聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物PLGA 的研究进展及微球制备中分散剂的选择1

聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物PLGA

的研究进展及微球制备中分散剂的选择1

吴玉彬,韩相恩,徐延良

兰州交通大学化学与生物工程学院,兰州(730070)

E-mail: xiangenhan@https://www.360docs.net/doc/bf11144964.html,

摘 要:总结了PLGA 控缓释材料的优良性能,PLGA 载药微球在医药方面应用的优点及微球释药原理和PLGA 材料的降解机理。同时介绍了常用制备微球的方法:溶剂蒸发法,并指出其优缺点,特别介绍了制备过程中各因素对微球性能的影响。选择了一种新的分散剂:聚乙烯吡咯烷酮(PVP ),效果良好。指出了国内外近来对微球制备和药物释放方面的研究进展。最后对今后PLGA 材料的发展进行了展望。

关键词:PLGA ;微球;溶剂蒸发法;分散剂;药物释放

中图分类号:063 文献标识码:A

药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄是一个连续变化的动态过程。普通制剂中药物被体内吸收后,血液浓度容易发生波动起伏,出现所谓“峰谷”现象:当血液浓度达到高峰时,有可能引发某些毒副作用;而当其处于低谷时,亦可能低于有效浓度。因此,研究和开发新型药物输送和控缓释载体材料,对于临床医疗水平的提高具有重要意义[1]。

1.聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物PLGA 材料概述

1.1 PLGA 控缓释材料

生物可降解材料乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA ,图1)有良好的生物相容性和安全性[2],因其含有亲水性基团,所以在体内降解为二氧化碳和水,故常用于制备注射微球制剂。PLGA 可由乳酸和羟基乙酸聚合,或用丙交酯和乙交酯经有机锡催化聚合。由于合成工艺不同,制得的PLGA 分子量、丙交酯-乙交酯摩尔比、光学活性、链末端结构不同,可能影响药物的释放。由于控缓释材料难于满足不同药物不同的释放速率要求,因此限制了药物控缓释材了的发展[3]。但PLGA 可以通过改变自身共聚物中乳酸LA 与羟基乙酸GA 的比例可以很容易地改变共聚物材料PLGA 的物理化学性质[4]。因而可以控制其降解速率,使其降解时间满足所包埋药物的要求[5]。

HO CCHRO O

n

(R=H:乙交酯,R=CH 3:丙交酯)

图1 PLGA 的分子结构式 Fig. 1 The Structure of PLGA.

1

本课题得到甘肃省自然科学基金资助项目(3Z-S042-B25-041),兰州交通大学青蓝基金(QL —05—17A )的资助。

1.2 PLGA的降解及微球的释药原理

PLGA微球可以在水存在的条件下发生降解,降解过程通过酯键的断裂来完成[6-7]。降解过程中释放出酸性的降解产物,包括乳酸和羟基乙酸[8-10],这些酸性物质可以进一步促进PLGA的降解[11],最终聚合物微球可以在体内完全降解[12]。

PLGA载药微球药物的释放可分为三个阶段:(1)为球表面药物的突然释放.(2)聚合物由于溶蚀而发生的药物扩散释放.(3)由于聚合物降解而发生的第二次突然释放。研究表明:最初的突释是由扩散控制的,而第二次的突释则是由聚合物溶蚀与药物扩散共同作用的结果[13]。

2.PLGA控缓释材料的应用

2.1 可生物降解材料

可用作控缓释材料的可生物降解材料有壳聚糖[14]、珊瑚藻及明胶、聚己内酯(PCL)、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐及其共聚物和酰胺类溶解性水凝胶等。特别是聚(ɑ-羟基酸)聚合物,如聚乳酸PLA、聚羟基乙酸PGA以及它们的共聚物PLGA都具有优良的生物相容性及生物可降解性,因此常用作控缓释体系的降解材料[15]。

2.2 PLGA载药微球

2.2.1 PLGA微球的应用

微球是指利用天然的或合成的高分子材料将固体微粒或液体液滴包裹起来的微型容器,其优势在于形成微球时,球心被包裹而与外界环境隔离,它的性质能毫无保留的被留下来,在适当条件下,壁材被破坏时又能将球心物质释放出来,这给使用带来了许多便利[16]。

