关于循环肿瘤细胞在乳腺癌转移及个体化治疗方面研究现状的探讨_俞泓波

关于循环肿瘤细胞在乳腺癌转移及个体化治疗方面研究现状的探讨_俞泓波
关于循环肿瘤细胞在乳腺癌转移及个体化治疗方面研究现状的探讨_俞泓波

床进行床下锻炼。在患者病情稳定、神经学症状不再进展之后, 进行双手交叉上举训练, 锻炼患手, 之后做前后交叉摆动训练, 锻炼肩关节, 并利用健肢带动患肢运动, 来回往复, 轻缓轻放, 以防止关节挛缩或肌萎缩。床上翻身训练要从仰卧位到健侧卧位, 上下肢都进行随意运动易化训练, 尤其是下肢, 要加强控制锻炼[3]。此外还要积极进行坐位平衡训练与搭桥训练, 协调患者身体平衡机能, 预防患侧代偿影响运动功能。

1. 2. 2. 3步行训练 患者可下床之后, 步行训练的重点在于提升骨盆控制能力, 掌握下肢分离、站立、迈步运动工作, 做好平衡训练, 掌握重心, 也可利用拐杖、平衡杠、阶梯与复杂地面进行训练。

1. 2. 2. 4出院指导 患者出院前要做好院后功能锻炼教育指导, 宣传讲解家庭功能锻炼禁忌事项和注意事项, 制定循序渐进锻炼计划, 着重锻炼生活自理能力, 通过多种生活训练(如洗脸、写字、使用筷子等)改善肢体功能, 提升生活质量。

1. 3观察指标 对比两组患者治疗前后日常生活能力和肢体运动功能改善情况, 日常生活能力评价应用Barthel指数, 以得分越高恢复越好, 肢体运动功能评价应用改良Fugl-Meyer(FMA)评分, 以得分越高恢复越好。

1. 4统计学方法 采用SPSS18.0统计软件处理临床数据, 计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, 以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

两组患者日常生活能力和肢体运动功能恢复情况对比。数据对比结果显示, 治疗前两组患者Barthel指数、FMA评分均差异无统计学意义(P>0.05), 治疗后两组患者日常生活能力和肢体运动功能均有所改善, 但是研究组改善效果显著优于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组患者日常生活能力和肢体运动功能恢复情况对比( x-±s)

组别例数

Barthel指数FMA评分上肢下肢

治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后

研究组8018.76±8.5252.69±17.119.53±2.3634.02±1.898.66±2.3726.39±4.76对照组8017.96±9.0236.68±12.549.01±3.0322.96±7.028.15±3.1416.38±4.22 t0.706 3.7120.915 3.0090.825 4.553 P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 讨论

脑卒中患者多数均有偏瘫症状, 严重影响患者生存质量, 如不及早抓紧时间进行针对性功能锻炼, 很可能造成永久性残疾, 影响患者日后生存与生活。目前国内脑卒中患者在结束神经内科治疗后, 康复医疗护理方面工作存在缺陷, 很多患者都因此失去了最佳康复锻炼时间, 造成不可逆损害, 因此, 在患者临床积极治疗的同时, 还要大力推行早期康复功能锻炼, 提升患者预后与生存质量。临床众多医疗研究已经证实脑卒中后早期合理的康复功能锻炼能够及时保护患者残余运动功能, 发挥潜在能力, 有助于重新获得运动功能, 改善偏瘫症状, 促使患者及早康复出院[4]。本次治疗实践中以心理康复护理配合早期功能锻炼取得了不错的治疗效果, 心理康复护理针对患者各类心理问题予以疏导和解决, 帮助其树立治疗信心, 提升治疗配合度, 在临床深入分析的基础上制定合理的早期功能锻炼计划, 从床上、床下、步行、出院四个方面给全方位的锻炼指导, 显著提升了患者日常生活能力, 促进了肢体运动功能的恢复, 效果显著, 证实二者联合

在脑卒中患者临床治疗护理中效果优越, 值得大力推广应用。

综上所述, 早期功能锻炼和心理康复对脑卒中患者有显著疗效, 能够有效恢复患者肢体运动功能, 提升日常生活能力, 应用效果好, 可积极推广。

参考文献

[1]杨玉丽.早期综合康复锻炼对急性脑卒中偏瘫患者肢体功能康复的影响.中国实用神经疾病杂志, 2012(15):75-77.

[2]朱芳荣, 刘亚莉.早期功能锻炼在偏瘫患者康复中的护理探讨.内蒙古中医药, 2011(19):150-151.

[3]冉小青, 吴松, 叶丹屏, 等. 针刺结合康复训练对中风痉挛性偏瘫患者肢体功能及下肢血流的影响.湖北中医杂志, 2013

(10):20-21.

[4]夏娟芬, 何瑞英, 沈炯.脑卒中偏瘫患者的早期康复护理.护理与康复, 2009, 8(2):135-136.

[收稿日期:2014-03-19]

?综述?

关于循环肿瘤细胞在乳腺癌转移及个体化治疗方面

研究现状的探讨

俞泓波 刘胜

【摘要】 目的 对循环肿瘤细胞(CTC)在乳腺癌转移及个体化治疗方面的现状进行整理, 并提出建议及展望。方法 对近几年乳腺癌循环肿瘤细胞相关文献以及其对个体化治疗文献进行梳理归纳总结。

基金项目:国家自然基金项目(项目编号:81173269)

作者单位:200032 上海中医药大学附属龙华医院

通信作者:刘胜

乳腺癌影响妇女生命健康和生活质量, 为女性好发的恶性肿瘤之一。近年来, 中国乳腺癌发病率和死亡率明显上升。据疾控中心及国家癌症中心统计数据显示, 2011年全国肿瘤登记地区女性恶性肿瘤以乳腺癌为榜首, 其发病率为47.64/10万(15625例), 死亡率为10.41/10万(3414例)[1]。转移性乳腺癌被认为是无法治愈的, 只能“姑息”治疗, 一旦发生转移常直接导致患者死亡, 临床上患者常常受严重的并发症困扰及强大的精神压力。有报道显示, 转移性乳腺癌患者的中位生存时间平均为45个月, 5年内均属复发转移高峰, 经临床数据统计分析, 其5年生存率为36.9%, 多发性内脏转移成为乳腺癌致死的主要原因[2]。因此, 乳腺癌的早发现、早治疗及对其预后的可控性管理至关重要, 直接影响到肿瘤患者的生存率与生活质量。

除了传统观念中乳腺癌瘤径、淋巴转移情况、免疫组化分型已被明确与乳腺癌的转移有明确的联系性以外, 更多的研究集中于多种复杂因子对乳腺癌转移的影响。循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)是近年逐渐被人认知的一个概念, 它是一种从癌症患者体循环血液中发现与肿瘤细胞相似却又不尽相同的细胞。之后的研究表明, 大量CTC 富集后形成的具有高度转移潜能的细胞团, 极易形成癌栓, 往往在外周血液中检测到存在CTC 是发生肿瘤远处转移的前兆。肿瘤早期转移侵袭如何提高对CTC 重视及筛查, 是一个迫切需要被深入发掘及研究的重要问题。

