日常清洗、消毒、监测操作规程(纯化水系统、注射用水系统))

纯化水系统日常清洗、消毒、监测操作规程

纯化水管路的日常消毒

纯化水管路系统见《输液配制系统工艺设备流程图》

该系统为双回路串联给水，其中一路至一楼洗涤池清洗用水点，另一路至一楼、二楼各清洗用水点，两路均设有总送水取样和总回水取样，该系统日常消毒采用O3水灭菌法。

O3灭菌操作流程如下：

1、按O3灭菌机使用说明书及标准操作规程启动O3灭菌机，当O3灭菌机正常工作后，打开原水进入喷射器阀门KT，此时制水原料水关闭，按制水流程进行纯水制备及输送系统管路灭菌。

2、在灭菌过程中为减少灭菌死角，当O3浓度达到10mg/L时，关闭原水阀及O3灭菌机，在整个系统大循环闭合运行30min后，各排污、排放点、用水点及取样点分别先后打开，边循环边排放，每个点时间不少于是15min。

3、灭菌完成后先关闭O3灭菌机出气截止阀，再关闭KT阀，并停止O3灭菌机工作。

4、纯化水管路灭菌完成后，进入正常制水状态，进行纯水管路灭菌后的冲洗，各使用点冲洗、排放点、取样点冲洗时间不少于15min。

5、上述程序完成后，各取样点（送回水取样点、各使用点）进行取样检测至合格。

纯化水管路的日常维护与监测

纯化水管路系统的日常维护和监测是保证纯水系统正常运行的保障性工作，是正常生产工作中的重要一环，其主要工作如下：

1、检查纯水设备的运行情况，逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性碳过滤器、预过滤器、离子交换柱、精密过滤器、泵等运行是否正常。

2、纯水处理设备上的所有仪器仪表必须定期校检认可，使用误差在允许范围，包括电阻（电导）仪、时间控制器、流量计、温控仪、压力表以及各种水质分析检测仪器。

3、紫外灭菌器校检波长、光强度应每3个月进行一次。

4、检测设备日常运行工作参数是否符合要求，各设备有不同的作用及工作要求，如机械过滤器主要是除悬浮物，活性碳过滤器主要是去掉有机物、重金属离子和大部分氯化物，离子交换柱去掉阴阳离子。通过日常化验分析每个设备进出口处的水质来确定设备的去除率、效率、产量,看是否达到生产要求，水质分析指标根椐设备的性质和用途确定，可根据操作手册上的参数进行。如混床应测定其电阻率、流量、PH值、Cl-以及阴阳离子交换柱树脂的牌号、数量、交换能力、再生周期、酸碱浓度和每次再生用量。

