脱氢表雄酮硫酸酯与绝经后激素替代治疗_刘雁勇

#综述#

脱氢表雄酮硫酸酯与绝经后激素替代治疗DHEA(S)and their roles in postmenopausal hormone replacement therapy

刘雁勇,左萍萍

L I U Yan-y ong,Z UO Ping-p ing

(中国医学科学院,中国协和医科大学基础医学研究所药理室,北京100005)

=摘要>脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸酯(DH EAS)是由肾上腺皮质分泌的最丰富的甾体激素,DHEA(S)通过与GABA、NMDA等多种受体作用及调节阿片肽分泌等途径发挥缓解抑郁症状、增强体质、调节机体免疫力、改善认知等功能,有关DHEA(S)在绝经后妇女的激素替代治疗中潜在应用价值已引起重视。

=关键词>DH EA(S);激素替代治疗;B-内啡肽;抑郁症

=中图分类号>R711=文献标识码>A=文章编号>1004-3845(2003)05-0301-06

一、前言

科学的发达和医疗水平的提高使人类寿命不断延长,妇女的平均寿命已达70岁以上,意味着将有越来越多的妇女要在雌激素缺乏的状态下继续生活2030年。妇女绝经面临的主要问题是因卵巢功能衰退,雌激素分泌不足,从而出现的泌尿生殖、神经内分泌、心血管、骨骼、代谢及皮肤多系统功能紊乱。对此,采用激素或雌激素替代疗法(H RT,ERT)改善绝经后妇女的健康提高她们的生活质量已取得国际上的共识。该疗法确实具有广泛的应用价值,然而存在着使人顾虑的癌变问题。近年,人们在努力寻找既有特异效果又无致癌可能性的药物,如选择性雌激素受体调节剂(SERM),针对不同靶器官起到雌激素样增效作用。另一方面,内源性的性激素前体的研究与应用近年也取得了令人鼓舞的进展。

脱氢表雄酮及其硫酸酯[DHEA(S)]是肾上腺皮质分泌的最丰富的甾体激素,动物实验结果显示其具有抗肥胖、抗癌、增强免疫作用。其增强体质、改善骨密度、提高机体免疫力等功能已在临床应用中得到证实。DHEA(S)在绝经后妇女的激素替代治疗中潜在应用价值已经引起重视,本文对这方面的进展做一综述。

二、DH EA(S)的生物特性

1.DH EA(S)来源及体内转化:DHEA和DHEAS主要来源于肾上腺素皮质[1],其中,只有不到1%的部分以DH EA形式参与血液循环[2]。DHEA半衰期<30min,并呈现明显24h节律性。DHEAS生物半衰期较长(710 h),24h节律性较差[3]。60%80%的DHEAS在肝脏和肾脏中经过硫酸酶作用转化为DH EA 后进入血液循环,其中约10%的DH EA经过硫酸转移酶作用转化为DHEAS,两者之间存在动态平衡。在DH EA代谢过程中产生多种生物活性的甾体化合物如睾酮(T)、5A-双氢睾酮(DHT)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)及雄烯二醇等(图1)[4]。

健康女性肾上腺皮质和卵巢均可合成DHEA(S),但绝经后妇女主要来源于肾上腺

=收稿日期>2002-09-16;=修回日期> 2002-11-13

=基金项目>国家科技部重点973项目(G2000571008)

=作者简介>刘雁勇(1972),男,河南上蔡人,助理研究员.

图1 DH EA 在体内的代谢[4]

皮质[5]

。男性约有5%的DHEAS 和10%的DHEA 来自睾丸。女性和男性每日分泌的DHEAS 分别有64%和74%被转化为DHEA,而只有13%的DHEA 转化为DHEAS 。DHEA (S)是成年男性体内50%雄激素合成的前体,是女性绝经前75%和绝经后100%的雌激素来源。

与外周相比,啮齿动物脑中DHEA(S)浓度较高。动物在切除肾上腺和性腺后,脑中浓度并未受影响。但成年鼠中枢DHEA(S)确切的代谢途径尚不清楚,因为P450-17酶仅存在于胎鼠脑中。人及灵长类脑中DHEA(S)的合成目前还知之甚少,死后解剖研究表明,脑组织中DHEA(S)浓度较高,提示脑组织可以合成DHEA(S),故又命名为/神经甾体0[6]。2.DHEA(S)的发生模式:DHEA(S)最引人注目的就是其特有的发生模式。尽管胎儿的肾上腺已能产生DH EA (S),但在出生后,DHEA(S)迅速下降,到6个月时几乎检测不到[7]。青春期前12年,DHEA (S)浓度迅速升高,2025岁左右达到峰值。随后开始缓慢下降,80岁时人体中DHEA(S)浓度仅相当于峰值的20%(图2)[8,9]

。

三、DHEA(S)的生物学作用

1.对神经内分泌系统的影响:B -内啡肽

图2 人血浆中DHEA 随年龄的变化[9]

