1. COG

1．COG试验P9641和A3961中儿童非高危神经母细胞瘤的结果分析

Outcome analysis of non-high-risk neuroblastoma patients enrolled on Children’s Oncology Group trials P9641 and A3961. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9533)

背景：非高危神经母细胞瘤（中危和低危）目前治疗取得很好的EFS和OS。然而，在这个异质性较大的患者群中，有些患者可进一步减低治疗强度，有些患者可进一步增加强度，从中受益。

方法：对P9641和A3961试验的入组患者进行生存回归分析，以OS为主要研究终点。用单变量Cox比例危险模型确定有统计学意义的预后因素。其次分析无MYCN扩增、非高危神经母细胞瘤患者的年龄、INSS分期、Shimada组织学和基因组特性等与5年EFS和OS的关系。预后良好的基因组为无1p或11q杂合子丢失(LOH) 的超二倍体。具有1p或11q LOH或二倍体DNA指数的患者为预后不良。无基因组资料的患者排除在外。

结果：生存分析发现染色体倍性和基因组特征有统计学意义。进一步分析发现，18个月以下、2期或3期、组织类型良好以及具有良好基因组特征的患者，5年EFS和OS分别为92.9±3.9% 和100%。2期和3期、具有预后不良的组织类型和基因组特征的患者，EFS和OS分别为68.4±8.0%和78.4±7.0%。12个月以下、4期、具有预后不良的组织类型或基因组特征的患者，EFS和OS分别为69.1±5.4% 和88.5±3.8%。

结论：具有良好得组织类型和基因组特征的非高危神经母细胞瘤患者疗效较好，提示有可能进一步降低治疗强度，既能保证疗效又能降低副作用。具有不良特征的患者OS较不理想，调整治疗方案有可能获益。通过组织类型和基因组特征，可鉴别哪些非高危神经母细胞瘤患者会从方案调整中获益。本研究有助于开展多中心临床试验以进一步凝练非高危神经母细胞瘤的治疗方案。

（朱佳译，甄子俊校）2．不做中枢放疗的FAB-C组方案联合利妥昔单抗治疗有中枢侵犯的儿童Burkitt淋巴瘤/白血病的疗效：COG报告

Efficacy of rituximab plus FAB group C chemotherapy without CNS radiation in

CNS-positive pediatric Burkitt lymphoma/leukemia: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9501)

背景：既往儿童和青少年CNS阳性的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤预后不良。LMB99方案中，在C组方案基础上增加中枢放疗和大剂量MTX和阿糖胞苷治疗CNS阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，5年EFS结果为77% 。FAB/LMB96试验进一步将HD-MTX和鞘内注射取代颅脑放

疗取得相似的结果(4年EFS为75%)。骨髓和CNS+的患者较单纯CNS+预后更差(4-yr EFS 为61% vs. 83%，p<0.001),50%以上的CNS+患者进展或复发时表现为全身性，而不仅局限于CNS。利妥昔单抗是一种抗CD20的嵌合抗体，联合化疗治疗成人弥漫大B细胞淋巴瘤能提高EFS，PFS和OS。本研究探讨在FAB-C组方案化疗基础上加入利妥昔单抗治疗儿童CNS+B 细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性。

方法：儿童青少年（小于21岁）的CNS+B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受FAB-C1组方案治疗。利妥昔单抗(375 mg/m2/dose) 在COPADM 1、2 疗程中用2次，在CYVE疗程中用1次。CSF幼稚细胞(>1)、颅神经麻痹(CNP)、颅内肿块(ICM) 和/或脑膜旁浸润（PME+）定义为CNS+。

结果：C组符合条件的40例患者中，15例(38%)为CNS+。15例患者均有Burkitt 形态学特点。CNS+患者中，8例CSF+[WBC中位数35（范围1-1104）]，6例CNP+，4例PME+，1例ICM+。无利妥昔相关不良事件发生。15例CNS+患者中，14例(93%)无病生存。7例BM-/CNS+ 患者中，100%为无病生存。在BM+/CNS+患者中，7/8 (88%)为无病生存，1例患者全身进展和CNS复发。

结论：FAB-C组方案联合利妥昔单抗耐受性好。对15例儿童和青少年CNS+B细胞淋巴瘤患者的小样本研究提示，不做CNS放疗的FAB-C组方案联合利妥昔单抗可减少全身复发。在这些既往认为高危的患者中尚须开展大规模随机研究加以验证。