5、检查管路情况，解决滴漏，更换有缺陷的阀门及密封件。

6、检查阀门和控制装置工作是否正常。

7、检查O3机是否能正常工作，各工作参数是否符合操作使用说明书中的要求。

8、纯水系统在日常正常运行后，必须进行日常监测，其主要工作内容：

（一）、取样点的布置及取样频率

1、送回水点，每天取样一次。

2、用水点，可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于一次。

（二）、测试指标和合格标准

1、化学指标符合USP标准

USP化学标准为：

实际生产中以纯水电阻率>1MΩ/cm来判断。

2、微生物指标：≤100CFU/mL

3、细菌内毒素符合USP标准：≤0.5EU/mL

（三）、重新取样

由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格现象，这时必须考虑重新取样化验。

1、在不合格点再取样一次

2、重新化验不合格指标

3、重测这个指标应当合格

4、重测这个指标如不合格需进行原因分析，直至该点合格

9、纯水系统正常运行后，循环水泵不得停止工作，以减少细菌滋生机率。

正常生产日停班应将纯水管路及罐内纯水全部排净，在第二日生产前先用当日生产纯水循环冲管15min并将冲洗水排放后，方可进行生产用水。

若较长时间（超过一个月）停用，在正式生产三个星期前开启纯水制备系统并作三个周期的监控。

纯水管路的日常消毒为一个星期用O3灭菌机制备O3水进行消毒一次。

附：纯化水系统清单

1、O3灭菌机使用说明书及标准操作规程

2、纯水制备系统使用说明书及标准操作规程

蒸馏水系统日常清洗、消毒、监测

蒸馏水系统包括蒸馏水（注射水）的制备和输送，其系统工艺流程见《输液配制系统工艺设备流程图》。

该系统以纯化水为原料水通过多效蒸馏水机蒸馏冷凝工艺得到的无盐无热原蒸馏水，这里我们称之为注射水。

该系统的主要设备为多效蒸馏水机（型号：，产地：），该设备与料液（纯水、蒸馏水）接触部分为316L不锈钢材料并经电抛光及钝化处理，蒸馏水冷凝器上的排汽口（通气口）装有0.22um的呼吸器，出水口有自动切换合格水与不合格水的装置，当蒸馏水出水水质（电阻率）指标不合要求时会自动作废水排放，以保证注射用水的指标符合药典要求。

该系统中的蒸馏水储罐内胆及管路为316L不锈钢材料经电抛光并作钝化处理，蒸馏水储罐采用外盘管加热珍珠棉保温，以保证注射水在80℃以上保存，65℃以上循环，蒸馏水储罐上安有0.22um疏水性通气过滤器（呼吸器），能耐受在线121℃纯蒸汽消毒。蒸馏水输送泵采用316L材料的半开式卫生级离心泵以便于管路在线清洗和灭菌。

蒸馏水输送系统采用单循环串联工艺，阀门为卫生级隔膜阀以满足工艺对注射水的严格要求。

该系统管路采用来自蒸馏水机二效处的纯蒸汽进行注射水系统的灭菌消毒。

纯蒸汽灭菌操作流程如下：

先将蒸馏水管路中的存水全部放掉，根椐蒸馏水机标准操作规程启动蒸馏水机（冷却系统停止工作），产生纯蒸汽，打开相关阀门排除掉管路中的余水将纯蒸汽引入蒸馏水管路系统，并分别从各用水点、取样点及其它排放点每间隔约5min排放一次冷凝水及蒸汽，整个过程中回水阀关闭，当蒸馏水罐中的压力表为0.1Mpa时开始计时，当时间达到30min后分别从各使用点、取样点及其它排放点排出冷凝水及蒸汽，以保证每个使用点、取样点灭菌彻底，每个点排放时间不少于是15min。