微球被用于药物控缓释体系来治疗许多疾病,这些疾病的治疗要求药物在血液中维持一定的浓度,或者通过靶向作用使药物到达特定的组织和器官后缓慢释放,使药物在靶向部位的浓度显著增加,作用时间延长,提高了药物的治疗效果,同时减轻了对人体正常组织的毒副作用[17-25]。

PLGA载药微球的释放速率相对缓慢且释放周期长,因此减少了由于频繁给药给病人带来的痛苦与不便,可以维持药物在体内的平稳释放,有效避免了药物突释对人体的副作用,降低了毒性,提高了药物的利用率[26-27]。而且微球可以通过注射给药,这样可以使药物在局部释放,以保持药物在局部的高浓度,如疫苗抗原的释放[28-29]。

2.2.2 PLGA微球的制备技术

PLGA微球的制备方法常用的主要有溶剂蒸发法[30].

溶剂蒸发法是将芯材、壁材依次分散于有机相中,然后加到与壁材不相溶的溶液中,使溶剂蒸发,壁材析出而成为微球。优点:溶剂蒸发法既不需要提高温度,也不需要相分离剂,是从溶液液滴中相分离形成聚合物壳,制备出微球,可将尺寸控制在纳米范围内。缺点:形成乳液后,要使壁材溶剂从溶液中排除需很长时间,通常需采用冷冻干燥处理,微球上易形成小孔和气泡,小孔大小及孔隙率与温度有关,若需得较致密的球壁,则挥发不能太快,温度不能太高。

溶剂蒸发法中各因素对微球药物释放速率及性能参数的影响[10]:

(1)微球药物释放速率的影响因素:聚合物在微球中所占比例越大,分子量越大,油

相体积越大,搅拌速率越低,乳化剂含量越少,都可以导致微球粒径增大,从而使药物的释放速率降低;反之,药物的释放速率则升高。

(2)微球粒径的影响因素:聚合物浓度越小,投药量越少,PV A浓度越大,油相体积越小,搅拌速度越快,搅拌时间越长,乳化剂质量分数越大,乳化时间越短都会导致微球的粒径减小;反之,微球的粒径增大。

(3)微球包封率的影响因素:表面活性剂用量过多,投药量越多,粒径越小,使用药物的非饱和溶液做水相,前期乳化效果不好都可以导致微球的包封率减小;反之,微球的包封率增大。

3.微球制备技术中分散剂的选择

3.1聚乙烯醇(PV A)

聚乙烯醇是一种用途相当广泛的水溶性高分子聚合物,分子式为CH2CH(OH)

n。聚乙烯醇有较好的化学稳定性及良好的绝缘性、成膜性。具有多元醇的典型化学性质,能进行酯化、醚化及缩醛化等反应。聚乙烯醇性能介于塑料和橡胶之间,用途相当广泛,应用范围遍及纺织、食品、医药、建筑、木材加工、造纸、印刷、农业、钢铁、高分子化工等行业。聚乙烯醇可以作为液态的分散剂,应用于微球。

3.2聚乙烯吡咯烷酮(PVP)

PVP也是一种用途广泛的水溶性高分子聚合物,由乙烯吡咯烷酮聚合而得(乙烯吡咯

烷酮结构式为N O

),具有优良的溶解性、生物相溶性、生理惰性、成膜性、膜体保

护能力和与多种有机、无机化合物复合的能力,对酸、盐及热较稳定,因此有着广泛的用途。PVP在分离膜、医用高分子材料、光固树脂、光固涂料、光导纤维、激光视盘等新兴高科技领域的应用广泛。

PVP在医药上有广泛的应用,为国际倡导的三大药用新辅料之一。应用最广的是片剂、颗粒剂的粘合剂。 PVP 还可用作胶囊的助流剂,眼药的去毒剂及润滑剂,注射剂的助溶剂,液体制剂的分散剂,酶及热敏药物的稳定剂。