1 循环肿瘤细胞与乳腺癌远处转移的关系

乳腺癌转移浸润是一个复杂的过程, 其范围常常与大小数量不等、呈多灶性散布的微小癌栓在体内的游离范围相关, 这些小的癌栓常常通过外周血液分散至身体各部, 形成新的癌灶。尽管经过手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及靶向疗法等五大最主要治疗方法显著降低了乳腺癌患者术后的复发转移率, 但仍有30%左右复发转移。随着检测手段与技术的进步, 循环肿瘤细胞已被逐渐公认为一个肿瘤早期浸润及发展的重要特征之一。CTC 的远距离传递扩散并非单方面选择, 往往有多个靶点器官, 它可以“长途跋涉”进行远距离种植定位, 侵袭浸润后出现转移灶后, 也可以返回起点促进原发肿瘤的生长, 新生血管形成, 对原发肿瘤器官产生影响。

自激注入(tumor self-seeding)就是描述这一双向流动的动态过程。在整个过程中, 原发肿瘤细胞会释放信号吸引CTC 穿过内皮重新种植。具有较强侵袭能力的 CTC 回到原发肿瘤灶后, 会产生促进肿瘤生长、血管生成、促肿瘤侵袭和转移的信号蛋白与分子, 这些蛋白分子在旁分泌信号的引导下与其周围基质相互作用, 再次返回原发肿瘤, 加快肿瘤生长速度[3]。辅助执行这些功能的基因有:IL-6、IL-8、FSCN1和MMP1等。其中IL-6[4]和IL-8[5]负责吸引CTC 群中最具侵略性的部分细胞, 而FSCN1和MMP1[6] 增强癌细胞的迁移和侵袭能力, 负责对CTC 的再浸润进行调节。CTC 游离于肿瘤患者外周血液中, 随着大小循环于体内不停游走, 虽然CTC 种植形成转移灶也要历经多重障碍, 绝少数

结果 循环肿瘤细胞在乳腺癌患者体内的数量可作为判断预后的独立预测指标之一, 为治疗提供重要的特征靶点, 检测可以扩大临床使用, 来指导乳腺癌患者治疗。结论 进一步细化研究循环肿瘤细胞特性, 将有助于更好地了解乳腺癌患者肿瘤转移的特点, 制定相应的后续疗法, 延长患者生存期, 提高肿瘤治疗效果。

【关键词】 乳腺癌转移;循环肿瘤细胞;个体化治疗会形成新的转移“殖民地”, 但大多数实体肿瘤都可以检测到CTC 以其极低的浓度在全身末梢进行循环, 一定程度上体现了癌症复发转移的几率。对于乳腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌等转移的预测中, 高水平的CTC 计数往往提示高概

率的复发转移 [7]

2 CTC 检测对乳腺癌个体化治疗的影响

乳腺癌细胞的增殖活性与浸润能力强弱、癌细胞外膜结构特点、MMPs 产生与炎性因子等的出现、血管生成快慢等都不同程度地影响乳腺癌的浸润和转移过程。因为乳腺癌是一类具有“特异性”的疾病, 同样是乳腺癌, 但表现在每个个体上却是千差万别, 肿瘤根据不同患者不同寄生环境, 直接影响患者的生存率, 同期患者有的可以长期存活, 有的很快发生复发转移。因此, 疾病的个体化治疗是深化研究的发展趋势。对危险度低的早期患者, 进行药品毒性给患者带来的副作用与化疗产生的效果之间的优化分析, 即所谓“个体化原则”。不单是减轻患者疾病痛苦, 从心理因素及卫生经济学角度上来讲也是及其必要的。

作为生物标志物之一, CTC 的检测和发掘本质上对乳腺癌的个性化治疗进行监测, 对实施的治疗方针所产生的效果进行反馈, 从而指导并调整适合的治疗方式。有学者认为, 首个疗程结束后就可根据CTC 计数调整治疗方案, 而不必按传统方法等到2~3个治疗周期后, 降低盲目用药的风险。大量实验证明外周血中CTC 的细胞计数与乳腺癌患者的临床TNM 分期、分型、预后等相关。Peeters DJ 等[8]收集了154例乳腺癌转移患者的血液样本及相关资料, 根据免疫组化结果分成五种亚型, 发现高水平的循环肿瘤细胞水平(>80个/7.5 ml 血液)常出现于三阴性乳腺癌患者中, 说明免疫组化亚型与乳腺癌转移患者体内的循环肿瘤细胞水平有一定潜在的联系, 在对待不同类型乳腺癌患者个体化治疗方面有一定的指导作用。检测CTC 在协助诊断、早期发现肿瘤的微转移、指导个体化治疗、评价治疗效果及预后方面上具有重要的临床意义。

此外, CTC 是一个“液态的”、“流动性”活检样本, 它直接有效反应高效播种肿瘤细胞在体内的循环情况, 为了解肿瘤生物学和研究肿瘤细胞传播提供非常好的靶标, 对于临床试验用药也有很好的指导与检验作用。通过对CTC 的分子特性的研究可以更好地理解生物学转移行为, 进一步研究循环肿瘤细胞分子特性有助于了解患者转移性癌的进展。3 CTC 检测技术探索

外周血CTC 数量可作为与乳腺癌患者无进展生存期、总体生存期相关的生物学指标, 其可重复性具有临床可行性, 与乳腺癌转移联系有潜在性。但是作为早期转移的生物标记物之一。稀有和缺乏特异性使得检测用于临床极具挑战, 尽可能多地寻找肿瘤分子标记就显得格外重要。由于分子生物学突飞猛进, 基因组学、蛋白质组学等技术的应用, 各种高灵敏性、高精度的外周血循环肿瘤细胞检测使对于恶性肿瘤的早期诊断到达了细胞分子水平, 进一步研究CTC 分子特性

将有助于确立治疗靶点的疗法。Juratli MA 等[9]通过运用流

式细胞仪荧光检测, 对CTC 进行动态波动的实时监控, 结合血液样本检测, 减少假阴性率, 可增加CTC 的临床诊断价值。

Allard WJ 等[10]运用免疫纳米磁颗粒对7.5 ml 新鲜血液样本

中的CTC 细胞分离检测, 相较其他血清检查对CTC 细胞具

有特异性、高敏性, 已通过美国FDA 认证运用于对肺癌、结

肠癌、直肠癌、前列腺癌等进行评估。

4 讨论

每一项创新型的理论转化为现实需要相关技术的支持, 循环肿瘤细胞作为一个有前途的、可应用于肿瘤转移的诊断及预后的生物标志物, 其多种检测与提取方法在临床上的顺利实施仍然是今后待解决的问题, 可以结合体外动态检测系统、体内血液中残留基因分型的循环肿瘤DNA 来加强CTC 的检测及对肿瘤进展的连续检测。大家等待更符合临床使用、

更为精确的新型技术的出现, 循环肿瘤细胞将会成为癌症临

床及科研的常用辅助指标之一。

参考文献

[1] 赫捷, 赵平, 陈万青.2011中国肿瘤登记年报.军事医学科学

出版社, 2012:89-90.

