从美国首个被批准植物药探讨中药药代动力学研究与评价策略

药事管理

从美国首个被批准植物药探讨中药药代

动力学研究与评价策略

黄芳华

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 药代动力学研究是药物开发中的重要内容之一。2006年美国食品药品管理局(FDA )批准了首个植物药V ere gen 。本研究结合FDA 对植物药药代动力学的要求、V e regen 被批准所依据的药代动力学研究资料,并结合目前国内对中药、天然药物药代动力学的技术要求及研究现状,对中药、天然药物的药代动力学研究及评价策略进行讨论。

[关键词] 药代动力学;中药;植物药

[收稿日期] 2009 10 07

[基金项目] 国家科技支撑计划项目(2006BA I21B10)

[通信作者] 黄芳华,T e:l (010)68585566 425,E m ai:l huangf h@cd e org c n 。

2006年10月31日美国食品药品管理局(FDA )批准了植物药V eregen 软膏(15%Po lyphenon E 软膏)的新药上市申请,该药局部使用治疗外生殖器和肛周疣,这是自2004年7月FDA 发布 植物药新药研究指南 以来第1个得到FDA 批准的植物新处方药。与其他小分子化学药物不同,V eregen(绿茶叶提取物)为含有多种已知的并且可能是活性化合物的混合物。作为美国被批准的首个植物药,其研究内容和FDA 评价所关注的要点对于我国中药、天然药物的研究和评价具有借鉴意义。本研究拟结合FDA 对植物药药代动力学的要求、V e regen 被批准所依据的药代动力学研究资料,并结合目前国内对中药、天然药物的药代动力学的要求及研究现状,对中药、天然药物的药代动力学研究及评价策略进行讨论。1 FDA 对植物药药代动力学的要求

[1]

FDA 发布的 植物药新药研究指南 (下简称指南)为指导植物药开发的重要文件,解读该指南,可看出FDA 对植物药扩大的临床试验和上市的要求与一般的高纯度化学药物相比无本质区别,但是考虑到植物药的特殊性,在初期的临床试验前要求相对放松。药代动力学方面也体现了该原则。指南首先指出 药代动力学和药效动力学有助于临床试验的设计及其结果的解释 ,肯定了药代动力学的意义。但是,由于考虑到了植物药的特殊性,指出 由于植物产品通常是由多种化学成分所组成且通常活性成分未知,采用标准的、在动物和/或人上进行系统暴露研究的药代动力学测定方法难以进行。 面对这种现实情况,FDA 对植物药的药代动力学研究采取积极鼓励态度。

针对所申请的植物药是否上市和是否有安全性担忧的不同情况,以及申请临床试验阶段的不同,指南提出了不同的要求。进行1期和2期临床试验的I ND 申请时,鼓励申请者在可能的情况下检测植物药产品中已知活性成分、指标性成分或主要化学成分的血药浓度水平。而针对未上市和有已知安全性问题的植物药产品,除鼓励进行药代动力学研究以外,若临床试验中包括有和其他药物联合应用内容,还要进行药物相互作用试验。当植物药要进行扩大临床研究(亦即3期临床试验研究)时,对药代动力学的要求更为全面,指南指出:在非临床药物代谢动力学/毒物代谢动力学研究方面,鼓励进行非临床药代动力学研究。生物利用度和药物间相互作用的要求方面则与一般药品的要求相似,由于植物药的特殊性,有可能利用合适的生物学测定方法来测定急性药理作用和时间的函数关系,若生物学测定仍然难以进行,植物药的生物利用度将根据在良好控制条件的临床试验中所观察到的临床效果来确定。常规药品免做体内生物利用度试验的一般标准也适用于植物药产品。应研究植物药与其他常用药物和/或膳食补充剂之间的相互作用。其中可能包括药物对代谢酶特性和/或代谢途径的影响。在可能的情况下,应当研究在病态受损伤情况下的药物清除率(肾或肝)对药代动力学的影响。2 V eregen 进行的药代动力学研究

V e regen 是一个多组分的植物药,是多种儿茶素类成分以及其他茶有关物质的混合物,其主要成分为EGCg ,进行了以下药代动力学/毒代动力学研究工作:不同浓度的EGCg 制剂在体外经人体皮肤的吸收试验;