(B -EP)是体内最重要的内源性阿片肽,具有镇

痛、热调节和神经内分泌等生物活性,临床将其作为反映神经内分泌功能状态的指标。绝经后妇女出现的潮热出汗、抑郁悲伤、忧郁、易激动情绪与体内B -EP 水平下降有关[10]。动物实验和临床研究都证实B -EP 的合成与释放受去甲肾上腺素(NE )、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、GABA 等递质调节,而雌激素水平下降也与这些神经递质的功能改变有关。生育期妇女,服用阿片受体拮抗剂钠洛酮或A 2受体拮抗剂可乐宁后,B -EP 水平升高。但是Genazzani 等[11]

的观察表明绝经后妇女体内的B -EP 水平却对这些药物没有反应,表明肾上腺素能受体和阿

片受体功能障碍。绝经后妇女服用DHEAS7 d后,血液中的DHEA、DHEAS、T、E2、E3均显著升高,B-EP也恢复了对药物的反应。但是短期治疗效果不明显,经过连续服用DH EA23个月后,临床观察到B-EP显著升高。

2.对神经递质受体的影响:人们认为DHEA(S)首先通过与细胞表面神经递质受体作用,这点有别于经典的甾体激素。DHEA(S)中枢作用研究较多的是对GABA A受体的影响。GABA A受体是一个多亚基组成的配体门控离子通道。通道激活后,Cl-内流增加。巴比妥是其激动剂,而其他抗惊厥药是其拮抗剂。Majewska等[12]和Sousa等[13]指出DHEA(S)是GABA A的负性非竞争性调节剂,DH EA(S)非竞争性阻断培养的鼠神经元的GABA诱导的电流,DHEAS的作用较DHEA强34倍。DHEA(S)作为GABA A受体的拮抗剂可以改善记忆。

除了对GABA A受体的作用,DHEA(S)对脑内Sigma受体也产生影响。Sigma受体在中枢的密度很高,一些抗精神和抗抑郁药与Sig-ma受体具有较高的亲和力[14,15]。选择性Sig-ma激动剂增强大鼠海马CA3神经元对N-甲基-D-天冬氨酸(NM DA)的反应,由于NM DA受体与突触可塑性有关,所以DH EA可能有促进学习记忆的作用。关于DH EA与Sigm a受体作用关系的首次报道是体外研究DHEA对NM DA诱导的海马细胞NE释放的影响。30 nmol/L DH EA增强细胞反应,其作用可被Sig-ma受体拮抗剂阻断,表明DHEA(S)通过激动Sigma受体增强NMDA诱导的神经元兴奋性[16]。DH EA(S)还可以直接增强NM DA受体反应。除作用于GABA A和Sig ma受体外, DHEA(S)还抑制豚鼠海马CA1区锥体细胞Ca2+内流,减少神经元兴奋性[17],与上述结果对比表明DHEA在脑内可能有双向调节作用。

四、DHEA与临床

1.DHEA与抑郁症:DH EA具有增强记忆、抗焦虑、抗抑郁和抗糖皮质激素作用已在哺乳动物实验中得到证实,有人认为DH EA水平过低是导致精神疾患的一个重要因素。现在有关抑郁病人DHEA(S)水平报道较少,但患者脑脊液中促肾上腺皮质释放激素(CRH)、考的松水平显著升高。一种假说认为CRH过度释放导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能紊乱,由此产生一系列抑郁病症状。抑郁症患者考的松水平显著升高可能是其认知功能损伤的重要原因[18]。

对816岁的重度抑郁症患者发展阶段测定考的松/DHEA比率,发现其明显升高[19]。但在3例成年抑郁患者却发现较高的DH EAS水平,并有2例DH EAS水平伴随药物治疗进程显著下降[18]。在考的松增高症抑郁症患者中发现DHEA与正常人群相比水平较高,DH EA 日间节律性变化不明显,患者尿中DH EA、考的松水平没有明显差异。高DHEAS水平与年轻妇女抑郁症状相关,而低水平DHEAS与老年妇女抑郁症状相关[20]。Wolkoqitz等[21]观察到6例老年重度抑郁患者使用DHEA(3090 mg/d)14d后,症状得到改善。近年有报道15名中年精神抑郁患者服用DHEA(开始30mg/ d,3周后改为150mg/d,连续再服3周)后,症状明显改善,并且DHEA抗抑郁作用起效很快,大约10d以内[22]。

2.DHEA与认知及身心健康:老年人尤其是DHEA水平较低和存在某种程度记忆下降的人应该是DH EA治疗的适宜人群。研究表明平均年龄54岁的中老年人,50mg/d DH EA 服用3个月后,有82%的女性和67%的男性明显增强体力,自我感觉良好,同时机体胰岛素样生长因子-I(IGF-I)水平明显升高[23]。但是这项研究没有设立评价标准,只是随访得到的结果。在另外一项双盲、安慰剂-对照的研究中,平均年龄70岁的老年人服用50mg/d DH EA 两周或安慰剂,发现对认知没有作用,但能使女性心情改善,而对男性没有作用[24]。但是也有许多DHEA无效的报道。有关研究目前争议较多,尚需进一步观察。