[2] 于倩, 佟仲生, 汪旭, 等.转移性乳腺癌临床病理特征及预后

分析.肿瘤, 2012, 32(8):609-614.

[3] Mi-Young K, Thordur O, Swarnali A. Tumor Self-Seeding by

Circulating Cancer Cells. Cell, 2009, 139(7):1315-1326.[4]

Arihiro K, Oda H, Kaneko M, et al. Cytokines facilitate chemotactic motility of breast carcinoma cells. Breast Cancer, 2000, 7(3):221-230.[5] Waugh D J, Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. Clin

Cancer Res, 2008, 14(21):6735-6741.

[6] Gupta G P, Nguyen D X, Chiang A C, et al. Mediators of vascular

remodelling co-opted for sequential steps in lung metastasis. Nature,

2007, 446(7137):765-770.

[7] Hayes D F, Cristofanilli M, Budd G T, et al. Circulating tumor cells at each follow-up time point during therapy of metastatic breast cancer patients predict progression-free and overall survival.Clinical Cancer Research, 2006, 12(14):4218-4224.

[8]

Peeters DJ, van Dam PJ, Van den Eynden GG, et al. Detection and prognostic significance of circulating tumour cells in patients with metastatic breast. Br J Cancer, 2014, 110(2):375-383.[9] Juratli MA, Sarimollaoglu M, Nedosekin DA, et al. Dynamic Fluctuation of Circulating Tumor Cells during Cancer Progression.Cancers (Basel), 2014, 6(1):128-42.

[10]Allard W J, Matera J, Miller M C, et al.Tumor cells circulate in the

peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin Cancer Res, 2004, 10(20):6897-6904.

[收稿日期:2014-04-11]

作者单位:266400 山东省, 青岛市黄岛区人民医院(丁雪梅 周艳);青岛市黄岛区皮肤病防治站(陈杰)

病毒感染致儿童病毒诱导性喘息的分析

丁雪梅 周艳 陈杰

喘息为各种病毒性呼吸道感染引起的下呼吸道症状, 是

婴幼儿期呼吸道疾病常见临床症状。喘息性疾病占儿童急慢

性疾病发病率的5%~10% [1]

。1 发病原因

呼吸道病毒感染是儿童急性喘息性疾病发生过程中的重要危险因子, 近年来PCR 技术(聚合酶链式反应 )证实, 病毒感染可引起儿童喘息性疾病的反复发作, 与婴幼儿喘息性疾病具有普遍相关性。在儿童阶段, 导致喘息的主要病毒种类包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、人鼻病毒(human rhinovirus, HRV)、人类偏肺病毒(human metapneumovirus, HMPV)和流感病毒(influenza viruses)等, 研究表明不同的病毒种类对于哮喘病程发展的影响是不同

的[2]

。2 诱导喘息发作的病毒种类

2. 1 RSV 呼吸道合胞病毒为一种中型负链RNA 病毒, 属

于副黏液病毒科家族, 主要可导致儿童阶段的呼吸道感染[3]

。值得注意的是RSV 在婴儿时期和幼儿时期感染的临床症状是非常多变的。多数婴儿在3岁之前经历过RSV 感染, 通常被诊断为上呼吸道疾病, 然而大约有1%~2%的儿童因为严重的呼吸道合胞病毒毛细支气管炎需要住院[4]。这在那些早产儿或慢性肺病的婴儿或先天性心脏病儿童中较为普遍。最

近, 一项为提供被动免疫而针对RSV 的F 蛋白A 抗原位点

的抗原决定基进行的人源化单克隆抗体设计已经被广泛应用于这些儿童中的严重RSV 下呼吸道感染的预防。

2. 2 HRV 人鼻病毒为一种小尺寸正链RNA 病毒, 属于细小RNA 病毒家族。众所周知, 它是导致感冒的主要病因, 由于PCR 技术的发展, 现如今不仅认为HRV 可导致上呼吸道感染, 还可导致下呼吸道感染或哮喘病情恶化。HRV 由超过100个的类型组成, 根据系统发育序列标准可以分为3类(A、B、C), HRVC(HRV-C)是一类最近发现的亚基团, 并且已经表明与严重的哮喘频繁性发作相关, 相比较于HRV 的其他亚型[5], HRV 相关性喘息的患病率随着年龄增加, 并且它在反复喘息发作的儿童中更为普遍, 较见于年龄<24个月和36个月的第1次喘息发作的儿童。

2. 3 HMPV 人类偏肺病毒是一种中尺寸负链RNA 病毒, 属于副黏液病毒科家族[6]。近年来研究发现它的临床过程类似于RSV 感染。据报道HMPV 感染与>3岁儿童群体的喘息发作相关, 尤其是在冬天。然而在3岁或3岁以上的儿童中HMPV 相关性喘息发作并不需要住院[7]。

2. 4 流感病毒 流感病毒为中尺寸负链RNA 病毒, 属于正黏液病毒科家族, 流感病毒可导致严重的下呼吸道并发症如支气管炎或肺炎。另外, 流感病毒与年龄>3岁的儿童中的冬天喘息发作显著相关, 虽然流感病毒检出百分率要低于RSV 感染[8]。