3

H EGCg 在Beag le 犬

体内的组织分布和药代动力学研究;茶多酚代谢有关文献

资料综述;雌性小型猪皮肤和阴道反复使用10%Po lyphe nonE 乳膏后血浆中E G Cg ,ECg ,EC 总含量的半定量测定。另外,在V eregen 的很大一部分毒理学研究中联合了毒代动力学研究,如雌性小型猪重复皮肤和阴道内给予15%P o l y

phenonE软膏的毒性试验联合了动力学研究,测定了EGCg,总EGCg,ECg,EC的血浆浓度;在13周的EG Cg和Po l yphe nonE大鼠灌胃毒性研究、13周的EGCg和Po lyphenonE犬灌胃毒性研究、CD大鼠13周重复外用15%P olyphenonE软膏的致癌性剂量范围探索研究、小猪皮肤应用15%Po l yphe nonE软膏9个月的长期毒性研究、致癌性试验、生殖毒性试验的第1阶段和第2阶段试验中,以测定Po l yphenonE血药浓度初步研究了毒代动力学。

临床药代动力学方面,进行的CT1007试验用于研究尖锐湿疣患者使用15%P olyphenonE软膏3周后的血浆浓度和药代动力学,并与口服绿茶后测得的儿茶素血浆浓度和药代动力学进行比较。

针对以上试验,FDA审评认为:整体研究提供的数据(即非临床研究结果、临床药理及临床试验数据)表明在局部应用15%V e regen软膏后,4种主要的儿茶素类全身性暴露很低,通过观察临床安全性数据显示,除局部反应以外的不良事件发生率较低。非临床研究结果表明,对小型猪进行药物局部治疗后并未发生明显的全身毒副作用。对全身性暴露的评估依赖于非临床和临床安全性数据,因为在临床药代动力学研究实验CT1007中,关于对15%V eregen软膏中4种主要儿茶素类(EGCg,EGC,ECg,EC)的全身性暴露的研究结果没有做出很好的评估,由于样本保存期间的稳定性数据不被认可,因此该项评估并不符合要求。为评价药代动力学参数,血浆中的活性成分未被恰当地鉴别和测定,因为真正的活性成分并不清楚。但是申请人已经鉴别和测定了4种含量最丰富的儿茶素,申请人在NDA申请书中没有提供这4种儿茶素与15%Po l yphenon E软膏的安全性和/或有效性方面有关的任何信息。

分析以上药代研究资料及FDA审评意见,相比较于V e regen药理毒理研究的其他方面资料(尤其是安全性研究),药代(动物和人体)方面属于其较不完善之处。最后,FDA 考虑让其通过,是在综合了多方面因素后作出的结论:植物药成分复杂,使得药代动力学研究存在困难;本品为外用制剂,综合多方面资料,如现有的非临床和临床安全性数据、绿茶和绿茶多酚被广泛地口服或局部使用均无安全性的顾虑等,可得出本品不存在明显的全身吸收(即全身性暴露少),因此也不会造成明显安全性问题,不存在明显的安全性担忧;对于临床药代试验方法的不完善,由于样本保存时间的稳定性数据不被认可导致FDA不认可该项研究,但鉴于临床试验数据已能说明有效性,FDA认为不影响药物整体评价,因此对于此NDA申请,对临床药理(药代)不再要求,而允许其在4期临床试验时完成,要求4期试验中比较15% Po l yphenon E软膏的局部应用后和口服绿茶后所获得的儿茶素类的药动学特征;同时临床药理标签评价也被推迟。

3 目前国内对中药、天然药物的药代动力学的技术要求及研究现状

国内对中药、天然药物药代动力学研究的技术要求是随着药物研究的进展、药代动力学研究的发展,近10多年来才逐渐完善起来的。根据2007年颁布的新 药品注册管理办法 及相关规定,中药、天然药物药代动力学主要针对单一成分制剂(如1类新药)进行了要求,并对特殊的缓控释制剂及含化学药的中西药复方制剂进行了要求。另外,在具体品种的审评过程中,可能根据品种情况的不同作出不同的要求,即具体情况具体分析,如仿制或改剂的品种,其成分为单一成分或含有化学药物,可能要求进行生物等效性试验。

与FDA指南对植物药的药代动力学要求相比,国内对中药、天然药物的药代动力学要求相对较低,主要是对一些药代动力学相对较易实施的药物(主要是1类药即单体成分)进行了明确要求,而对含有复杂成分的中药、天然药物(如有效部位制剂及复方制剂)未作要求,这主要是考虑了中药、天然药物成分复杂使得药代动力学难以全面要求的客观情况所致。

