自噬在帕金森病中作用的研究进展

自噬在帕金森病

作者单位 430065 湖北武汉,湖北中医药大学药学院(段 凯);海军医学研究所(唐 瑛)

通讯作者 唐 瑛,E mail:maotou 01@http://www.360docs.net/doc/info-be3c30f8700abb68a982fb46.html ;Tel:152********

自噬在帕金森病中作用的研究进展

段 凯,唐 瑛

关 键 词 自噬 溶酶体途径;

突触核蛋白;帕金森病 中图分类号 R 742.89 文献标识码 A

帕金森病(Parkinson !s disease,PD)或称震颤麻痹(paralysis ag itans)是中老年常见的神经系统变性疾病,以黑质多巴胺(do pamine,DA )能神经元变性缺失和路易小体(Lew y body)形成为主要病理特征。最先由英国医师帕金森(James Par kinson)于1817年描述,1841年H all 称其为震颤麻痹,1892年Chsrcot 称其为帕金森病。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等,是一种严重影响中老年人健康的常见病。在近些年的研究中,热点主要集中在路易小体的主要成分 突触核蛋白( sy nuclein, syn)的作用机理方面。 sy n 已经作为PD 疾病发生的一个中心蛋白而存在,异常聚集的 syn 是Lew y bo dy 的主要成分,是各种类型PD 的一个特征性标志[1]。通过抑制其异常聚集,有望成为一个用于临床的治疗靶点。相关实验研究表明,给予 syn 聚集物的抑制剂后,神经元的退行性变明显降低[2 3]

。作为 突触核蛋白的重要降解途径,泛素 蛋白酶体系统(ubiquitine proteasome system,U PS)和自噬 溶酶体途径(auto phagy losomaso me pathw ay,ALP)都参与其中,与PD 的发病机制密切相关[4 5]。最近几年,更多的研究兴趣集中在ALP 在神经元的退行性变中的作用机理方面[6]

。本文将对ALP 以及它在PD 中的独特作用进行综述。

1 ALP 降解细胞内异常聚集物的机制

ALP 是一种广泛存在于真核细胞内的依赖溶酶体的降解途径。除了泛素 蛋白酶体系统,自噬 溶酶体途径也是同等重要的一种降解途径,在神经元的退化中起相当重要的作用。根据底物进入溶酶体途径的不同,可将A LP 分为三种类型:大分子自发吞噬作用

(macr oautophag y),也就是通常所说的∀自噬#,分子伴侣介导的自发吞噬(chaper one mediated auto phagy,CM A)和微自噬(m icroauto phagy )[6 7]。自噬能够在短期的营养缺乏后被诱导,同时CM A 则在延长营养缺乏的时间后被激活,而微自噬则不被营养缺乏而激活。相比U PS 而言,自噬很可能是一些长寿命、稳定的蛋白质的主要降解机制,并且是线粒体这种细胞器的再循环的唯一机制。一些大的膜蛋白质类和蛋白质复合体(包含寡聚体和聚集物),由于不能通过狭窄的蛋白酶体通道上的孔隙,而只能通过自噬途径来降解[8]。

自噬是一个多步反应的过程,包含具有双层膜结构的自噬体的形成。随后自噬体与溶酶体相融合成自噬溶酶体,其中的内容物被水解酶所降解。许多参与大分子自噬的组分已经被实验所证实,其中就包括在自噬体的形成和发展中起各种作用的Atg 家族。在小鼠的PD 模型中,选择性缺失神经元中的Atg 蛋白(Atg 5或Atg 7),可导致神经元变性以及细胞质泛素阳性的聚集物的形成,这一现象暗示基本的ALP 对于神经元功能的重要性[9 10]。自噬体和自噬溶酶体共同参与自噬空泡的组成,它们被视为自噬的特征性组分

[11]

。CMA 是跟随自噬后的一个短暂的第二级反

应,由分子伴侣介导,可特异性降解含有5肽序列∃KFERQ 的可溶蛋白。在CMA 途径中,由热休克蛋白H SC 70识别并结合这个5肽序列,所形成的复合物可被溶酶体膜上的溶酶体膜糖蛋白LAM P 2识别、结合,然后被转运到溶酶体内被水解酶所降解[12]。微自噬则通过溶酶体膜内陷直接包裹细胞内物质而进入溶酶体内发生降解,主要是对一些无用细胞器的选择性降解,其分子机制尚不十分明确。

自噬的功能障碍包含自噬体的形成、自噬体和溶酶体的融合障碍,溶酶体中酶的缺乏,分子伴侣或溶酶体膜受体的功能障碍等,以上任何一个方面出现问题都会引起异常蛋白质的聚集而导致细胞的死亡。

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71%华南国防医学杂志2011年2月28日第25卷第1期 M il M ed J S Chin ,Vol.25,No.1,February 28,2011

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