3 病毒检测的局限性

循环肿瘤细胞研究进展任文君

循环肿瘤细胞研究进展 任文君,孙国平 (安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科,安徽合肥230022) 摘要:循环肿瘤细胞(CTCs)存在于患者外周血中,是造成肿瘤转移和复发的主要原因。外周血中的CTC是非常罕见的,要求检测方法具有高敏感性及高特异性,成为临床常规检测的巨大挑战,但是检测CTC在协助诊断、早期发现肿瘤的微转移、指导个体化治疗、评价治疗效果及预后方面上具有重要的临床意义。该文将对其检测方法及临床应用进行探讨。 关键词:循环肿瘤细胞;检测;治疗 Ashworth曾在1986年首次发现并提出循环肿瘤细胞(CTCs)的概念[1]。CTC定义为自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞[2]。肿瘤转移是一个涉及多步骤多因素的复杂过程,肿瘤细胞由原发灶脱落,侵入循环系统,大部分由于机体的免疫识别、机械杀伤及自身凋亡在短期内死亡,只有极少数存活下来,在远隔脏器或原发脏器中定居,发展为转移灶[3-4]。有些播散的肿瘤细胞和微小转移灶在切除原发灶后可以保持休眠状态并在若干年后形成转移灶[5]。因此,在外周血中检测到CTC提示可能有早期转移存在,尤其是临床尚未发现的微转移病灶。 CTC的检测包括以下2个步骤:(1)富集,方法包括形态学或免疫学为基础的技术。(2)检测,方法包括细胞计数和核酸检测技术。因为CTC在外周血中是非常罕见的(1个CTC/106 107个单核细胞),富集细胞可提高检测的敏感性,富集之后则通过细胞计数或核酸检测技术利用肿瘤特异性标志物对CTC进行检测及分析。 1富集 1.1以形态学为基础的富集膜滤过分离肿瘤细胞技术(ISET)通过肿瘤细胞体积大小进行富集[6],就像一个微孔过滤器根据CTC的大小差异使其分离,其隔离灵敏度阈值接近每毫升全血一个癌细胞[7],其优势在于不破坏CTC的形态,利于后续对单个CTC进行形态学、免疫细胞学及遗传学特征的研究,但只适合部分肿瘤,不适合那些体积小于2倍粒细胞大小的肿瘤细胞。 基于密度梯度分离,单核细胞较其他血液成分密度低,因此可依据密度梯度差异将肿瘤细胞和单核细胞从其他血液细胞中分离出来,如Ficoll-Hypaque和Oncoquick。与传统的Ficoll 通信作者:孙国平,男,主任医师,博士生导师,研究方向:消化系统肿瘤,E-mail:sunguoping@anhmu.edu.cn 程序相比较,Oncoquick增加了多孔屏障,使得分离出的细胞更加纯化,检出率更高[8]。 由于这两种富集方法是借助细胞的物理特性,因此缺乏特异性,易导致缺乏相应体积大小及密度梯度的肿瘤细胞的丢失,同时所富集的细胞不仅含有肿瘤细胞,还存在不同种类的其他细胞(特别是单核细胞),在后续检测过程中可能会因为肿瘤细胞的异质性和基因标志物的非特异性,造成假阳性结果。 1.2以免疫学为基础的富集免疫磁性分离技术(IMS),基于特异性免疫识别原理的富集技术,是目前应用最广泛的方法,通过特异性抗体包被的磁珠与细胞表面抗原特异性结合,形成细胞抗原-抗体-磁珠免疫复合物,在外加磁场作用下,将CTC从血细胞中分离出来。免疫磁性分离方式有2种:阳性分选和阴性分选。阳性筛选获得目的细胞,阴性筛选去除无关细胞使目的细胞得以纯化,也可将两种模式结合,提高富集效率。这项技术最大的优势在于可保证分离靶细胞的形态和功能的完整,有利于下一步CTC的计数、免疫细胞化学、PCR 等检测。目前,免疫磁珠可达纳米级,结合时间短,灵敏度高10-7 10-6。 CellSearch系统是目前FDA唯一批准用于临床富集及检测分析的技术,是一种半自动技术,集合了免疫磁分选技术和免疫细胞化学法的分离检测技术。涂有抗EpCAM抗体的磁珠与靶细胞结合,在外加磁场作用下被保留下来,接着采用荧光标记(CK8/18/19,DAPI,CD45)来区别CTC与血细胞,CTC 标记为CK8/18/19、DAPI(+),CD45(-),随后采用半自动荧光显微镜Cell-Spotter Analyzer检测分析细胞大小和形态,最终确定CTC,只需要7.5mL血液样本,即可从400多亿血细胞中检测到一个CTC。这种半自动系统能快速分析样本,并有良好的重复性。一个多中心研究,有学者提出Cell Search系统有82%的高富集率,且在乳腺癌CTC检测上有极 [34]Ikeda T.Stem cells and neonatal brain injury[J].Cell Tissue Res,2008,331(1):263-269. [35]尹国才,张长征,张淼涛,等.人胎脑神经干细胞在年幼大鼠脑内的成神经元分化[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(12):2281-2284. [36]Toda H,Takahashi J,Iwakami N,et al.Grafting neural stem cells improved the impaired spatial recognition in ischemic rats[J].Neu- rosci Lett,2001,316(1):9-12. [37]吴芳,杨佳勇,张敏,等.脐血间充质干细胞移植对脑性瘫 痪儿童神经系统功能的影响:20例分析[J].中国组织工程研究 与临床康复,2008,12(16):3198-3200. [38]张敏,杨万章,吴芳,等.神经生长因子配合脐血源神经干细胞移植对脑瘫患儿运动功能的影响[J].中国误诊学杂志,2008,8(23):5596-5597. [39]杨万章,吴芳,张敏,等.脐血源神经干细胞移植治疗神经系统疾病临床总结和分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(3):287-290. (收稿日期:2012-05-25,修回日期:2012-10-26) · 9 · 安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文)

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文) HER2+乳腺癌 尚需解决的问题 赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者,尚需解决的问题: 1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理 2. HER2+晚期乳腺癌脑转移(约1/2)患者如何选择全身治疗方案? 3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案?

2020 ASCO大会上,徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示,吡咯替尼组(n=134)和拉帕替尼组(n=132)由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期(PFS)分别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001),符合显著性差异标准(P≤0.0066)。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月(HR=0.42,P<0.0001)。 一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、 EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究,该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示,吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择,这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。 约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究,旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示,图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月(HR=0.54,P <0.001),两组的中位总生存期(OS)分别为21.9个月和17.4个月(HR=0.66,P=0.005)。 2020 ASCO会议上,HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗

关于循环肿瘤细胞(CTC)的一些认识

关于循环肿瘤细胞(CTC)的一些认识 摘要:通常把进入人体外周血的肿瘤细胞称为循环肿瘤细胞(circulating tumor cell)。随着人们对循环肿瘤细胞研究的深入,尤其是伴随现代检测技术的广泛应用,CTC逐渐被人们所重视。循环肿瘤细胞的检测可有效地应用于体外早期诊断,化疗药物的快速评估,个体化治疗包括临川筛药、耐药性的检测,肿瘤复发的监测以及肿瘤新药物的开发等。检测CTC 有着良好的应用前景,随着这一研究领域的不断发展,必将产生新的诊疗手段,从而使肿瘤的治疗提高到一个崭新的阶段。 关键词:循环肿瘤细胞;CTC;检测方法;临床意义 早在1896年,Ashworth曾报道1例因癌症死亡的患者外周血中发现了类似肿瘤的细胞,并首次提出循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)的概念[1]。随着人们对循环肿瘤细胞研究的深入,尤其是伴随现代检测技术的广泛应用,CTC逐渐被人们所重视。 1、概述 CTC指自发或因诊疗操作进入外周血循环的肿瘤细胞。随着肿瘤细胞的不断增殖,部分细胞可以通过分泌一种抑制黏附因子表达的物质,增加其运动能力并使之与肿瘤母体脱离。这些脱落的肿瘤细胞再分泌一种蛋白溶解酶,以破坏周边宿主结缔组织并进入脉管系统。诊疗操作也可使肿瘤细胞扩散进入外周血循环。 2、检测方法 2.1免疫细胞化学(immunocytochemistry, ICC) 这一检测方法基于抗原抗体结合反应的原理,利用单克隆抗体(McAb)与特异的肿瘤标记物结合,并通过酶与底物反应显色来判断肿瘤细胞的存在。检测的肿瘤标志物主要分三类:①上皮细胞角蛋白(CK),如CK19;②上皮细胞膜特异性抗原,如黏蛋白类,包括EMA、HMFG、HEA125等;③肿瘤相关糖蛋白(TAG),如TAG12。1980年,Sloane等首次 采用ICC的方法检测乳腺癌患者骨髓中的肿瘤细胞。该方法可以进行形态学分析,但是检 测的细胞量少,敏感性只有10-4~10-5(即在1万~10万个单核细胞中发现一个肿瘤细胞),而且许多分化差的肿瘤不能表达目标抗原,而非上皮细胞中细胞角蛋白和上皮细胞抗原亦可能阳性,故特异性不高。Braun等[2]认为由于CTC不表达白细胞共同抗原CD45,采用CD45-/CK+双标技术可以提高ICC检测的特异性。 2.2多聚酶链反应(polymerase chain reaction,PCR) 该方法的原理是特异性扩增出肿瘤细胞中因癌基因、抑癌基因突变或染色体重排而产生 的DNA异常。这类基因的改变应满足以下条件:①该基因的突变在待检肿瘤中发生率较高,至少应达50%左右;②基因内发生碱基突变的部位应相对集中,如果过分分散,目前临床 应用有困难。这一方法检测肿瘤细胞的敏感性约1×10-6左右,比Southern印迹杂交法约提高10 000倍。应用PCR技术检测CTC受到缺乏肿瘤特异性和高表达标记的限制,该方法敏感度高,易出现假阳性,同时由于癌细胞的异质性亦可出现假阴性。目前多应用突变等位基因扩增(mutant allelie specific amplification, MASA)的PCR技术,检测大肠癌和胰 腺癌患者外周血中具有K-ras癌基因突变的肿瘤细胞。 2.3逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)