（朱佳译，甄子俊校）3．复发的早期诊断能否使儿童、青少年和年轻成人软组织肉瘤患者获益？基于人群的研究结果

Do children, adolescents, and young adults with soft tissue sarcoma benefit from early detection of recurrences? Results of a population-based study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9573)

背景：多数儿童软组织肉瘤患者首次治疗获得缓解，但常因复发而死亡。复发监测（RD）是治疗后复查的重点。密切随访的理由是早期发现复发可以采取更好的挽救措施。然而在患者未出现症状时检测出复发的价值尚未被肯定，在儿童软组织肉瘤也没有任何大规模的或基于人群的研究对此进行探讨。本研究探讨在患者未出现症状时用影像方法对复发作出早期诊断及其对复发后的预后的影响。

方法：入组病人为CWS注册的、18岁以下的、在2003年1月至2010年7月首次复发的软组织肉瘤。评估复发监测方法及其对预后的影响。资料来自于德国儿童癌症登记处（GCCR），其涵盖所有18岁以下癌症患者信息。

结果：来自德国（212例）和瑞典/瑞士（23例）的患者共235例入组。2010年，所有德国儿童软组织肉瘤患者均在GCCR和CWS处登记。最常见的儿童软组织肉瘤组织类型为胚胎性(n=76) 和腺泡性(n=74) 横纹肌肉瘤。156例患者为原发未转移的儿童软组织肉瘤。至复发诊断的中位时间为1.4年。118例复发为局限性，38例为局限和转移性，79例为转移性。229例患者的复发监测方法可评估。139例复发有临床症状和体征，主要由患者和/或家长发现，占72%。90例复发是无症状的，经影像学发现。在有症状和无症状患者上，复发诊断的中位时间没有差异。至2011年12月，77/235仍存活，中位随访时间为5.4年。全部235例患者首次手术后的3年、5年和10年总体生存率分别为49%、34% 和22%。有症状的患者分别为43%、29% 和23%，无症状的患者分别为59%、40%和21% (p=0.05)。

结论：本研究显示通过影像学早期诊断复发对无症状的儿童软组织肉瘤复发患者的复发诊断中位时间或复发后的生存无显著影响，但无症状患者生存时间有延长倾向。

（朱佳译，甄子俊校）4．HERBY 研究：含贝伐单抗的方案治疗初治幕上高级别神经胶质瘤的II 期开放性、随机、多中心对比研究

The HERBY study: A phase II open label, randomized, multicenter, comparative study of bevacizumab (Bv)-based therapy in pediatric patients with newly diagnosed supratentorial high-grade glioma (HGG). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr TPS9596)

背景：儿童胶质瘤预后差。I 期研究显示，难治性儿童实体瘤患者对贝伐单抗耐受性良好，药代动力学资料显示贝伐单抗可在儿童肿瘤中作进一步研究。儿童实体瘤患者中贝伐单抗安全性资料与成人相似。

方法：对120例3~18岁的、初治的、组织学诊断为WHO 3或4级神经胶质瘤的患者随机分组。一组接受目前世界上被儿童神经肿瘤界广泛采用的含贝伐单抗的联合治疗方法，另一组则未采用贝伐单抗。治疗包括局部放疗和同期服用替莫唑胺共6周，后停用替莫唑胺4周，接着48周替莫唑胺辅助治疗，加或不加每2周一次的贝伐单抗。主要研究目标是EFS。进展评判标准是根据RANO 标准。次要研究终点是OS、安全性、可行性和耐受性。所有随机接受贝伐单抗的患者在替莫唑胺辅助治疗期间的第1~4疗程采集样品进行药代动力学研究（PK）。观察患者健康相关生活质量、神经认知功能、MGMT甲基化状态、MR弥散和灌注成像及光谱上肿瘤功能的变化、与临床特性及不良事件相关的生化标志物等。所有随机患者

至少随访3年。对120例可评价患者追踪至少1年以后，进行次要研究终点分析。多序列影像将为儿童神经肿瘤疗效评价提供平台，以发展新的影像学诊断标准。新的OS和安全性分析将在最后1例随机患者入组3年后进行2011年10月第1例患者随机入组，研究预计将在2016年完成。

