抗肿瘤血管生成的基因治疗综述

抗肿瘤血管生成的基因治疗综述
抗肿瘤血管生成的基因治疗综述

收稿时间:2007-10-25

作者简介:曾启清(1982—),男,2006级中医骨伤专业硕士研究生,主要从事基因治疗骨肉瘤的研究。

抗血管生成治疗以肿瘤新生血管为作用靶点,切断肿瘤生长转移所需要的“营养供应”,从而达到“饿死”肿瘤的目的。抗肿瘤血管生成基因治疗是目前肿瘤治疗的热点,笔者根据近5a的文献,对抗肿瘤血管生成基因的治疗作一综述。1血管内皮生长因子及其受体

吕伟等[1]应用RNAi技术沉默血管内皮生长因子基因,以血管内皮生长因子(vascularendothe-lialgrowthfactor,VEGF)基因为靶目标的短发夹状RNA干扰重组体,通过脂质体转染导入人结肠癌细胞株HCT116中,G418筛选获得阳性克隆细胞,建立裸鼠荷瘤模型,可使瘤体生长明显减慢,肿瘤组织中VEGF表达与微血管密度(microvesseldensity,MVD)计数明显下降。WuY等[2]将重组可溶性的VEGFR-2腺病毒感染卵巢肿瘤裸鼠,结果能显著抑制肿瘤的生长,同时抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤凋亡,结果提示可以开发可溶性的VEGFR-2进行肿瘤基因治疗。

2蛋白酪氨酸激酶受体EphB4及配体EphrinB2

宋文先等[3]研究发现,EphB4受体及其配体EphrinB2在胃癌中的高表达与肿瘤的血管生成密切相关,并且在胃癌的生长、浸润和转移中起重要的作用。研究还发现,EphB4受体及EphrinB2配体的蛋白表达定位于肿瘤细胞或血管内皮细胞胞质,呈异质性分布;2种蛋白在Ⅲ、IV级脑星形细胞肿瘤中的表达均明显高于I、II级肿瘤(P<0.05),说明EphB4/EphrinB2与星质细胞瘤发生发展密切相关[4]。结果提示EphB4及其EphrinB2在肿瘤的治疗干预上,或许能作为一个有效的切入点。3血管生成素及其受体

孙宇辉等[5]将稳定转染人血管生成素(ang-iopoietin-2,Ang-2)基因的人宫颈癌Hela细胞构建裸鼠动物模型,结果发现与未转染组相比,转染组致瘤能力明显明显降低,肿瘤生长成瘤时间延迟,肿瘤的体积显著减小,表明Ang-2可显著抑制肿瘤生长。王钧等[6]构建正、反义Ang-1载体并将其转染至胃癌细胞SGC7901,裸鼠成瘤试验发现转染正义Ang-1组肿瘤生长及血管生长较对照组明显增加,而反义转染组肿瘤生长缓慢,血管生长减少。

4碱性成纤维细胞生长因子

尤艳等[7]研究发现,碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)在恶性黑色素瘤中呈阳性表达,且MVD随b-FGF表达增强而增多,说明b-FGF表达与肿瘤血管形成相关,提示b-FGF表达与肿瘤血管形成相关,提示b-FGF可能参与了诱导恶性黑色素瘤中的新血管形成。NakamuzaT等[8]研究bFGF与食管磷状细胞癌MVD的关系也证实了bFGF的表达与食管磷状细胞癌血管形成有关,同时,由微血管内皮细胞和肿瘤细胞产生的bFGF,除了主要引起血管形成以外,还对肿瘤自身的发展起一定的推进作用。5组织因子

PoonRT等[9]发现,在人肝细胞癌中组织因子的表达水平与微血管密度和血管内皮生长因子的表达水平呈正相关,提示其与肿瘤血管生成和肿瘤细胞浸润有密切关系。汤坚强等[10]利用构建反义组织因子cDNA转染大肠癌LoVo细胞系,结果显示,转染组的LoVo细胞,其基质金属蛋白7(MMP-7)在mRNA和蛋白质水平表达均明显下调,组织因子(tissuefactor,TF)与MMP-7的表达具有相关性,因此大肠癌细胞可通过其胞膜蛋白TF直接或间接影响下游MMPs的表达。6内皮抑素