2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一, 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌,约33万妇女死于乳腺癌[1],近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性。HER2+乳腺癌患者预后差,术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族(EGFR/HER1,HER2,HER3,HER4)中4成员之一,具有酪氨酸激酶活性,通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路,参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径,本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体,95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体,通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡,以及通过ADCC诱

导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物,明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果,乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者,曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效,其作为一线药物的有效率为26%,HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%,其中HER-2(3+)患者有效率为18%,且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效,体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%~86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7],相关实验证实联合治疗与单药化疗相比,有效率明显提高,更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用,有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者,也可以

循环肿瘤细胞(CTC)检测

循环肿瘤细胞(CTC)检测 一、什么是循环肿瘤细胞(CTC)? 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell,CTC)是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称,因自发或诊疗操作从实体瘤病灶(原发灶、转移灶)脱落,进入外周血循环的肿瘤细胞。 CTC非常稀少,每毫升血液中109血细胞只有几个CTC。大部分CTC在进入外周血后会发生凋亡或被吞噬,少数能够逃逸并发展成为转移灶,增加恶性肿瘤患者的死亡风险。 二、肿瘤的发生及检测诊断 全国肿瘤登记中心发布的2015年年报显示,2011年我国新增癌症病例约337万例,比2010年增加28万例——这相当于每分钟有6人被诊断为癌症。然而,令人担忧的是这样的情势似乎仍未到达峰顶,未来可能还会不断增加。 美国约翰-霍普金斯大学Kinmel 癌症中心的Bert-Vogelstein 等专家在2013年3月份的一篇综述文章中写道:在今年将死于癌症的一百万人里,绝大部分是因为他们的癌症没有在发生、发展的前90%的时间内被发现。因此,我们需要明确一点:癌症是一种慢性病,它只是被突然发现,并非是突然发生的。我们需要尽可能早的发现它,从而提高治愈率。 伴随肿瘤的发生过程,肿瘤细胞的大小也随之增大。传统方法诊断出癌症的时候,大部分已经是晚期。晚期癌症的治愈率极低,其五年生存率也很低。在肿瘤的发生过程中,早期到中期之间是最佳治疗期,因此,如果在早期就可以发现肿瘤的存在,必然可以提高治愈率。临床癌症研究(Clinical Cancer Research)杂志上发表的荟萃分析(Meta-analysis)证实CTC

在乳腺癌预测中的价值,结果表明早期和转移性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞CTC检测是一个稳定的预测和预后工具。 如果将肿瘤易感性基因检测和循环肿瘤细胞检测完美结合,那么能够将肿瘤的早期发现率提高数倍。肿瘤易感性检测是对未来可能患有癌症的一种风险预测。如果风险等级高,除了改变生活方式外,还可以定期做循环肿瘤细胞检测,即CTC检测,而且检查频率可以适当增加,每2-3个月检查一次,从而达到实时监控的目的。 三、CTC 检测临床意义有哪些? CTC 检查的临床意义主要表现在体外早期诊断,血液中肿瘤在1mm时,即可检出CTC,抓住最佳治疗期;另外还可以进行预后判断,根据治疗前后CTC个数判断预后与存活时间,制定最佳治疗方案;此外,还有肿瘤复发检测、耐药性检测、化疗药物的疗效评价以及新药的研发等。 四、哪些人需要做CTC检测? 1. 普通健康人:通过检查血液中是否存在循环肿瘤细胞来早期检测肿瘤的发生,建议每年检测一次,以期在肿瘤萌芽阶段就能检测到,从而保证早期治愈率。 2. 肿瘤易感人群:有癌症家族史人群,患有HPV阳性、慢性肝炎、慢性胃炎、慢性肠炎等人群,长期吸烟者,经常接触有毒有害物质者,生活压力大、精神高度紧张的亚健康人群,以及基因检测肿瘤易感性风险等级高者,建议每3个月或者半年检测一次。 3. 癌症患者:已经确诊的癌症患者,通过CTC计数,用于预后判断、疗效评价、复发检测等;通过CTC单细胞基因组分析,选择精准治疗方案,实现真正的液体活检。

cellsearch循环肿瘤细胞ctc)试剂盒说明书自译中文版

7900001 16人份试剂盒 Cell Search 循环肿瘤细胞检测试剂盒 (上皮细胞) IVD 使用须知 本试剂盒仅用于体外诊断 CellSearch循环肿瘤细胞检测试剂盒用于外周血中循环肿瘤细胞(CTC)的计数,这些细胞来源于上皮细胞,即表现为CD45阴性(CD45-),EpCAM阳性(EpCAM+),细胞角蛋白8,18阳性(CK8,18+)和(或者)CK19阳性(CK19+)的细胞。 用CellSearch循环肿瘤细胞检测试剂盒检测的CTC,存在于外周血中,这类细胞与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌*转移患者的无进展生存期和总生存期相关。因此,CTC可以用来监控乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌患者的肿瘤细胞是否发生转移。CTC应该进行持续检测,并与其他临床诊断方式联合起来监控上述肿瘤细胞的转移。在肿瘤发生过程中的任何时间段,对CTC数量进行评估,可以预估肿瘤患者治疗后的无进展生存期和总生存期。 *在该研究中,转移性前列腺癌患者定义为血清标志物PSA在标准激素基准上,高于参考水平具有两次连续增加。这些患者通常描述为具有非雄激素依赖性,激素抗性,或去势抗性的前列腺癌。 摘要说明 肿瘤转移是指当肿瘤细胞从原发灶或转移灶剥落后,这些肿瘤细胞进入循环系统并在机体的远端定植生长的情况。血液循环中的肿瘤细胞源自于上皮细胞,而这