（朱佳译，甄子俊校）5．儿童肿瘤中肿瘤家族史和临床预后的关系

Family history of cancer and clinical outcome in pediatric oncology. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9525)

研究背景：我们以往曾报道过363例诊断为癌症的患儿，有肿瘤家族病史（FHC）患儿的预后可能要比没有肿瘤家族病史患儿的预后差，在霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患儿中尤其如此。犹他人口数据库（UPDB）是一个独特的资源库，包括流行病学监测及预后(SEER)登记(犹他癌症登记)，延伸系谱至650万人，涵盖大多数犹他家庭。大多数家谱包括3代以上和超过7代以上。UPDB对有无肿瘤家族病史进行准确、客观的评估。我们进一步扩展初期的研究，探讨1966年~2009年、年龄≤18岁、有足够的随访时间（中位随访时间9.5年）、家族信息资料齐全的4482例儿童肿瘤患者的死亡率。

方法：我们比较1966年~2009年期间诊断的、有肿瘤家族病史(诊断时<80 岁的1度、2度或3度相关的任何肿瘤）或无肿瘤家族病史的儿童肿瘤患者的肿瘤相关死亡率。通过寿命表方法和回归曲线的同质性进行生存函数的非参数评估，比较有无肿瘤家族史的患儿的差异。

结果：不考虑分期情况下，1128例有肿瘤家族史患儿的总生存率显著低于3354例无肿瘤家族史患儿（p<0.0001，10年生存率分别为69%和78%）。我们发现279例有肿瘤家族病史的所有白血病患儿与871例无肿瘤家族病史的白血病患儿相比，生存率明显降低（p<0.0001）。特别是急性淋巴细胞白血病患儿，有肿瘤家族病史患儿的生存率明显低于无肿瘤家族病史患儿，10年生存率分别为61%和75%(p<0.0001)。有肿瘤家族病史的淋巴瘤患儿（150例）总生存率明显低于无肿瘤家族病史的患儿（428例）（p<0.0001)，特别是霍奇金淋巴瘤（10年生存率分别为83%和94%，p=0.0004）。

结论：有肿瘤家族病史患儿的生存率低于无肿瘤家族病史的患儿，特别体现在急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤中。这些结果验证了我们早期的一些发现。家族因素可能增加儿童肿瘤的死亡率。

（路素英译，甄子俊校）6．单纯手术切除治疗儿童IA期淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：COG报道

Treatment of pediatric stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with surgical resection alone: A report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9524)

研究背景：淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）在儿童HL中是不多见的组织学类型，约占10%。典型的LPHL常表现为低危险度，而且对经典型霍奇金淋巴瘤的方案比较敏感。复发不多，发生第二肿瘤或进展为非霍奇金淋巴瘤相对较多。一些小样本的回顾性分析表明：I 期的LPHL患者单纯手术治疗即可治愈。本报道为一个大型前瞻性研究结果，对部分患者只采用手术治疗。

方法：年龄≤21岁、初诊、低危的LPHL进入AHOD03P1研究。低危定义为临床分期是IA 和IIA，无大体积肿瘤（纵膈肿块大于胸廓直径的1/3，或淋巴结融合直径大于6 cm）。通过病理集中阅片确定LPHL组织学。采用CT和PDG-PET进行基线评估。仅有一个肿大淋巴结的IA期患者完整切除后密切观察，不再进行进一步治疗。总的切除率通过对CT和PDG-PET 快速集中阅片来确定。某些病例手术切除的范围模棱两可，须在最初评估6~7周后重新成像评估，并将病人重新分为观察组和化疗组。复发的患者接受3个周期的AV-PC治疗（阿霉素/长春新碱/强的松/环磷酰胺）。

结果：2006年1月至2010年11月期间，52例仅有一个淋巴结肿大的并且确定已完整切除的IA期患者纳入研究。9例患者复发，复发时I期8例，II期1例。治疗后至复发的中位时间是10个月（1~17个月）。其余43例患者中位随访时间为26个月（4~60个月）。2年EFS 是80.3% (95% CI: 65.3%~89.3%)。52例患者的总生存率是100%。

结论：在这组高选择性儿童淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤患儿中，采用单纯手术治疗后密切观察的治疗策略，有80%的患儿可免于化疗。虽然随访时间尚短，但整体生存率较好。