3.3分散剂的选择

大多数实验在微球制备过程中都用PV A作为分散剂,而很少有人用其它分散剂代替,而用PVP作为分散剂的未见报道。本人以同等浓度的PV A和PVP作为分散剂制备PLGA 微球,结果表明用PVP做分散剂制备的微球其载药量要高,而且微球的包覆效果特别好。所以选择PVP做分散剂,关于此缓释微球的其它性能检测尚在研究之中。

4 PLGA控缓释材料的研究进展

PLGA多用来包埋水溶性和脂溶性的药物[31],80年代PLGA注重对小分子药物如抗癌药、抗生素、抗疟药、抗炎药和麻醉拮抗剂缓释制剂的研究,到90年代转向蛋白质和多肽类等生物分子,近几年来出现了免疫微球的报道。

4.1 微球制备方面的研究进展

Eun Seong lee 等人[11]用PLGA包埋由软骨素(CsA)复合的蛋白质溶菌酶(Lys),所制备的微球经检测药物包封率高达95%,粒径13.25-16.53μm,且微球形态规则,表面平滑,药物被完全包裹,突释明显降低,缓释效果良好,可持续稳定释放35天,接近于零级动力学释放,蛋白质的活性可维持28天,这有效解决了蛋白质在PLGA微球中生物活性易降低,生理易变性的缺点。

Raghavendra C.Mundargi等人[32]用PLGA包埋抗生素类药物氨必西林(AMP)用以治疗胃肠感染,由于氨必西林半衰期极短约为45-90min,所制备的缓释微球经检测释放时间可延长至24h,且显著降低了药物的突释,很好解决了氨必西林释药速度快的缺点,微球包封率达70%,粒径96-158μm且形态规则,表面平滑。

Maria Rosa Vitro等人[15]用PLGA包埋庆大霉素用于治疗骨髓炎,并对已有制备方法进行了改进,所制备的微球包封率高达97.94%,载药率9.79%,粒径分布较窄,多数集中于20-40μm,且形态规则,表面平滑,缓释效果超过30天。

Siddhesh D Patil等人[33]用PLGA包埋抗炎药地塞米松用于抑制自发的血管生长,所制备的微球可以最小化包埋位置的炎症,且形态规则,表面平滑,包封率达50%,粒径平均尺寸约为15μm,药物突释率低,接近于零级动力学释放,缓释周期超过30天。

Julia Schnieders等人[2]用PLGA包埋庆大霉素与磷酸钙的混合物用来治疗骨髓炎,经检测所制备的微球形态规则,表面平滑,包封率接近100%,产率约40%,粒径范围5-15μm,由于加入了微溶的磷酸钙,降低了药物释放速率,从而降低了突释,使药物释放接近于零级动力学释放。

国内的卢来春[34]等人制备了阿霉素的PLGA缓释纳米微球,表面平滑圆整,球体大小均匀,粒径约(21±5.4)nm,微球包封率和载药量分别为(89.71±7.31)%和(0.75±0.54)%,10d后释放度达95%。蒋涛[35]等人制备了单唾液酸四己糖神经节苷脂的PLGA缓释微球治疗脊髓损伤,微球形态规则,粒径约为(18±8)μm,载药量约为4.9%,包封率为61%。

4.2 微球药物释放方面的研究

Shirui Mao等人[28]用PLGA包埋荧光素标记的葡聚糖缓释微球,用以研究微球制备过程中的参数对微球形态学及突释的影响。结果表明,PLGA的黏度越低,分子量越小,微球内部空隙率越低且孔径小,表面空隙率高且孔径大,因而突释大;而PLGA黏度高,分子量大时,则内部空隙率高孔径大,表面空隙率低孔径小。内水相体积增大导致突释轻微增大;外水相体积增大微球表面孔率增加,内孔率减少;增大聚乙烯醇PV A浓度对微球尺寸影响不是很大,但突释显著减小;PLGA浓度较低时,孔隙率较高且突释大;而PLGA浓度高时,孔隙率突释都减小;最初乳液的搅拌速度对微球内部形态影响显著;速度低时,内部孔隙率高且孔径大,突释高。