类细胞在血液循环系统中是极罕见的。基于此,本公司推出的细胞自动化捕获仪(CELLTRACKS○R AUTOPREP○R System)通过预设程序并配合使用CellSearch循环肿瘤细胞检测试剂盒(CELLSEARCH○R Kit)可以对样本进行标准化和自动化检测。用CELLTRACKS II分析仪或者CellSpotter分析仪,一种半自动荧光显微镜,可以对肿瘤细胞进行分析和计数。这种方法只计具有上皮细胞特性(EpCAM+, CK8,18+,和/或者CK19+)的细胞数量。 检测原理 CellSearch循环肿瘤细胞检测试剂盒包括磁流体捕获试剂和荧光免疫试剂。磁流体试剂是一种具有磁芯的颗粒。其表面包被识别EpCAM抗原的抗体,EpCAM是CTC特异性抗原。因此,该磁微粒可以捕获CTC。经过免疫捕获和富集后,荧光试剂用来鉴定CTC和CTC计数。荧光试剂包括以下组成:抗CK-藻红蛋白(PE)的特异于细胞内蛋白质的细胞角蛋白抗体(上皮细胞特性);DAPI,用于细胞核染色;和抗CD45-别藻蓝蛋白(APC)白细胞特异性抗体。 试剂/样品混合物被CELLTRACKS○R AUTOPREP○R系统分配到一个插入在MAGNEST?细胞呈现装置的暗盒中。所述MAGNEST?装置具有强磁场,能吸引磁微粒标记的上皮细胞在暗盒的表面上。CELLTRACKS ANALYZERII?分析仪,或者CellSpotter?分析仪自动扫描暗盒的整个表面,获取图像并向用户显示所有事件,其中CK-PE和DAPI荧光染料进行共定位。图像进行最终分类,并以画廊格式呈现给用户。所检测分析的事件当其形态学特征与肿瘤细胞一致并表现出EpCAM+,CK+,DAPI+和CD45-表型时,才被分类为肿瘤细胞。 试剂盒提供的材料 试剂说明 1. 3ml 包被抗EpCAM抗体的磁流体:含有浓度为0.022%的磁微粒,这些磁微

cellsearch循环肿瘤细胞(CTC)试剂盒说明书自译中文版

7900001 16 人份试剂盒 Cell Search 循环肿瘤细胞检测试剂盒(上皮细胞) IVD

使用须知 本试剂盒仅用于体外诊断 Cellsearch 循环肿瘤细胞检测试剂盒用于外周血中循环肿瘤细胞( CTC )的计数,这些细 胞来源 于上皮细胞,即表现为 CD45 阴性( CD45- ), EpCAM 阳性( EpCAM+ ),细胞角 蛋白 8,18 阳性( CK8,18+ )和(或者) CK19 阳性 (CK19+) 的细胞。 用CellSearch 循环肿瘤细胞检测试剂盒检测的 CTC ,存在于外周血中,这类细胞与乳腺癌、 结直肠癌和前列腺癌 *转移患者的无进展生存期和总生存期相关。因此, CTC 可以用来监控 乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌患者的肿瘤细胞是否发生转移。 CTC 应该进行持续检测,并 与其他临床诊断方式联合起来监控上述肿瘤细胞的转移。在肿瘤发生过程中的任何时间段, 对 CTC 数量进行评估,可以预估肿瘤患者治疗后的无进展生存期和总生存期。 *在该研究中, 转移性前列腺癌患者定义为血清标志物 PSA 在标准激素基准上, 高于参考水 平具有 两次连续增加。 这些患者通常描述为具有非雄激素依赖性, 激素抗性, 或去势抗性的 前列腺癌。 摘要说明 肿瘤转移是指当肿瘤细胞从原发灶或转移灶剥落后, 这些肿瘤细胞进入循环系统并在机体的 远端定植生长的情况。 血液循环中的肿瘤细胞源自于上皮细胞, 而这类细胞在血液循环系统 中是极罕见的。基于此,本公司推出的细胞自动化捕获仪 (CELLTRACKS R? AUTOPREP System ) 通过预设程序并配合使用 CellSearch 循环肿瘤细胞检测试剂盒 (CELLSEARCH Kit ) 可以对样本进行标准化和自动化检测。 用 CELLTRACKS II 分析仪或者 CellSpotter 分析 仪,一种半自动荧光显微镜, 可以对肿瘤细胞进行分析和计数。 这种方法只计具有上皮细胞 特性( EpCAM+, CK8,18+ ,和/或者 CK19+ )的细胞数量。 检测原理 CellSearch 循环肿瘤细胞检测试剂盒 包括磁流体捕获试剂和荧光免疫试剂。磁流体试剂是 一种具有磁芯的颗粒。其表面包被识别 因此,该磁微粒可以捕获 CTC 。经过免疫捕获和富集后,荧光试剂用来鉴定 计数。荧光试剂包 括以下组成:抗 白抗体(上皮细胞特性); DAPI , 胞特异性抗体。 试剂 /样品混合物被 CELLTRACKS 呈现装置的暗盒中。所述 MAGNEST ? 装置具有强磁场,能吸引磁微粒标记的上皮细胞在暗 盒的表面上。 CELLTRACKS ANALYZERII ? 分 析仪,或者 CellSpotter ? 分析仪自动扫描暗盒 的整个表面, 获取图像并向用户显示所有事件, 图像进行最终分类, 并以画廊格式呈现给用户。 胞一致并表现出 EpCAM+ , CK+, DAPI+ 和 试剂盒提供的材料 试剂说明 1. 3ml 包被抗 EpCAM 抗体的磁流体: 含有浓度为 0.022% 的磁微粒,这些磁微粒表面偶 联有抗表 皮细胞表面标志物 EpCAM 的鼠源单克隆抗体。缓冲溶液中含有 0.03% 的 BSA 和 0.05% ProClin 300 作为保护剂。(棕色瓶盖) EpCAM 抗原的抗体, EpCAM 是 CTC 特异性抗原。 CTC 和 CTC CK-藻红蛋白(PE )的特异于细胞内蛋白质的细胞角蛋 用于细胞核染色;和抗 CD45-别藻蓝蛋白(APC )白细 ?AUTOPREP ?系统分配到一个插入在 MAGNEST ?细胞 其中 CK-PE 和 DAPI 荧光染料进行共定位。 所检测分析的事件当其形态学特征与肿瘤细 CD45- 表型时,才被分类为肿瘤细胞。

循环肿瘤细胞检测系统(CTC)仪器购买可行性报告

循环肿瘤细胞检测系统(CTC)设备购置 可行性报告 一、制造商基本情况 美国强生(Johnson & Johnson)成立于1886年,是世界上规模最大,产品多元化的医疗卫生保健品及消费者护理产品公司。1999年全球营业额高达275亿美元。强生在全球60个国家建立了250多家分公司,拥有约11万5千余名员工, 产品销售于175个国家和地区。 强生公司是世界上最具综合性、分布范围最广的卫生保健产品制造商、健康服务提供商,产品畅销于175个国家地区,生产及销售产品涉及护理产品、医药产品和医疗器材及诊断产品市场等多个领域。 美国强生公司研发的循环肿瘤细胞检测系统(CTC)2012年进入中国市场,立即被运用于肿瘤科研和临床检测,并受到业界好评。二、项目意义 随着循环肿瘤细胞检测技术的不断发展,循环肿瘤细胞(CTC)在肿瘤临床实践以及肿瘤基础科学研究领域得到了越来越多的重视。CTC数目已经被证实与晚期转移性乳腺癌,结直肠癌,前列腺癌等各种患者的无进展生存期和总生存期密切相关,CTC已经成为转移性乳腺癌等癌种的一种全新的,独立的预后因子,并被作为一种新的肿瘤生物标志物而广泛应用于新药开发,癌症机制研究等不同的领域。三、国内外研究 CTC是指存在于外周血循环中的肿瘤细胞,其含量非常稀少(1ml血液中可能只能检出1个CTC)。CellSearch系统是目前为止唯一获得FDA批准的可以应用于病人管理的自动化循环肿瘤细胞检测系统。检测技术的不断进步CTC越来越成为国内外癌症领域研究的热点。2004年,Cristofanilli等完成的前瞻性多中心临床研究表明治疗前