（路素英译，甄子俊校）7．替莫唑胺联合拓扑替康治疗复发难治性神经母细胞瘤和其他儿童实体瘤的II期试验:欧洲ITCC研究

Phase II study of temozolomide in combination with topotecan (TOTEM) in relapsed or refractory neuroblastoma and other pediatric solid malignancies: A European ITCC study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9517)

研究背景：替莫唑胺联合拓扑替康对几种儿童肿瘤有效，其中包括神经母细胞瘤。因MGMT 的表达、MMR的缺失或微卫星不稳定而导致的对烷化剂的耐药，有可能通过联合拓扑异构酶I类抑制剂来克服。替莫唑胺和拓扑替康联合应用,患者耐受较好，已在儿童神经母细胞瘤和脑胶质瘤中初见成效。

方法：本研究为多中心、非随机、多队列的Ⅱ期临床研究，是一个描述性的研究设计,根据二阶段Simon设计的神经母细胞瘤患儿、中枢神经系统患者（CNS）和颅外实体肿瘤患者入组。替莫唑胺剂量为150 mg/m2，口服d1~5；拓扑替康0.75 mg/m2静脉给药d1~5，每28天一个周期。主要研究终点是客观反应率（OR），即完全缓解或部分缓解（CR+PR）。每两个疗程评估一次，采用WHO标准评估，对mIBG检查有阳性病灶的神经母细胞瘤患者可由独立的放射学家按INRC标准评估。尚未建立MIBG成像单独评估。

结果：2009年7月~2011年5月在18个中心治疗的103例患者入组，中位年龄9.4岁（1~21岁。其中神经母细胞瘤38例，中枢神经系统肿瘤33例，其他实体肿瘤32例。共接受420个疗程治疗(每个患者中位疗程数为3个疗程，范围为1~12个疗程）。3~4级中性粒细胞减少较多见（见于55%的疗程），但只有6%的患者出现粒缺性发热。神经母细胞瘤患者中，CR 1例，PR 7例，总客观反应率为21%（95%CI, 10~37%)。此外，SD 22例，总的肿瘤控制率(CR+PR+SD) 为79% (63~90%)，12个月的无进展生存率为47% (31~64%)。全组病人中，102可评价的患者中17例客观有效(17%, 10~25%)；9例神经母细胞瘤中，1例CR，3例PR(44%, 14~79%)，4例PNET中2例PR，12例恶性胶质瘤中1例PR，9例横纹肌肉瘤中2例PR。结论：替莫唑胺和拓扑替康联合应用于儿童神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、PNET患者中肿瘤控制较好，毒副反应可以耐受。

（路素英译，甄子俊校）8．MK2206治疗儿童实体瘤Ｉ期临床试验：COG报道

A phase I trial of MK 2206 in children with refractory solid tumors: A Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9581)

研究背景：AKT是一个丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，被下游的磷酸肌醇3激酶（PI3K）激活，将信号从细胞因子、生长因子和癌基因蛋白传导至多个靶点。活化的AKT调控生存、增殖和生长。PI3K/AKT是大多数常见肿瘤的酪氨酸激酶受体，如EGFR、HER2、IGFR等的下游通路，而且在很多肿瘤中可促进肿瘤发展。AKT蛋白激酶在多种儿童实体瘤例如恶性胶质瘤、恶性横纹肌肿瘤、神经母细胞瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤中被活化。MK2206，是一种口服的异构AKT1、2、3抑制剂，已证实在体内、体外肿瘤模型中均有抗肿瘤活性。在儿童难治实体肿瘤中已开展评估MK2206的I期临床试验。

方法：采用rolling-6 设计方法，MK2206通过两种方案给药：方案1是每7天1次，方案2是隔天1次，每28天为一个周期。采集第1疗程第1天，第7天，第14天，第21天和28天的样本来进行一系列药代动力学的研究。生物学研究包括对治疗前后、诊断时和复发时的外周血的PI3K/PTNE/AKT细胞信号通路的分析。