蒸馏水系统的日常维护

蒸馏水系统的日常维护和监测是保证注射系统正常运行的保障性工作，其主要工作如下：

1、检查注射水系统各设备的运行情况，包括纯水制备系统，多效蒸馏

水机运行是否正常，检查电压、电流、压缩空气、供水压力等是否正常。

2、检测设备参数，包括流量、效率、水质及要求的温度是否符合工艺

及设备要求。

3、跟踪检测设备及管路是否存在滴漏并及时处理。

4、检查蒸馏水储罐的加热保温情况是否符合65℃以上循环、80℃以上

保温储存要求，同时蒸馏水储存不应大于6小时。

蒸馏水系统的日常监测

注射水系统在安装及运行确认后必须进行生产中的日常监测，其主要

工作如下：

一、取样点的布置及取样频率

1、总送回水点，每天取样一次

2、使用点，每天取样一次

二、测试指标和合格标准

1、化学指标：符合USP标准（同纯水）

2、微生物指标：不大于50CFU/ml

3、细胞内毒素指标：不大于0.25EU/ml

三、重新取样

由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格现象，这时必须考虑重新取样化验。

1、在不合格点再取样一次

2、重新化验不合格指标

3、重测这个指标应当合格

4、重测这个指标如不合格需进行原因分析，直至该点合格

蒸馏水系统正常运行后循环水泵不得停止工作，以减少细菌滋生机率。

正常生产日停班应将蒸馏水管路及罐内存水全部排净，在第二日生产前先用当日生产蒸馏水循环冲管15min并将冲洗水排放后，方可进行生产用水。

若较长时间（超过一个月）停用，在正式生产三个星期前开启蒸馏水制备系统并作三个周期的监控。

蒸馏水管路的日常灭菌为一个星期用纯蒸汽进行消毒一次。

附：蒸馏水系统SOP清单

1、《蒸馏水机操作使用说明书及标准操作规程》

物料管路的清洗、灭菌

物料管路的清洗应天天进行，并视工艺要求决定清洗频率，物料管路采用纯蒸汽灭菌，灭菌与蒸馏水管路系统同时进行，其具体过程如下：参见《输液配制系统工艺设备流程》

1、打开溶解罐蒸馏水进水阀引入纯蒸汽，自溶解罐→浓配罐、脱碳过滤器→稀配罐，同蒸馏水管路方法进行管路在线灭菌，间隔5min排放一次冷凝水，当管路纯蒸汽压力达到0.1Mpa（表压）后灭菌30min，然后分别从各个排放口排放冷凝水及蒸汽，每个排放点不少于15min。

2、当上述过程完成后，关闭溶解罐蒸馏水及溶解罐至稀配罐管路相关阀门，打开稀配罐至灌装机管路上的相关阀门，关闭物料管路回路阀，打开稀配罐的蒸馏水进水阀引入纯蒸汽到稀配罐，同上述方法进行物料送出管路在线灭菌，分别从灌装机灌装头及排污口排放冷凝水及余汽到灌装机间外地漏，在线灭菌过程30min，每个排放口排放时间不少于15min。

3、同理关闭物料送出管路阀门，打开稀配回路阀，自稀配罐至灌装机进行物料循回管路灭菌，在线灭菌时间30min，每个排放口排放时间不少于15min。

4、配液系统清洗与蒸汽灭菌过程同理自溶解罐至灌装机进行在线清洗。

脱碳过滤器（微孔钛棒过滤器）使用和维护

脱碳过滤器其过滤元件钛棒是用钛合金粉末烧结而成的一种微孔金属材料，具有滤速大易再生洗涤，抗冲击性好等特点，在使用过程中孔径无

变化，工作耐受温度高，耐腐蚀。

在使用钛棒时，在钛棒外套一个滤布袋，扎紧袋口，以便在钛棒外形成初滤层而提高过滤质量与使用寿命。

钛棒最好编号使用，不要混用为宜，对暂时不用的钛棒应用蒸馏水反复冲洗干净后用木浆纸包扎好于低温下烘干，放置干燥密封保存。

钛棒用久后，可用200#砂布轻磨钛棒表层，再用软毛刷刷洗，可恢复滤速，如仍不能恢复，就要用洁净压缩空气或0.2—0.3Mpa蒸馏水多次反复吹洗钛棒，或用酸、碱浸煮等方法除掉堵塞孔径的微粒，在生产结束后，钛棒应用洁净的蒸馏水冲洗干净，次日使用前用滤净的蒸馏水冲洗，换品种或休假后，应拆除用洁净剂浸泡30min，先用纯水冲洗干净，再用蒸馏水洗净。

钛棒使用每星期应拆除洗净放入煮沸锅内用纯化水煮沸60min灭菌。

微孔折叠式过滤器使用和维护（包括呼吸器）

微孔折叠式过滤器核心元件为微孔滤膜，不同的滤膜有不同的过滤孔径及对化学相容性有不同的材料与之匹配，它是一种高分子复合材料，具有很多均匀微孔，从0.025um---50um等多种过滤精度，孔隙率高达80%，滤膜呈折叠式结构具有较大的过滤面积和较小的几何容积，对大于孔径的微粒进行100%的物料筛分，是一种高效过滤材料。