(基线期)和首次随访时的CTC水平对于转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期都是独立的预测指标。在177例转移性乳腺癌患者中,CTC水平较高者(≥5个/7.5ml全血)的平均无进展生存期只有2.7个月,总生存期只有10.1个月;CTC水平较低者则分别为7.0个月(P<0.001)和超过18个月(P<0.001)。随后又有多个研究证明治疗期间任何时间点CTC水平的升高都提示着疾病的快速进展和较差的预后。同时也出现了越来越多的不同癌种的关于CTC的研究,其结果也提示了CTC在前列腺癌,结直肠癌中也发挥了相同的预后作用。由于FDA 的批准,在美国CTC已经可以与传统肿瘤诊断检测方法相结合用于临床实践。国外也有较多的研究集中在了CTC的生物特性上,例如研究CTC表面的Her2抗体表达情况,进行CTC与原发肿瘤的抗体表达对照研究等。 此前,国内也有一些实验室开展了关于CTC的研究,但局限于手工磁珠法,PCR法等方法学问题,并没有取得国际认可的结果。不过随着CellSearch方法逐渐进入中国,越来越多的学者已经开始了关于CTC的研究。国内正在进行CellSearch的注册临床研究,将会验证CellSearch系统在中国人群中的有效性及安全性。同时一些国内的实验室也已经开始在CellSearch这一平台上进行不同的基础科学研究,包括CTC表面多重生物标志物分析,CTC分子生物学分析,CTC细胞FISH检测等,希望通过CTC这个全新的肿瘤标志物得到更多关于癌症发病机制,癌症转移机制等问题的答案。 四、国内开展现状 基于CellSearch平台的CTC检测技术是一种安全可靠的被美国FDA批准的癌症临床辅助诊断技术,随着中国注册临床试验的进行,CTC检测将会在中国得到越来越多的重视并迎来更加广阔的临床及科研应用前景。目前国内已有解放军307医院,复旦大学附属肿瘤医院,

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文) 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结,并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗,进一步改善乳腺癌患者的预后,提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤;化疗;靶向治疗;内分泌治疗;免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高,5年生存率已高达90%[1],远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视,要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量,需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展,并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分,是改善患者生存和预后的主要手段之一,但化疗容易发生耐药,不良反应较重,这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者的术后强化治疗已被国内外所接

受,而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况,结果显示,中位随访5年后,术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存(disease free survival,DFS)率显著高于观察组(82.8%∶73.0%),患者相对复发风险降低36.0%,尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后,进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益,为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者,在TNBC亚组中,与卡培他滨组比较,艾立布林组患者总生存(overall survival,OS)时间延长5个月,死亡风险降低29.8%[3],为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议公布了RU011201I研究的结果,艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当,艾立布林血液学毒性重于紫杉醇,两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似,但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势,安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示,与长春瑞滨组相比,艾立布林组患者神经毒性出现更晚,自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中,为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

循环肿瘤细胞检测的现状及发展

循环肿瘤细胞检测的现状及发展 作者:上海市第一人民医院检验科李莉教授 https://https://www.360docs.net/doc/bb9663335.html,/news/9/2802534.htm 恶性肿瘤远处转移是临床上实体恶性肿瘤治疗失败或复发的主要原因之一。而循环肿瘤细胞的存在正是实体恶性肿瘤远处转移的根源。肿瘤远处转移的最经典依据是1889年Paget[1]提出的“种子和土壤”学说,该学说认为肿瘤转移的发生和发展,是处于活跃或活化状态的肿瘤细胞作为“种子”,当遇到适合的器官、组织的基质环境,即“土壤”时,就会在此定居、生长即发生肿瘤的转移,从而部分解释了肿瘤原发灶与转移灶之间的关系。但原发部位的肿瘤(种子)是如何到达远处器官或组织(土壤)的这一问题一直困扰着人们。直到1869年,托马斯?阿什沃思(Thomas Ashworth)[2]在1例转移性癌症患者血液中观察到了外周血循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells,CTCs)—从实体瘤中脱离出来并进入血液循环的肿 瘤细胞。他推测,这些细胞在癌症转移过程中发挥了非常重要的作用,并可能提供疾病进展的相关信息,CTCs的概念初步形成。据统计,90%以上的肿瘤病人死于肿瘤的转移和复发,实体肿瘤或转移灶的肿瘤细胞在特定条件下,通过上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),从形态上发生向间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力。间充质细 胞与上皮细胞相邻,只是其结构松散,缺乏细胞连接(cell adhesion)和细胞极性,并且具有转移和侵袭能力。因此,脱落的CTCs得以进入外周血液循环,这是肿瘤发生转移的必要前提。脱离原发灶入血的CTCs至少面临着血流剪应力、失巢凋亡、免疫细胞识别杀伤等三重致命考验,进入循环的大部分肿瘤细胞都会失去活性,只有不足0.01%可到达远端器官,通过迁移、粘附、相互聚集形成微小癌栓,并在适合的微环境条件下,CTCs又发生间质- 上皮转化(mesenchymal-epithelial transition,MET),生成新的肿瘤,从而导至肿瘤转移的发生。 从提出CTCs概念近一个多世纪的时间里,由于初期实验条件、技术的限制以及学者对CTCs 的认识的局限性,CTCs检测及临床应用进展不大。直至上世纪末尤其是本世纪初,随着分 子生物学、计算机技术的发展,免疫标记技术以及分子生物学技术的突飞猛进,CTCs分离 及分析鉴定技术得以迅速发展,CTCs检测和临床应用取得了重大进步,为早期发现肿瘤的 复发转移、评估手术、放疗、化学等疗效、判断预后、确定肿瘤分子特征、选择合适的个体化治疗等方面提供了重要的实验室依据。目前,学者所共识的循环肿瘤细胞的概念是:自发或受外界因素作用(如诊疗操作等)由原发灶或转移灶进入外周血循环的肿瘤细胞。肿瘤细胞的脱落、侵袭并进入血液循环是肿瘤转移的最初阶段,并为最终形成肿瘤转移灶提供了可能。进入循环系统的肿瘤细胞大部分在机体免疫识别及杀伤等作用下发生凋亡,有极少数肿瘤细胞在循环系统中存活下来,在一定条件下,进入血液循环而未被清除的肿瘤细胞通过迁移、黏附、相互聚集形成微小癌栓,并在一定条件下发展为转移灶[3]。本文拟就CTCs分离技术、分析鉴定技术、临床应用、CTCs主要分析仪器作一介绍。 1 循环肿瘤细胞分离富集技术 越来越多的分子生物学和临床研究结果表明,肿瘤转移很可能在肿瘤发生的早期就已经出现,在外周血中检到CTCs是预示肿瘤转移最直接、重要的方法,在肿瘤早期转移的临床诊断、预后判断、监测疗效等方面具有重要意义。CTCs的发现有望改变临床上仍依赖于影像学检