结果：45例患者纳入研究，其中男性23例，中位年龄13.6岁（3.1~21.9岁）。恶性胶质瘤14例，室管膜瘤4例，肝癌3例，神经胶质瘤2例，其他肿瘤22例。对34例进行了完整的毒性评估（方案1有17例；方案2有17例）。方案1的剂量限制毒性在剂量为28 mg/m2时，1/6例患者出现3度脱水，剂量为45 mg/m2时1/6例患者出现4度高血糖和中性粒细胞减少症。当剂量为35 mg/m2时无剂量限制毒性，而4级剂量(58 mg/m2)目前只有1例采用。方案2的剂量限制毒性在剂量为90 mg/m2时，1/6例患者出现3度碱性磷酸酶升高，剂量为120 mg/m2时，1/6例患者出现3度皮疹，剂量为155 mg/m2.时，2/6例患者出现3度皮疹。

结论：MK2206儿童II期临床试验推荐的剂量为120 mg/m2，每周一次。最后一组患者采用隔天用药方案，正在招募病人。药代动力学和药效动力学目前正在分析，以后会展示。

（路素英译，甄子俊校）9．融合蛋白状态与中危横纹肌肉瘤预后的关系：COG报告

Relationship of fusion protein status and outcome for children with intermediate-risk rhabdomyosarcoma: A Children's Oncology Group report. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9535)

背景：横纹肌肉瘤（RMS）有腺泡型（ARMS）和胚胎型(ERMS),以前者预后较差。PAX3基因和PAX7基因与FOXO1基因平衡易位，可产生的两种融合基因(即P3F和P7F基因)，多数ARMS存在其中一种。与病理类型相比，融合基因状态对预后的影响尚不清楚。

方法：1999年至2005年，COG D9803研究入组的所有中危儿童青少年ARMS和ERMS患者均接受化疗、放疗和手术治疗，化疗方案包含长春新碱、放线菌素-D、环磷酰胺加或不加拓扑替康。对用于诊断的病理标本进行集中阅片，用荧光原位杂交技术（FISH）、RT-PCR或同时采用此两种方法检测融合基因。分析病理组织类型和融合基因状态与5年无事件生存（EFS）和总生存（OS）的关系。

结果：共327例患者的病理标本进行集中阅片，其中295例能区分组织学类型。ARMS中基因易位状态不明的23例患者、RMS组织类型分类不明（RMS-NOS）且无基因易位的17例患者以及临床资料不全的12例患者均被剔除。基因易位阳性的ARMS患者可以分为ARMS P3F+和ARMS P7F+,未检测到易位基因的患者称为ARMSn。所有ERMS中均未检测到P3F 和P7F基因。另外189例未行集中阅片的ERMS患者也进行了生存分析。结果显示ARMSn 组比ERMS组有较高的EFS（P=0.015）；P3F+和P7F+的ARMS患者的EFS比ERMS差（P ＜0.001）。仅有P3F+的ARMS组的OS较差（P=0.004）。

结论：中危RMS患者治疗后，ARMSn与ERMS的预后相似，均比P3F+和P7F+的ARMS 患者有较好的EFS。此研究是针对无远处转移肿瘤采用普遍的分子检测方法进行的首个前瞻性研究，可将融合基因状态融入到治疗策略当中。

校）

10．局限期骨尤文氏肉瘤患者的局部治疗策略评估：COG报道

Evaluation of local control strategies in patients with localized Ewing sarcoma of bone: A report from the Children’s Oncology Group.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9537)

背景：尤文氏肉瘤（EWS）患者的局部控制的治疗方法包括单纯手术（S）、单纯放疗（R）或手术联合放疗（S+R）。EWS的最佳局部治疗手段仍不清楚。本研究主要目的是探讨达到最佳无事件生存（EFS）的局部治疗方式。

方法：接受INT0091、INT0154或AEWS0031治疗方案的III期临床研究并有完整局部治疗资料、无颅内肿瘤的局限期骨EWS患者纳入研究。入组后的前2～6月内接受局部治疗，并随机分组接受5药方案标准化疗，每3周重复。本研究不同局部治疗组间采用倾向分数来比较年龄、肿瘤部位、诊断年份的区别。本研究采用Cox模型控制不同局部治疗组的倾向分数，评估局部治疗模式对EFS和OS的影响。