3.DH EA(S)与体质:Nestler等[25]研究了5个健康年轻志愿者服用DHEA1600mg/d 连续28d后对身体脂肪、血脂与胰岛素敏感性的影响,发现服用DHEA后体内脂肪减少了,肌肉力量增强了而体重没有变化。同时血液中总胆固醇、低密度脂蛋白减少,胰岛素敏感性没有改变。M orales等[23]进行一项双盲、安慰剂-对照研究,30名志愿者(13男,17女,4070岁)服用DH EA50mg/d连续3个月,结果安慰剂组与用药组体内脂肪比重、体重没有明显差别。20名绝经后妇女口服DHEA25mg/d12个月后,胰岛素敏感性提高29.55%,高密度脂蛋白水平升高11.61%,低密度脂蛋白下降11. 07%,甘油三酯下降19.60%,但葡萄糖耐受没有改变[26]。

4.DHEA与机体免疫力:动物实验表明DHEA具有增强机体免疫功能的作用。DHEA 及其代谢物-雄烯二醇、雄烯三醇能防止病毒、细菌和寄生虫对小鼠的侵袭。DH EA随年龄而降低,而考的松浓度保持稳定。考的松/DHEA 水平升高导致机体细胞免疫功能受抑制。如T-细胞因子表达水平明显下降,T H1细胞因子IL-2、INF C都减少了,T H2细胞因子IL-4、IL-5、IL-6水平升高[27]。细胞因子表达紊乱削弱了机体对疾病的抵抗力。例如,异常高水平的IL-10往往是机体产生自身抗体的原因,与系统性红斑狼疮有关,同时也是艾滋病、肺结核、黑色素瘤和淋巴瘤的诱发因子。老年大鼠使用DHEA后能降低IL-10表达水平,减少该细胞因子产生的反应,并能恢复T-淋巴细胞因子水平[28]。

人体研究结果一样鼓舞人心。绝经期妇女DHEA补充后,CD4+T H细胞减少,而CD8+ CD56+T K细胞增加,并且自然杀伤细胞活性增强[29]。高龄人群服用DHEA50mg/d20周后,单核巨噬细胞、B细胞、T细胞、可溶性IL-2受体及自然杀伤细胞均有增加[30]。艾滋病患者血浆DHEAS水平随病程进行性下降。在一项对照双盲实验中,14例患者口服DHEA50mg/d连续4个月后,与服用安慰剂的对照组相比,患者血DHEAS及CD4+细胞数目水平均显著升高,显示DH EA的免疫促进作用[31]。

5.DHEA与骨骼健康:通过对120名绝经后妇女(5199岁)的研究表明,其骨密度(BMD)与血清DH EAS水平明显相关。患者补充DHEA50mg/d3个月后,机体DHEA、E2、T 及IGF-I均恢复正常水平,而尿中骨再吸收标志物N-端交联(NT X)减少,表明破骨细胞活性被抑制、溶骨过程停止。血清碱性磷酸酶(BAP)和骨钙素(OC)上升,表明造骨细胞活性增加,骨质再生开始[32]。最近,Baulieu等[33]进行了一项大规模试验,280名老年志愿者(6079岁)服用DHEA50mg/d,为期1年。试验采用双盲法,并设立安慰剂对照。结果发现,70岁以下年龄段老年人体内钙代谢没有明显差异,而70岁以上老人经过DHEA治疗后,血清磷水平下降。85%有不同程度维生素D缺乏症,对照组和治疗组没有差异。男性服用DH EA 以后,无论BMD还是其他生化指标没有明显变化。在女性身上C端交联(CT X)明显下降,而OC和BAP没有变化。在体外培养的人成骨细胞实验表明DHEA可被细胞内芳香化酶转化为雌激素从而发挥维持BMD作用[34]。

五、小结

DHEA(S)是肾上腺皮质分泌的最为丰富的甾体激素,体内水平随年龄增加进行性下降,从而加速一些老年性疾病如糖尿病、骨质疏松等的发生发展。DHEA补充后,能够促进骨骼健康、提高机体免疫力、改善绝经期后妇女躯体和精神反应。关于DHEA的作用机理,人们认为有以下几种途径:(1)通过其特异受体介导发挥作用,但目前有关其受体的报道较少;(2)转化为T或雌激素发挥生理作用;(3)与多种递质受体作用。临床已对DHEA进行了无数次试验研究,而将DH EA作为一种营养补充使用的人更多。到目前为止,有关DHEA副反应的报道很少,但是这并不意味着DHEA就是绝对安全的。今后,国内尚需积累更加深入细致的

调查研究资料。

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