中药、天然药物的药代动力学研究虽然开展时间较晚,但这些年来取得了明显的进步,研究深度和广度均不断提高。主要体现在:单体成分药物的药代动力学研究逐渐完善。从新药申报资料分析,药代动力学研究的系统性和规范性正逐渐加强,如刚开始仅进行单剂量的血药浓度测定(吸收试验),到现在进行单剂量、多剂量的吸收试验以及分布、排泄试验,药物的代谢研究也正在逐渐深入。药材或复方制剂的药代动力学研究逐渐开展。如通过药代动力学研究对归经理论进行阐述等。探索采用各种方法来进行药代动力学研究。由于中药的复杂性,尤其是中药复方制剂的复杂性,使得常规的药代动力学研究方法难以进行,研究者努力探索实践各种方法,以说明中药在体内的过程。如除了传统的血药浓度法外,生物效应法也是采用较为广泛的一种方法,如采用药理效应法、药物累积法、微生物指标法等[2 3]。

虽然中药的药代动力学研究已取得了明显进展,但是仍存在明显不足之处,如:分析方法学确证不完善。分析方法的建立与确证是目前中药药代动力学研究常存在问题之处,有些中药药代动力学研究资料中分析方法存在明显问题,如:分析方法不合适、测定灵敏度不够、特异性不足、稳定性考察不全面、不随行标准曲线使得质控不合格等等。V e regen临床药代动力学研究也存在这样的问题,由于样品在贮存期间无法保证稳定性导致分析方法不被认可,因此试验结果未能得到FDA的认可,而要求在4期临床试验期间继续进行临床药代动力学研究等。药代动力学研究不全面。目前,中药的药代动力学研究绝大多数停留于非临床药代(主要是动物药代)阶段,人体药代较少开展。为达到新药审评的要求,研究者重视1类药物评价,因此1类药药代研究相对来说研究较为完全和深入,但针对有效部位制剂鲜有系统的研究,复方制剂则更少。即使是1类药的药代评价,吸收、分布、排泄的研究基本与化学药相当,而代谢研究则相对薄弱,难以说明物料平衡问题。毒代动力学研究薄弱。因目前中药开展毒代动力学研究

较少,故目前尚未将毒代动力学研究纳入到中药、天然药物新药申报时必须提供的项目,但是鼓励研究者开展毒代动力学研究,如在长毒试验中伴行毒代动力学研究。结果分析评价与药物开发及临床应用之间的关系不紧密。药物开发是一系统、循序渐进的过程,但是目前中药的药代动力学研究尚难以真正地做到指导临床剂型选择、解释毒理学机制、指导药物的下一步开发研究和临床用药监测,与研发过程存在明显脱节,药代动力学研究的真正目的未能得到体现。研究者在做完药代动力学试验后,常常对其结果缺少综合分析评价,未能结合药物开发进程及临床应用之间进行全面分析。药代动力学研究的目的之一是为用药方案设计提供参考,但很多中药未将药代参数与临床用药方案真正地结合起来。

由于中药的特殊性和复杂性,药代动力学研究确实存在较多困难,存在许多问题亟待解决,如:针对单味药材和复方制剂,化学成分研究已存在较大困难,建立在化学成分研究基础上的药代动力学研究则更为困难。如有些中药选择合适的含测难度较大,使得难以进行药代动力学研究。选择何种成分作为药材及中药复方的药代动力学研究的指标成分,是1个成分还是1组成分,或是多种成分,如何能代表药材或整个组方,是药代动力学研究中的主要困难之一。

目前的很多中药的药代研究多停留在1个成分或几个成分的研究上,这些测定成分是否是真正的有效成分,对组方的整体药代情况代表性如何,大部分均未能说明。这也是目前大多数药代动力学研究不能真正起到指导合理用药的原因。中医中药讲究整体观、从宏观角度出发来达到治疗的目的,而药代动力学则是用现代方法来说明药物在体内的处置过程,属于微观研究。通过微观的药代动力学研究,如何来体现中药的整体性,是药代研究中不可回避的问题。如何通过创新性科研思维,使传统中药和现代药代动力学研究相结合,使宏观与微观有机统一,使现代科学化与传统中医药的整体观有机统一,这是中药药代动力学研究中的重大课题。