结果：共465例患者纳入研究，选择最近治疗的（P＜0.001）、更可能仍有肿瘤（P＜0.001）以及比较年轻（P=0.02）的患者。与接受S治疗组相比，接受R治疗组患者未校正事件风险(HR 1.70; 95% CI 1.18 - 2.44; p = 0.004)和死亡风险(HR 1.84; 95% CI 1.18 – 2.85; p = 0.006) 较高。与S组相比，接受S联合R治疗组未校正死亡风险(HR 1.84; 95% CI 1.18 – 2.85; p = 0.006) 较高。倾向分数校正后，与接受S治疗组患者相比，接受R治疗组有较高的事件风险(HR 1.42; 95% CI 0.94 – 2.14; p = 0.10)，但未达到统计学意义。校正的事件和死亡风险在局部治疗组之间的差异也无统计学意义。本研究采用标准Cox模型包括年龄、肿瘤部位、诊断年份在内的多因素分析证实此研究结果。

结论：此大样本量研究的患者接受统一治疗，局部治疗方式的选择与患者的EFS无明显相关性。此研究提示目前手术切除是可行的，而在某些患者中放疗也是一个合理的选择。

（王娟译，甄子俊校）11．异环磷酰胺/吡柔比星/足叶乙甙/卡铂(ITEC)作为二线化疗方案治疗肝母细胞瘤

Ifomide/pirarubicin/etoposide/carboplatin (ITEC) as second-line chemotherapy for hepatoblastoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9577)

背景：儿童肝脏肿瘤日本研究协作组（JPLT）从1991年起进行一项关于肝母细胞瘤（HBL）的合作治疗研究。JPLT-1研究主要目标是评估顺铂/吡柔比星（CITA）对肝母细胞瘤的疗效。共145例患者入组，5年总生存（OS）和无事件生存（EFS）分别是73.4%和66%。随后发起JPLT-2研究来评估按危险度分层治疗的疗效，其中标危HBL是指肿瘤侵犯≤3个肝叶，高危HBL是指肿瘤侵犯所有肝叶或有远处转移）HBL。研究中一线方案是CITA方案，CITA 方案耐药时用ITEC方案作为二线方案。

方法：在JPLT-2研究中，从1999年至2010年共281例患者入组。69例患者因对CITA方案反应差而给予ITEC方案化疗。评估ITEC方案治疗69例患者的疗效、手术切除率及预后。结果：69例患者中，53例为高危组（包括远处转移、肿瘤侵犯所有肝叶、血管侵犯和/或肝外腹腔内病变），16例为标危组（所有高危以外的侵犯情况）。69例患者开始均给予CITA 方案，因对CITA反应差而给予ITEC方案。48例患者能够手术完全切除肝脏肿瘤（69.6%），其中标危13例（81%），高危35例（66%））。标危HBL的5年OS和EFS分别是96%和76%，而高危HBL则分别为54%和34%。281例患者的远期并发症：发育不良3例，心脏并发症13例，耳毒性20例，第二肿瘤5例。

结论：与对CITA方案敏感的患者相比，对CITA耐药的标危和高危HBL患者应用ITEC方案后取得相似的疗效，提示ITEC是HBL的有效的二线化疗方案。

（王娟译，甄子俊校）12．卡铂（CBP）与顺铂（CP）在儿童颅外恶性生殖细胞瘤（MGCTs）不同预后组中的疗效

Carboplatin (CBP) versus cisplatin (CP) within prognostic groups in pediatric extracranial malignant germ cell tumors (MGCTs). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9539)

背景：以往已证实在成人恶性生殖细胞瘤（MGCTs）中，当卡铂（CBP）用法为AUC=5或400mg/m2时疗效比顺铂(CP)差。目前没有儿童MGCTs的随机数据，仅从成人MGCTs中推广应用，未考虑不同的肿瘤发病部位、组织学类型和生物学特点。根据美国和英国儿童MGCT

的研究，已建立一个数据库来确定儿童MGCTs的预后因素。本研究探讨CBP和CP在不同预后组的疗效。

方法：根据1983年到2009年治疗的1110例儿童MGCTs，建立数据库。英国采用CBP治疗（即JEB方案,AUC=7.9）,而美国采用CP(即PEB方案)。排除仅接受手术治疗、纯精原细胞瘤或未成熟畸胎瘤的患者，697例患者符合条件。经过校正患者特征后，用治疗模式来评估化疗方案的预后意义。

结果：根据诊断时的年龄（0～10岁或≥11岁）、分期（1～3期或4期）、诊断时的部位（睾丸、卵巢、性腺外）分层分析预后因素。在各预后组中CBP和CP组的生存结果见图表。