乳腺癌的影像诊断现状与进展

乳腺癌的影像诊断现状与进展 发表时间:2018-11-30T10:39:28.897Z 来源:《中国误诊学杂志》2018年第28期作者:邓建军[导读] 本文主要探讨的内容是影像手段于乳腺癌临床诊断中的现状和进展。 湖南省永州市中医医院放射科湖南永州 425100 摘要:改革开放之后我国社会步入高速发展阶段,各行各业发展迅速,人们生活随之得到大幅度提升,生活方式也发生转变,有大量医学资料表明我国乳腺癌的患病率呈现逐年升高的趋势,并且越发年轻化,因此对乳腺癌诊断的正确性和及时性十分重要,其中影像学的作用功不可没,不仅受到临床医师的青睐和重视,而且得到患者的高度信任。影像学与其它诊断手法一样,也存在一定的差异性,在临床 诊断中发挥的作用也不尽相同,本文主要探讨的内容是影像手段于乳腺癌临床诊断中的现状和进展。关键词:乳腺癌;影像诊断;现状与进展 一、乳腺X线摄影检查此种检查方式最早应用时间为1913年,较高空间分辨率和软组织密度是此种检查方式的主要特征和优势,对于细小钙化点非常的敏感,大幅度提升了乳腺癌检测的便捷性,因此得到快速的推广和应用。但是乳腺钼靶X线对于肿块囊实性难以进行区分,再加上具有一定剂量的放射性损害,因此对于哺乳期妇女、孕妇以及未及35岁的妇女不宜采用此种检查方法。 1.屏片乳腺X线摄影第一台专用于乳腺检查的X光机于1966年问世并且发展至今,此种X光机的图像可对低于、等于、高于纤体密度的软组织肿块、局部结构扭曲、细小沙粒样钙化以及不对称性致密影进行发现,钙化的筛查是此种检查机器的优势。有大量医学文献报道,妇女在40岁以后定期接受此种检查,可对乳腺癌的早期诊断率大幅度提升,从而使得病死率降低。但是此种X光机也存在一定的弊端,即是无法一次性获取清晰且满意的图像,一定程度增加了患者承受的辐射剂量。 2.全视野数字乳腺X线摄影 2000年全视野数字乳腺X线摄影研发成功并投入临床使用,图像全部信息的输入和输出均以数字的方式进行,不仅使得胶片存放和浪费的情况切实降低,而且可进行远程会诊。此外,高分辨率的图像可以将肿块或者钙化情况更加清晰的进行显示,与传统屏片相比优势十分明显。使得未及40岁、未绝经妇女或致密型乳腺妇女群体的乳腺癌检出率得到大幅度提升,此种检查手段症逐步取代传统屏片检查成为乳腺癌筛查的首选方法。 3.乳腺导管造影 乳腺导管造影首先需要在患者乳腺开设乳孔,然后将适用的对比剂注入其中,从而乳腺主导管和分支显影会清晰显示,此种检查方式主要使用群体是存在溢液及溢乳症状的病人,对于患者乳腺导管内的早期病灶和微小钙化可以清晰显现,医学临床中具有较大价值。 4.对比增强数字乳腺X线摄影早在2003年就有医学研究者称小样本研究中对比增强乳腺X线摄影可准确显示恶性病变。此种X线摄影检查手段可利用病灶不同强化程度的显现对病灶的性质进行区分,如乳腺肿块为恶性则肿块强化较快,反之如肿块为良性则强化缓慢。此种X线摄影对数字减影进行利用完成不同时间摄取的碘造影图像处理的目的,减影图像可对因致密乳腺掩盖所引发的伪影情况进行有效降低,病灶现实清晰度和准确性大幅度提升,致密型乳腺患者的检测结果更是如此。 5.双能量对比增强数字乳腺X线摄影双能量对比增强数字乳腺X线摄影,由字面意思可以得知,此种技术基于对比增强数字乳腺X线摄影技术上进行发展,高低量管两种电压曝光方式进行图像的摄取,在经过减影处理之后可对脂肪及正常腺体组织的干扰大幅度降低,从而可以更加突出的现实病变血管和钙化点。 二、超声检查 1.二维超声成像 二维超声检查在上个世纪七十年代的中后期开始在我国乳腺疾病的检查中进行应用。乳腺恶性肿瘤的位置、形态、大小、边缘以及周围关系均可通过二维超声探头的断面图像进行显示,检测致密型乳腺与囊实性乳腺癌的出检率相比X线摄影更高。但是二维超声检查也存在较大弊端,即对微小钙化显示不明显,检出率相对较低,此外,对于非典型的乳腺癌漏诊率非常高。 2.三维超声成像 利用计算机对二维超声参数进行重建之后成为三维超声成像技术,三维立体图像可对乳腺癌和周围组织中的空间立体关系更加清晰且直观的显现,并且可以对肿瘤体积和内部实际血流状况进行相对精准的定量分析,从而为医师的临床肿瘤性质的判定提供有力依据。 3.彩色多普勒血流成像在恶性肿瘤的刺激下新生毛细血管会不断增加,肿瘤内部具有血流程度加大、供血丰富的特征,而彩色多普勒血流成像可对肿瘤内部的实际血流状况进行准确探测,并对乳腺内部肿瘤血管的各项参数进行记录然后进一步分析血流的特征,从而可对肿瘤性质进行鉴定。一般来说,肿瘤大小与彩色多普勒血流成像探测出的血流信息成正比,也就是说患者肿瘤越大利用此种技术可检测出越多的血流信息。但是此种检测方法也存在一定的弊端,仅可对管径在100 μm以下的血管进行探测,而且部位、声速、血流夹角、血液流速等都会对探测结果产生影响,所以说探测生长速度较快且血管相对丰富的良性肿瘤时存在假阳性结果发生的可能。 4.超声造影 乳腺管造影最早应用为1973年,近些年来逐渐在乳腺肿瘤血管的超声研究中被推广和应用。超声造影技术利用造影剂对血液的背向散射进行提升,从而血液显示的清晰度提升。超声造影可对肿瘤内部血流分布状况进行灵敏、清晰的动态观察,因此超声造影诊断可以乳腺的灵敏度和特异度均非常高。超声造影在对肿瘤血管特征的现实方面优势更加明显,可对肿块的微灌注情况和供血情况进行准确显示。 三、磁共振成像检查

乳腺癌免疫治疗的研究进展

四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静 王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗 【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.360docs.net/doc/bb9663335.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1

相关文档
最新文档