王建立等[11]将以pcDNA3.1为载体的鼠源性内皮抑素基因转染人肝癌细胞SMMC7721建立的裸鼠的肝癌模型,经免疫组化及Westernblot证实,转染内皮抑素的人肝癌细胞能稳定表达和分泌内皮抑素,抑制肿瘤血管生成;由于肿瘤细胞缺氧和营养供给减少导致肿瘤细胞凋亡,达到抑制

抗肿瘤血管生成的基因治疗综述

曾启清,张

(福建中医学院骨伤系,福建福州350108)

关键词:抗肿瘤;血管生成;基因;综述中图分类号:Q343

文献标识码:A

文章编号:1004-5627(2008)02-0071-02

JournalofFujianUniversityofTCMApr.2008,18(2)

福建中医学院学报2008年4月第18卷第2期71

肿瘤生长的目的。另有研究表明,采用重组人内皮抑素腺病毒的肿瘤局部血管基因治疗能抑制肿瘤新生血管形成而有效抑制肿瘤的生长和转移,但其效应有剂量依从性,且不能完全抑制肿瘤的生长[12],此与前者观点一致。

7血管抑素

刘恩令等[13]用腺病毒介导的血管抑素K1-5转基因对裸鼠卵巢癌皮下移植瘤进行瘤体局部多处注射,结果显示能显著抑制肿瘤生长,肿瘤体积及重量均较对照组减低,微血管密度也明显低于对照组,提示表达血管抑素K1-5的腺病毒载体能抑制裸鼠卵巢癌皮下移植瘤的生长。曹培国等[14]研究采用重组腺相关病毒载体介导人血管抑素K1-5基因(rAAV-AG)通过肌肉注射方式导入小鼠体内,采用WesternBlot法定性检测血管抑素表达情况,与空白对照组相比,基因治疗组肿瘤MVD减少,凋亡细胞数增加,结果表明rAAV-AG单次肌肉注射能有效治疗B16恶性黑色素瘤的生长及血行转移,延长荷瘤小鼠的生存期。抑瘤作用可能是通过抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡来实现的。

8血小板凝集素1

陈志军等[15]研究微血管密度和血小板凝集素1(thrombospondin-1,TSP-1)的表达与非小细胞肺癌(NSCLC)组织生物学行为的关系,结果发现NSCLC组织中微血管密度明显高于正常组织,鳞癌组织TSP-1表达阳性者微血管密度与TSP-1表达阴性者明显下降,提示TSP-1的低表达与非小细胞肺癌的浸润性发展有密切关系,其机制可能不仅仅与影响肿瘤血管生成有关。刘澎等[16]利用腺病毒介导的凝血酶敏感蛋白1抗血管新生衍生物TSP1f(ADV—TSP1f)基因转移至人白血病细胞株K562裸鼠抑制瘤,结果发现ADV—TSP1f可以显著抑制K562细胞裸鼠移植瘤的生长,与对照组相比,ADV—TSP1f治疗组瘤体内血管密度明显减低,可显著抑制K562细胞裸鼠体内生长。

9存在的问题与展望

许多动物实验表明,抗肿瘤血管生成的基因治疗能够抑制肿瘤的生长和转移,其抗肿瘤血管生成的具体分子机制有待于进一步研究。在临床应用方面仍存在很多问题:①目前基因转移系统仍不完善,如转染效率低,基因表达时间短等;②肿瘤血管生成过程并非由单因素所调控,仅拮抗肿瘤血管生成的某一环节,肿瘤仍可以开启其它血管生成途径;③对已形成的肿瘤血管抑制作用较差,对已形成的较大肿瘤无明显疗效;对于小的、处于蛰伏状态的肿瘤,需联合放化疗等,如何合理联合应用有待于进一步探讨。随着新的有效的载体的出现以及更有效的基因的发现,抗肿瘤血管生成基因有望成为肿瘤治疗的重要手段之一。