案的无事件生存率的差异仍未达统计学意义，尤其是1～10岁的患者。AUC=7.9剂量的CBP 在儿童患者中耐受性可，远期毒性比CP低。

（王娟译，甄子俊校）13．右丙亚胺对用阿霉素治疗的骨肉瘤（OS）患者心功能和继发恶性肿瘤（SMN）的影响The effects of dexrazoxane on cardiac status and second malignant neoplasms (SMN) in doxorubicin-treated patients with osteosarcoma (OS). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9503)

背景：蒽环类药物对OS很有效，但与心脏毒性风险相关。我们分析两个用右丙亚胺作为心脏保护剂的研究：i）AOST0121，转移性OS的II期研究；ii)P9754，对阿霉素的不同剂量强

度治疗局限性OS的系列研究。

方法：AOST0121的患者接受甲氨蝶呤，阿霉素（375mg/m2），顺铂，异环磷酰胺和足叶乙甙（MAPIE）。HER-2阳性肿瘤患者另外接受了曲妥珠单抗（4mg/kg负荷剂量，2mg/kg，每周1次）。在P9754中，试验1中患者接受MAP，试验2和3中患者接受MAPI或MAPIE。阿霉素总剂量为450mg/m2或600mg/m2，每次用药前使用右丙亚胺（10:1比例）。足叶乙甙不能与右丙亚胺同时给药。用超声心动图测量基线和反复治疗后的左室收缩功能，并检测血清肌钙蛋白-T（cTnT，一种心肌损伤标记物）和氨基末端脑钠素前体（NT-proBNP，一种心肌病标记物）。继发恶性肿瘤向NCI报告。

结果：AOST0121中接受心脏毒性评估的47例患者（17例接受曲妥珠单抗）中，无证据显示左室射血分数缩短、cTnT和NT-proBNP升高或临床上有心脏毒性表现（CTCv2.0）。P9754中，242例患者评估了心脏毒性。仅1例患者有CTCv2.0III度毒性，1例患者检测到cTnT。按AOST0121治疗的96例患者中有3例发生AML，而按P9754治疗的272例患者中有2例发生AML。将两研究结合起来，发生率5/398（1.4%）。

结论：此大组OS患者证明右丙亚胺在阿霉素单药（375-600mg/m2）或与曲妥珠单抗联合使用中都是有效的心脏保护剂。与历史上1~2%的发生率相比，右丙亚胺没有导致采用这些方案的OS患者的继发恶性肿瘤的增加。我们的结果不支持近来欧盟药品管理局的安全性评估，后者认为因发生SMN的危险而断定右丙亚胺在儿童和青少年的使用不安全。

（陈燕译，甄子俊校）14．眼内视网膜母细胞瘤保守治疗：新辅助化疗后进行局部治疗和化/热疗的前瞻性随机II 期试验

Conservative treatment of intraocular retinoblastoma: A prospective phase II randomized trial of neoadjuvant chemotherapy followed by local treatments and chemothermotherapy. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9538)

背景：眼内视网膜母细胞瘤的治疗常行化疗联合局部治疗。方案多种多样，可能联合2种或3种药物、不同的疗程数以及局部辅助治疗。本中心首个前瞻性保守治疗方案显示，予2疗程足叶乙甙和卡铂诱导化疗后，再用卡铂单药进行热化疗是有效的。为降低足叶乙甙化疗潜在的远期毒性，开展一项诱导化疗的前瞻性随机II期试验，对长春新碱和卡铂以及足叶乙甙和卡铂进行比较。

方法：当最初的肿瘤大小或位置不允许应用一线局部治疗时，建议参加此研究。本随机II期研究长春新碱加卡铂或足叶乙甙加卡铂进行诱导化疗，然后用卡铂和激光二极管进行热、化

疗，作为局部治疗。主要终点是2年时继发摘除或EBRT的需要不超过40%。如果33只眼睛的事件数在10个以下即可认为此新疗法是充分有效的。

结果：本研究55例患儿共65只眼睛入组（2004年5月-2009年8月）。足叶乙甙+卡铂组有32只眼睛（27例患儿），长春新碱+卡铂组有33只眼睛（28例患儿）。治疗后2年无须用EBRT 或摘除术挽救治疗的患者在长春新碱+卡铂组为23/33（69.7%），足叶乙甙+卡铂组为26/32(81.3%)。