4 中药、天然药物的药代动力学评价策略探讨

由于药代动力学研究对于中药、天然药物研究及临床应用有着重要意义,应对药代动力学研究予以充分的重视。面对中药药代动力学研究的实际,需要结合中医中药本身的特点,进行药代动力学探索,对各种不同的药物,针对药物的特点,采用不同的方法来进行药代动力学的研究。以下从几个方面对药代动力学研究和评价策略进行探讨。

4.1 鼓励中药、天然药物进行药动力学评价,其基本要求并无本质区别 药品注册管理办法 将中药、天然药物定义为:中药是指在我们传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂;天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。从以上分析,中药、天然药物作为药物本身,并无明显本质区别,区别在于是否有中医药理论的指导,因此,作为说明药用物质在体内的吸收、分布、排泄、代谢的药代动力研究,其基本要求也无本质区别,方法学基本一致。但是在药代设计时会有一些区别,如对于天然药物,由于之前无太多及基本无临床用药经验,药代动力学探索需更加全面,如对其中多种成分进行药代探索,对所选成分与药效之间的关系探索,将其结果指导药物的下一步开发。而对于中药,由于其有中医药理论的支持,也有以往的用药经验,在药代设计时,要考虑临床应用的背景,选择有效的成分进行药代探索研究,要考虑与整体有效性之间的关系等,在指导下一步开发时,应结合多方面资料(如临床应用背景、药效学结果、药代学特征、毒性情况)进行综合考虑。而对于不同类别的药物,如有效成分、有效部位、复方制剂,药代动力学研究要求的深入程度也不一样。

4.2 加强1类药的药代动力学研究,研究应系统规范 中药、天然药物1类药,单一成分已达90%以上,与化学药已无本质区别,需进行药代动力学的系统研究,法规及相关的技术要求中也作了明确规定。由于其与化学药无明显区别,故未撰写中药方面的药代动力学的研究技术指导原则,应参考化学药物的相关指导原则,即 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 、 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 、 化学药物生物等效性研究技术指导原则 ,进行药代动力学研究。研究时,应注意研究的系统完整性,若药物在体内主要以代谢物存在,应加强药物的代谢研究,以说明药物在体内的处置过程、药物起效的物质基础。

4.3 鼓励有效部位及中药复方制剂进行药代动力学研究

在新药研究中,有效部位制剂及中药复方制剂并未强求进行药代动力学研究,这主要是考虑此类药物进行药代存在明显困难。但是,不强求不等于不进行,若不进行,中药的应用将处于停滞状态,中药也难以得到真正发展。V eregen事实上相当于中药的有效部位新药,该品种在药代动力学方面进行了各方面的探索,比目前同类的中药研究更为深入,值得借鉴。正如FDA指南所称,药代动力学和药效动力学有助于临床试验的设计及其结果的解释,我们鼓励对于有效部位及中药复方制剂进行药代动力学研究。

对于此类制剂,若采用标准的药代动力学测定方法(即血药浓度法),选择合适的药代考察指标极其关键,需要综合分析、全面考虑,选择合适的、特异性的药代考察指标。如紧密结合临床应用情况,根据拟定的临床适应症选择明确的活性成分(有效成分),通过研究说明主要有效成分的药代特征以说明药物有效性的物质基础及体内变化规律;根据已有的临床前药理毒理试验结果、以及临床试验中发现的不良反应等选择影响制剂安全性的毒性成分,研究毒性成分在体内的变化规律以保证临床使用的安全性。

中药组分复杂,单一组分的作用可能无法代表中药整体药代动力学过程,提供多组分药代动力学参数才能对临床用药具有实际意义,因此鼓励进行多组分的药代动力学研究。对于测定成分选择的多少,则应根据具体情况具体分析,如银杏提取物制剂,常规认为黄酮和内酯均为有效成分,则应

考虑分别对黄酮和内酯进行药代动力学测定。

4.4 拓宽思路,采用各种方法进行药代动力学研究探索 血药浓度法是常规的药代动力学研究方法,但由于中药的特殊性,常导致常规的血药浓度测定方法不可行,此时可考虑多种方法进行药代动力学的测定,如前已提及的生物效应法等研究方法。

