92．

［35］Van Cutsem E，Kohne C H，Lang I，et al．Cetuximab plus irino-te-can，fluorouracil，and leucovorin as first-line treatment for me-

tastatic colorectal cancer：updated analysis of overall survival ac-

cording to tumor KＲAS and BＲAF mutation status［J］．J Clin On-

col，2011，29（15）：2011－9．

［36］晁红雷，韩晓东，彭家远，等．贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌疗效的Meta分析［J］．山东医药，2014，54（12）：

44－6．

［36］Chao H L，Han X D，Peng J Y，et al．Combination of Bevacizumab and MDT first-line for treatment of metastatic colorectal cancer：a

Meta-analysis［J］．Shandong Med J，2014，54（12）：44－6．［37］Peeters M，Cohn A，Kohne C H，et al．Panitumumab in combina-tion with cytotoxic chemotherapy for the treatment of metastatic

colorectal carcinoma［J］．Clin Colorectal Cancer，2012，11（1）：14

－23．

［38］郭兵．帕尼单抗联合化疗治疗晚期头颈部肿瘤的研究［J］．临床和实验医学杂志，2013，12（22）：1811－4．

［38］Guo B．Study on the efficacy of combined chemotherapy based on cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in treatment

of advanced malignant tumor in head and neck［J］．J Clin Exper

Med，2013，12（22）：1811－4．

Ｒesearch status of anti-tumor targted drugs

QUAN Xiu-quan1，2，PIAO Hui-shun2，KANG Lin1，YIN Xue-zhe2，GAO Zhong-gao1（1．Chinese Academy of Medical Sciences，State Key Laboratory of Bioactive Substances and Function of Natural Medicine，Drug Delivery Technology and New Formulations of the Key Laboratory of Beijing City，Beijing100050，China；

2．Affiliated Hospital of Yanbian Universiy，Yanji Jilin133000，China）

Abstract：Traditional treatments for malignant tumor are far from meeting the clinical demands．Ｒecently，research on anti-tumor targeted drugs has made a significant breakthrough，which brings new hope for the treatment of malignant tumor．Anti-tumor targe-ted drugs can specifically target malignant tumor and directly in-hibit the growth of tumor cells，showing no toxicity to the normal tissues and organs．Herein we reviewed the research progress of small molecular targeted drugs and antibody targeting new drugs．Key words：anti-tumor；targeted therapy；drug；small mole-cule；antibody；research

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·中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）

靶向抗肿瘤药物的研究进展_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。抗肿瘤多肽的来源天然来源的抗肿瘤活性肽天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育专科生毕业论文（设计）中文题目抗肿瘤药物的研究进展学生姓名何建梅专业药学层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录：一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合物 (4) 三激素类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析

抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。靶向用药方兴未艾目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。吉非替尼领军吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展作者单位：276000 山东医学高等专科学校通讯作者：尹华伟标签：抗肿瘤药物；综述随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用

华西药学杂志 W C J P S 　2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212　生物大分子药物高效化需克服的困难生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3　展望中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药师,2007,10(6):547-649. [5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。抗肿瘤药物的研究进展及临床应用刘　娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第一、二、三位。　抗肿瘤药物的研发与临床应用全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001

抗肿瘤药物新靶点

抗肿瘤药物新靶点近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑

抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、新技术、新方法的运用。抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗

靶向抗肿瘤纳米药物研究进展

靶向抗肿瘤纳米药物研究进展论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段关键词：靶向抗肿瘤纳米肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。 1 靶向纳米药物的定义美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。 2 靶向纳米药物的特点基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的； ②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。 3 靶向纳米药物的分类

抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景

抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景一．抗肿瘤靶向药物市场增长势头强劲，潜力巨大 1.随老龄化社会到来，肿瘤发病率和死亡率迅速上升据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例近4500万。癌症在发达国家为第一大死因，占其死亡人数的21.6%。据WHO统计，过去几年全球死于癌症的患者人数每年都高达700万以上，已经与心血管病的人数非常接近，预计今年将超过心血管疾病人数跃居全球第一大死因在我国，恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因，我国预计2010年和2020年，新发病例将分别达到268万和349万，死于恶性肿瘤的人数将达到197万和263万。而在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤为明显，统计显示，上海是中国癌症发病率最高的城市，其男性和女性的癌症发病率比14年前分别上升了30.6%和61.8%。而按照不同种类癌症发病率排序，在我国发病率最高的癌症是胃癌，其次是肺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌与前列腺癌等。大中城市，肺癌、乳腺癌发病率最高，而农村地区胃癌、食管癌的发病率位居前列。图1. 上海市市区1991-2005年恶性肿瘤发病率（1/10万）表2. 2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成 2.抗肿瘤药物市场增长强劲，潜力巨大

国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织（IMF）负责人预测：今后几年，中国、印度、巴西和俄罗斯——“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场；全球抗癌药市场年增长率将达15%，大大超过其他药物的增长率；到2012年，全球抗肿瘤药物市场销售总额将达到800亿美元左右。事实上，在过去几年中，世界抗肿瘤药物市场一直都在增长。2007年全球抗肿瘤药物市场总销售额为396亿美元，2008年达到480亿美元，2009年达到550亿美元。图2. 2007-2012年全球抗肿瘤药物市场总销售额（2010-2012为预计值）我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2007年就已经达到255亿。新医改方案的实施将进一步推动我国抗肿瘤市场的发展。09年出台的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出：加快建设医疗保障体系，从重点保障大病起步。这无疑对肿瘤药品生产企业来说是重大利好消息。新医改的实施将把正在扩张的中国市场进一步扩大，提高消费者对治疗肿瘤等重大疾病药品的承受能力。目前抗肿瘤药多为进口，价格较高，如果国产厂家能够制造出疗效相近而相对便宜的药品则很有可能会受到新医改政策的推动。图3. 国内抗肿瘤药物市场增长情况 3.靶向药物增长尤其迅速，高于抗肿瘤药物平均增长率

抗肿瘤分子靶向药靶点总结

分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。

近十抗肿瘤药物进展研究

近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021

近十年抗肿瘤药物进展研究摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。二、肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展

论文--抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20 世纪90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组织发生学奠定了科学基础，但在病因认识上也有一定的局限性。近一百年来，随着生物学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展，人们对肿瘤的认识也是越来越深入。目前我们在临床上对肿瘤的认识仍然基本上停留在细胞水平。60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤

抗肿瘤靶向药物研究现状

Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells LI Ming-xing1，WANG Yong1，JIANG De-qi1，2，WANG Yan1，YU Shan-shan1（1．Dept of Pharmacy，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou510282，China； 2．Dept of Biopharmaceutics，Yulin Normal University，Yulin Guangxi537000，China） Abstract：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pul-monary vascular pressure，and the disease would limit the right ventricular function severely，fail the organ and even lead to death in the end．The histopathological change of PAH is fea-tured by the restructuring of pulmonary vessels，and the abnor-mal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs）in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring．This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells． Key words：pulmonary artery hypertension；PASMCs；prolifera-tion；signal transduction mechanisms；signal transduction inhibi-tors；progress 网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html 抗肿瘤靶向药物研究现状权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1 （1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000） doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005 文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1 摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用，收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114）作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com；高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn 如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。 1小分子靶向药物 1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。 1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ · 016 ·中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）：610 4