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福建中医学院学报第18卷72

Maspin与肿瘤血管生成及转移关系的研究进展

Maspin与肿瘤血管生成及转移关系的研究进展1 达春丽,辛彦 中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所第四研究室,普通外科研究所,肿瘤病理研究室, 辽宁沈阳(110001) E-mail:yxin@https://www.360docs.net/doc/be8772561.html, 摘要:肿瘤生长,侵袭及远处转移离不开血管生成对其营养支持,同时提供肿瘤细胞离开原位和发生远处转移的脉管途径。maspin(Mammary Serine Protease Inhibitor)基因是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)基因。大量研究证实其编码的蛋白对肿瘤具有多方面的抑制作用:抑制新生血管的生成,增加细胞间的黏附性,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力,诱导肿瘤细胞凋亡。在一些肿瘤组织,如,乳腺癌,前列腺癌中,Maspin随肿瘤的发展表达水平逐渐降低,而在另一些肿瘤组织,如,胰腺癌,胃肠道癌中呈高表达。Maspin在不同组织中的表达情况及生物学功能,仍需进一步研究。 关键词:maspin;血管生成;转移;肿瘤 中图分类号: R730.2 1. 引言 蛋白酶和蛋白酶抑制剂在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。现今,研究较多的两种蛋白酶及抑制剂为丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶及其抑制剂。maspin蛋白是1994年ZOU[1]等用消减杂交技术对正常乳腺组织和乳腺癌组织进行比较时发现的一种特殊的丝氨酸蛋白酶抑制剂。maspin的表达随肿瘤的发展逐渐消失,恢复肿瘤细胞中maspin的表达,能够抑制肿瘤细胞的生长、运动、转移能力,将其定位为肿瘤抑制基因。然而,随着对maspin 生物学功能及不同肿瘤类型中表达情况的深入研究,研究者逐渐发现在不同类型的肿瘤细胞中,maspin表达水平不同,生物学功能也可能不同,具有复杂性。 2. Maspin的结构和定位 Maspin定位于18q21.3-23,cDNA,由2584个核苷酸组成,编码42kDa的蛋白(375 个氨基酸残基),该蛋白包括一个与氨基结合的终末蛋氨酸和一个与羧基结合的终末缬氨酸,包括有8个内在的半胱氨酸残基,可组成两个或更多的二硫键以稳定该蛋白的三级结构。maspin蛋白属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)超家族、卵清蛋白亚族,与其它serpin有30%-40%的同源性[2]。 Maspin蛋白的--COO H端附近有一活性位点环(reactive site loop,RSL),该区域在serpin 家族中高度保守,活性中心的--NH2端有一绞链区(hinge region2),serpin通过裸露的RSL 与特异蛋白酶(丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶)结合,结合后RSL的结构断裂,经过大规模构象转化形成蛋白酶与serpin的复合物而发挥作用[2]。因此,RSL对于serpin有重要作用,其变异可影响serpin作用的发挥。 Pemberton[4]等研究证实 maspin 或 maspin 样蛋白是与分泌囊泡有关的可溶性胞浆蛋白,表达于细胞表面,这种亚细胞定位可能在细胞迁移、运动和增殖中起重要作用。Maass[5]等证实maspin还表达于一些肌上皮细胞和肿瘤细胞核中。定位不同,生物学功能和临床意义也不同,Solomon[6]等研究卵巢癌指出,胞浆内出现 maspin提示预后不良,胞核内出现预后较好。在肺癌的研究中也得出类似结论[7]。近年也有研究发现胞浆内出现maspin相对胞核出 1本课题得到教育部博士点学科专项科研基金(项目编号:20040159021)的资助。

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制 主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院 总目标: 我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制,我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点,优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法,确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此,我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关,如果成功,这个项目将造福数百万癌症患者。 具体目标: 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用 背景和理由 血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程,它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后,临床前和临床数据提供了可靠的证据,证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今,一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗,舒尼替尼,和索拉非尼,它们已结合传统疗法如化疗,成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外,抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗,比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域,尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率,但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想,只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相

肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述 肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨 大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者,特别是晚期肿瘤患者,可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是,任何药物都不是万能的,许多靶向药物也具有或多或少的副作用,而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物,如贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin),舒尼替尼(sunitinib malate, SU11248, 索坦)和索拉菲尼(sorafenib,BAY 43-9006,多吉美),范德他尼ZD6474、V andetanib),沙利度胺(thalidomide), 雷利度胺(lenalidomide)等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。 1、凝血功能紊乱:出血和血栓 人体正常血管内皮具有保持血管完整性,维持正常凝血和抗凝的功能。然而,一些炎症(如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症)可能打乱这一平衡,使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部,内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡,从而影响血管的完整性和血液的流动。 一项包含12617例患者的荟萃分析发现,在所有实体瘤的患者中,不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ,其中严重出血事件的患者为3.5%。然而,使用贝伐单抗的患者,与对照组相比,发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比,每周剂量5mg和2.5 mg的患者,其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加(RR=1.91)[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中,轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外,很多抗血管生成的药物的使用过程中,都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中,有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中,也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现:在使用贝伐单抗的患者中,不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%,其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁,既往发生过血栓事件的患者,使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险

最新抗肿瘤血管生成药品

目前,威胁人们生命的恶性肿瘤发病率逐年上升,医学专家们一直在寻找能遏制癌细胞的新药,最新研究结果显示:Avastin(贝伐单抗)能抑制多种恶性肿瘤的生长和转移,并很少产生化疗常见的副作用。 血管生成对正常成人的作用有限,只出现在伤口愈合和胚胎发育的过程中。在血管生成过程中,VEGF(表皮生长因子)蛋白刺激血管的生长、存活和修复。为了获取维持生长所必需的营养和氧气,肿瘤形成自己的血管。这种肿瘤形成新生血管的过程称肿瘤血管生成,而肿瘤血管生成对于肿瘤生长和扩散(转移)到机体其他部位是一个必不可少的过程。Avastin是一种抗体,能特异性结合并抑制VEGF(促进肿瘤血管生成的关键因素),从而有利于控制肿瘤的生长和转移。 Avastin使肿瘤周围的小血管收缩,有利于阻断肿瘤生长所需的氧气和营养供应。肿瘤形成的新生血管还不成熟,易渗漏。因新生血管具有这种异常通透性,可妨碍抗癌药物的治疗,如化疗。而Avastin能促使已有的成熟血管改变形状,使总体治疗策略的疗效得到最大限度的发挥。另外,Avastin抑制新生血管的生长,进一步限制了肿瘤的血液供应。 目前为止,超过500000名患者接受过Avastin治疗。针对Avastin治疗不同阶段(晚期或早期)的各种肿瘤(包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等),全球正开展一个综合性的临床研究项目,含450多项临床试验。 在欧洲,Avastin已获准用于四种常见癌症晚期阶段的治疗,包括结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾癌。这几种癌症每年导致近300万人死亡。在美国,Ava stin是获得FDA批准的首个抗血管生成药物,用于乳腺癌、结肠直肠瘤、恶性胶质瘤的治疗。 最新抗肿瘤血管生成药品 公司名称:陕西西安盛合治公司 联系人:袁媛女士 ( 业务员 )