生物效应法中最多采用的是药理效应法。药理效应法以药物效应为指标,而药理效应代表着原形药及其具有相同药理活性的代谢产物所产生的药物作用以及多种成分相互作用的综合结果。

药理效应法的关键点是:判断指标与临床用药目的吻合;选择适宜的药理反应可获得高的灵敏度和特异性,对那些缺乏准确、灵敏而特异的化学分析方法的药物以及中草药有效成分非常适用,尤适用于化学组成未明的中药及其方剂以及中药活性组分的药代动力学研究。

由于药理效应法是以药效为指标测定药动学参数的方法,故所选药效指标的代表性极其重要,如抗疟药可选择对疟原虫的抑制活性。但是对于目前大多数中药,作用靶点并不清楚,药物作用宽泛但各方面强度并不高,且诸多中药存在量效关系不明确的特点,因此难以选择能真正代表药物作用的药效指标,这也局限了药理效应法的广泛应用。

由于药代动力学研究是为药物临床应用(主要是有效性)提供支持基础,因此,需要加强药代 药效同步分析。药效学 药动学同步分析是今后药动学发展的必然方向,也是临床对药物提出的更高要求。

4.5 开展临床药代动力学研究及毒代动力学研究 如前所述,目前中药的药代动力学研究绝大多数停留于非临床药代(主要是动物药代阶段),人体药代较少开展,包括1类新药,由于大多数处于临床前研究及申报阶段,临床药代动力学较少开展。而复方制剂则由于研究方法、经费等多种原因,基本未开展。但是由于动物与人体之间的差异性,真正要说明人体内药物的变化情况,还需进行人体药代研究,因此应积极开展临床药代动力学研究。

同样,毒代动力学研究在中药研究中也极为重要。毒代动力学是临床前药物安全性评价试验的一个重要组成部分,它可解释毒性试验中药物全身暴露与毒性发现之间的关系,可用来比较动物和人的全身暴露以解释毒理试验数据的价值,可为临床前毒性监测的试验设计提供依据。有些中药效能很高,但毒性很大,局限了其临床应用,而这一部分中药可能正是中药的精华所在。通过毒代动力学研究,能够说明该成分在体内的处置过程(吸收、分布、消除),通过毒性剂量和安全剂量下的血药浓度测定,提供安全窗,并解释毒理的机制,这将能指导设计合理的给药方案、开展治疗药物监测,并指导临床合理用药,通过扬长避短,可能开发为高效的、安全的新药。V e regen在多个毒理学试验中伴随进行了毒代动力学研究,该种方法值得中药借鉴学习。

5 结语

药代动力学研究在药物开发中起重要作用,应深入开展中药、天然药物药代动力学研究,以提高新药研发水平及指导临床合理应用。应积极探索各种药代动力学研究方法,注意药代动力学开发的时间点,来指导药物剂型选择和临床应用。注意对结果的综合分析评价,为下一步药物开发提供决策意见,如药代动力学发现某给药途径生物利用度低时,可考虑改变给药途径来提高生物利用度,或通过辅料、制剂工艺等来改善生物利用度。由于中药在临床使用中常涉及与化学药物的合用,鼓励开展药物相互作用研究。

[参考文献]

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[3] 向大雄,李焕德,胥新元 中药复方药代动力学研究概况[J]

中国实验方剂学杂志,2002,8(1):61.

D iscussion about trad iti onal Chi nese m edicine phar m acoki netics

study based on first botanical drug approved by FDA

HUANG F anghua

(Center for D rug Evalua tion,S t a te Food and D rug A d m i n istra tion,Beijing100038,China)

[Abstract] Phar m acok i netics st udy i s one of ma i n co mponents of phar m aceutica l s deve l op ment Food and D rug A d m i nistrati on (FDA)approved V eregen as the first botan i cal drug i n2006 T his article i ntroduced FDA s requ i re ment on phar m acoki netics study of botan i ca l drug and phar macokinetics studies of V eregen,su mmar i zed current requ i re ment and status quo of phar macokinetics st udy on traditi ona l Ch i nese m edici ne(TC M)and na t ura lmedici ne i n Ch i na,and d i scussed about phar m acok i ne tics study strategy f or TC M and nat uralmedici ne [K ey words] pha r macoki ne tics study;trad iti onal Ch i nese m edic i ne;bo tan ica l drug

do:i10.4268/cjc mm20100729

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