Banus .Zolnik等人[13]用PLGA包埋地塞米松用以研究温度升高对PLGA微球释放的影响,研究结果表明当温度在玻璃化转化温度(Tg)以下时,所有微球都没有突释出现;而在Tg以上时,由于升高温度增强了聚合物的流动性和药物的扩散能力,导致释药速率随温度升高而增大。

Franziska Gabler等人[4]制备了不同配比的PLGA缓释微球用于治疗关节软骨缺陷。经检测85/15的PLGA微球比50/50的效果好,因为其分子量高,粘度大,因而具有较长时间的

稳定性且在降解过程中有较稳定的PH值。微球形态规则,表面平滑,粒径分布较窄,缓释效果可达80天。另外,由于前列腺素、胰岛素类蛋白质药物对软骨细胞的增生、分化有很好的疗效,此类药物的PLGA缓释微球已处于测试阶段。另外N.S.Berchane等人[3],Gayle Duncan等人[36],Antigoni Messaritaki等人[37]也从不同角度研究了微球的药物释放,得出了相应的结论。

国内王浩[38]等人研究了PLGA的结构和分子量对纳曲酮微球体外释药的影响,制备了分子量、比旋度、摩尔比及分子链末端修饰不同的丙交酯- 乙交酯共聚物,并测定理化参数。以其为载体制备纳曲酮微球,比较了体外释药速率。结果表明,用分子量较小、有光学活性、单体摩尔比较小、分子链末端未酯化的共聚物制备的微球体外释药速率较快。

综上所述,PLGA共聚物作为一种新型的药物控缓释材料,现已在国内外广泛应用于化疗剂、抗生素药物、多肽和蛋白质制剂、多糖等药物的控缓释研究。而且影响微球形态等物理性质及药物释放的因素也被广泛研究。当今,蛋白质类的包埋仍然是当今研究的重点。由于蛋白质生物活性容易降低且易变性,所以蛋白质的储藏仍是一个有待解决的问题,PLGA 蛋白质微球已用来尝试维持蛋白质的生物活性和结构的完整性[39]。但PLGA包埋的蛋白质微球其蛋白质的生物活性仍然降低,这对PLGA包埋的蛋白质微球的临床应用是极大的阻碍。另外,聚乙二醇(PEG)常用来修饰用作药物缓释材料体系得PLGA微球,借助芯材的羟基或氨基与PEG链上的氧原子之间的氢键作用可以提高包封率,来解决单一PLGA微球负载蛋白质类药物过低的难题。这些研究成果都为我们优化微球的制备工艺以期得到良好缓释性能的微球提供了可靠的重要依据。

5 结束语

随着对PLGA共聚物控缓释制剂的深入研究,PLGA共聚物将成为药物控缓释领域中具有独特性能的重要材料。PLGA 微球以其良好的生物相容性已成为重要的组织工程载体形式, 但目前研制的微球仍存在很多有待解决的问题: ①材料降解不均匀、不完全, 其速度与组织生成速度不协调; ②其制备及应用过程中药物生物活性下降; ③材料于机体内引起的炎性反应及免疫反应。[40]今后研究重点是通过制作工艺的改进从而完善此缓释系统, 以便更好地应用于医学领域的研究。

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The Development of Poly (lactide-co-glycolide) PLGA and

the Choice of Dispersant

Xu Yanling, HanXiangen, Wu Yubin

School of Chemical and Biological Engineering, Lanzhou Jiaotong University, Lanzhou

(730070 )

Abstract

In this paper, the excellent properties that the PLGA have and the merits of the microspheres which used in the aspect of drug release are concluded . The theories which the drug release of the microspheres and the degradation of the polymer are also studied. The method of solvent evaporation is introduced in detail including its merits and demerits, especially the factors which influence the microspheres’ property. Polyvinylpolypyrrolidone(PVP)is choosen as a new dispersant and have a good result . The development of the microspheres’ preparation and drug release is introduced. At last, the future applications of PLGA are prospected.

Keywords : PLGA; microsphere; Solvent evaporation method; Dispersant; Drug release

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