肿瘤血管生成与肿瘤发生发展评述

肿瘤血管生成与肿瘤发生发展评述 发表时间:2011-12-21T09:01:15.547Z 来源:《中外健康文摘》2011年第35期供稿作者:张晴 [导读] 当前,肿瘤仍然是我们人类面临挑战的一类疾病。 张晴(南京中医药大学附属徐州市中医院江苏南京 221000) 【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)35-0187-02 【关键词】肿瘤血管生成 VEGF 肿瘤血管生成因子 当前,肿瘤仍然是我们人类面临挑战的一类疾病。目前国内外都在研究肿瘤的病因、发生发展机制、和应对的治疗方法,但仍然对于肿瘤的发生发展的机制并不十分清楚,“基因突变学说”、“二次打击学说”,“癌基因与抑癌基因之间的失衡”的观点,到现在比较热门的“干细胞学说”,都没有完全解释肿瘤的发生发展。肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程。近年来关于新的血管生成与肿瘤发展、转移和预后关系的研究进展迅速,证明新的血管生成是肿瘤生长、转移和转移灶生长的必要条件。从此肿瘤血管生成假说成为最近研究热点。 1 肿瘤血管生成与肿瘤发生发展的机理 1971年Folkman提出肿瘤生长依赖血管生成假说。肿瘤血管生成是一个涉及内皮细胞增殖、迁移、基底膜与细胞外基质降解、内皮细胞重塑及与周围细胞相互作用而形成管腔样结构的复杂过程;是由肿瘤血管生成因子的正向调节和抗肿瘤血管生成因子的负向调节共同来调控的。目前已发现20多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子,已分离确认了多种重要的血管生成因子, 主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、组织因子(TF)、基质金属蛋白酶(MMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肿瘤坏死因子(TNF)等,尤其是血管内皮细胞生长因子(VEGF),起到了诱导和促进血管生成的关键作用因此成为目前研究最多最受重视的肿瘤血管生成因子。血管内皮生长因子又称血管通透因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),肿瘤组织中VEGF的分泌及其作用具有持续性,可以满足肿瘤组织无限生长的需要。VEGF 及其受体在生理状态下能特异地作用于血管内皮细胞,具有促进血管分裂增殖及新生血管的形成,并增加血管通透性;在肿瘤发生过程中除通过旁分泌影响肿瘤管的生成外,还可能通过自分泌方式调节肿瘤细胞本身的增殖、分化、迁移及凋亡等。目前研究还发现的VEGF 可能通过VEGF/NRP21自分泌信号途径增强肿瘤的存活能力和侵袭活性,并与定向转移有关,已成为最近研究的新热点。它有助于我们重新认识VEGF,为肿瘤的治疗提供新思路。 2 抗肿瘤血管生成与肿瘤治疗关系 抗肿瘤血管生成研究主要集中在寻找肿瘤血管特异性靶点和与此靶点相关的药物研究上。以抑制血管外基质的降解,抑制促血管生成因子,抑制促血管生成因子的细胞受体,抑制肿瘤血管内皮细胞这四类为主要靶点。例如,采用异种促血管生成因子的基因疫苗,在实验动物体内诱导出抗促血管生成因子的抗体,并抑制动物体内实体肿瘤的生长;通过基因转染的方法将内皮抑素导入动物的血管内皮细胞,使其连续不断地生成内源性内皮抑素,干扰血管生成;利用免疫缺陷小鼠以肿瘤细胞与人肿瘤内皮细胞共移植的方法建立了人源化的肿瘤血管生成模型,应用这种模型筛选出了针对肿瘤血管内皮细胞特异靶点的单克隆抗体,并获得了明显的抗肿瘤生长疗效。 3 肿瘤血管生成假说存在的问题 尽管肿瘤血管生成与肿瘤发生发展的关系治疗已逐渐被接受,但仍然有些疑问未被解决:(1)肿瘤血管生成的机制是一个涉及多种细胞多种生物因子和多个环节的病理生理过程,他们是如何相处作用的?(2)肿瘤血管生成具有许多特殊靶点,如何寻找特殊靶点?(3)肿瘤细胞自分泌VEGF的机理是什么以及如何和其他血管生长因子相互作用?(4)大多数肿瘤血管生成实验是在肿瘤快速生长的动物模型上进行的,而人体内肿瘤处于相对缓慢生长状态,动物模型实验是否适合临床上的研究? 总之,血管形成的分子机制、细胞间和细胞因子之间的作用方式是很复杂的, 随着对肿瘤血管生成及其发展的不断研究,有助于充分了解肿瘤的发生发展机理,从而对肿瘤治疗起指导作用。目前血管生长抑制剂与放射治疗的结合可以降低肿瘤对放射的抗拒性的研究,为肿瘤治疗提供了广阔的前景,成为综合治疗肿瘤的新的模式,但其最终的疗效还需要大量临床研究的长期证实。 参考文献 [1] Folkman J Tumor angiogenesis:Therapentic implications 1971. [2] Napoleone F,Robert S.K..Angiogenesis as a therapeutic target.Nature,2005,438:967—974. [3] 张文健,杨治华,娄晋宁抗肿瘤血管生成研究的现状与有待解决的问题Chin Med Biotechnol, June 2007, Vol. 2, No. 3.

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