微孔滤膜应用注意事项：

1、应作气泡点的测试（其方法见后）

2、使用的微孔滤膜应事先放在70℃左右的蒸馏水中浸泡1小时（呼

吸器滤芯无需此工作）浸润后备用。

3、为保证药液的安全性，在灌装机前设有0.22um平板膜除菌滤器，每个生产班换膜一次，以确保滤膜完整性过滤。

4、微孔拆叠滤膜（滤芯）根椐经验每个生产周进行一次在线反清洗和一次高压蒸汽静态灭菌（在高压灭菌柜内121℃下进行60min），为确保滤芯的安全性，对0.22um的除菌过滤滤芯在蒸汽灭菌次数达到30次后，无论气泡点检测是否符合要求都应更换滤芯。

附：

1、筒式过滤器的完整性（起泡点）试验。

2、筒式过滤器折叠滤芯安装使用规则。

筒式过滤器的完整性（起泡点）试验

(1)滤芯的 "预湿润"

过滤材料有疏水性和亲水性之分，对于疏水性材料，表面张力大于23dyn/cm的液体较难渗透滤膜，除非加大压力，水和许多酸以及有机溶液均是表面张力较大的液体；因此，为了增加流量，滤芯要用表面张力较低的液体"预湿润"。尽管湿润可通过增大压力强制进行，但为了完全不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预湿润。冲洗水量见产品说明书(好的滤芯只需要很少水量即可)。

浸润的液体主要有:

a·丙醇(2O℃时，表面张力为22dyn/cm)

b·60%纯水及40%异丙醇的混合液体

应注意到湿润的液体不同，最小起泡点的压力亦有所不同，对于亲水性滤芯，用纯水湿润即可。

预湿润方法：一种方法是把滤芯浸泡在异丙醇(或其它浸润液体)溶液中，开口处朝上，注意不要把丙醇溅进滤芯的内壁部分(筒式滤芯一般是液体从外侧流向内侧)，否则液体中可能含有的尘粒将影响最终过滤液的纯

度。浸湿后将滤芯装入滤筒。另一种方法是滤芯装入滤筒后再注入异丙醇。

(2)起泡点试验步骤(见上图，滤芯为聚四氟乙烯)

a、装上滤筒后关闭阀1，阀2；

b、旋转取下压力表，将异丙醇(或6:4纯水、异丙醇混合液)慢慢

倒入过滤器；

c、当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；

d、开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；

e、缓慢加压到0.35kgf/cm2，控制30s，观察滤器的气泡处。例如，

筒体连接处及0型密封圈安装不严密或者滤芯没有完全湿润，

将会有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或0型圈或重新

湿润滤芯；

f、若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定

气泡出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力；

g、最小起泡点压力的合格限度见滤芯技术特性表。

(3)生产前准备

筒式过滤器在完整性试验结束后，投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗(可从压力表处注入纯水冲洗)，以去除残余的异丙醇。

筒式过滤器折叠膜滤芯安装使用规则

1、折叠式滤芯在安装使用前应仔细检查滤芯规格(尺寸、微孔精度)、材质是否符合工艺要求，确认无茵后方可使用。

2、滤芯在使用前应进行消毒灭菌处理，消毒根据消毒液与滤芯材质及工艺允许情况下进行热水(80℃、浸泡6Omin)消毒或用消毒液(如2%,6%双氧水浸泡3Omin、≤lOppm次氯酸钠，医用3%硼酸浸泡6Omin等)消毒，再在12O℃高压灭茵器内作6Omin灭菌处理，方可投入生产使用。

3、当过滤器工作一定时间后，应使用高精度去离子水或蒸馏水进行反冲洗。

4、对高精度过滤滤芯应前置保护及过滤装置，尽量减少高精度过滤滤芯反冲洗和高压灭菌次数，以免影响滤芯使用寿命。

5、如果滤器暂不使用，不能将滤芯干燥存放，应将其保存在滤器壳内，壳内注入含有抗菌剂的水。在重新使用时应将其冲洗干净。

6、滤芯工作中应尽量避免压力突然波动，严格控制在允许的温度和压力范围内使用。