结论：2疗程长春新碱和卡铂新辅助化疗后，予化学热疗（联合卡铂单药和激光二极管热疗）并未取得良好的局部控制。

（陈燕译，甄子俊校）15．青少年和年轻成人（AYA）与较年轻患者的高危前B细胞急性淋巴细胞白血病（HR-ALL）疗效比较：儿童肿瘤组AALL0232研究报告

Outcome in adolescent and young adult (AYA) patients compared with younger patients treated for high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL): A report from the Children’s Oncology Group study AALL0232.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA9508)

背景：以往AYA HR-ALL患者（＞16岁）因为复发和毒性发生率较高，故预后比1~15岁HR-ALL患者差。

方法：AALL0232是一项按2ⅹ2析因设计的随机III期试验，入组患者为1~30岁初治的前B 细胞HR-ALL，治疗上以强度较高的Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)为基础。患者在诱导阶段随机接受地塞米松或强的松，在中间维持I阶段随机接受大剂量甲氨蝶呤或升高的Capizzi甲氨蝶呤。2004年1月至2011年1月共2574例可评价的、非唐氏综合症的、非极高危的患者随机入组。AYA患者占20%（n=501，其中16~21岁466例，22~30岁35例）。

结果：AYA患者5年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为68.0%和79.8%，较年轻患者为80.9%和88.4%（P＜0.0001）。AYA患者5年累积复发率为21.3%，较年轻患者为13.4% （P=0.0018），主要原因为骨髓复发率较高（15.2% vs. 9.0%；P＜0.0007），而不是CNS 复发（5.2% vs. 3.7%；p=0.5776）。此外，以诱导结束时骨髓原始细胞＜5%为缓解标准，AYA 患者缓解率相对较低（97.2% vs. 98.8%；p=0.0134）。AYA患者和较年轻患者的诱导死亡率无明显差异（2.4% vs. 1.8%，p=0.36)。然而，AYA诱导缓解后死亡率比年轻患者高，5年死亡率为5.5% vs. 2.1%(p＜0.0001）。

结论：本研究为迄今为止关于AYA ALL患者的最大宗病例研究报道，证实AYA患者按儿童ALL方案治疗有高的治愈率。AYA患者的EFS和OS低于较年轻的患者，主要原因是更高的

骨髓复发率和缓解后死亡率。提高高危AYA ALL患者疗效的有效治疗策略应该以对此患者群的更强的白血病根治和更低的治疗毒性为目标。

（陈燕译，甄子俊校）16．对新诊低危胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）患者行长春新碱（V）,放线菌素D(A)和低剂量环磷酰胺（C）化疗加或不加放疗：COG报告

Vincristine (V), dactinomycin (A), and lower doses of cyclophosphamide (C) with or without radiation therapy for patients with newly diagnosed low-risk embryonal rhabdomyosarcoma (ERMS): A report from the Children’s Oncology Group (COG).J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9509)

背景：IRS试验显示V AC方案对1期III组（不包括眼眶）或3期I/II 组ERMS患者生存率高于V A方案（见表）。COG ARST0331试验中，我们假设V A联合更低剂量C(总累计剂量=4.8g/m2)对III组1期（不包括眼眶）或3期I/II组的低危ERMS患者毒性更小，可能取得类似于IRS-IV V AC方案的疗效。

方法：此单臂非劣性III期研究收集了新诊的III组1期（不包括眼眶）或3期I/II组ERMS 患者进入亚组2。治疗为4个疗程V AC后再予超过46周的12个疗程的V A (总积累剂量：V=54mg/m2，A=21.6mg/m2，C=4.8g/m2)。放疗剂量在IIA组患者为36Gy，IIB/C组患者为41.4Gy，III组患者为50.4Gy。2004~2008年III组的阴道RMS女孩如果通过化疗达到完全反应，无论是否延迟手术，均无须放疗。主要终点为无失败生存率（FFS），结果与已有的期望结果比较。

结果：中位随访时间为3.0年，有16例失败，而预期失败为7.8例。预计3年FFS为63%（95% CI: 46%，75%）(n=60)，总生存率（OS）为84% (95% CI: 68%，93%)。非膀胱的泌尿生殖道ERMS女孩（n=21）预计3年FFS为46%（95 CI: 23%，67%），而其它亚组2患者（n=39）为75%（95% CI: 53%，88%）。

结论：我们观察到亚组2低危RMS患者环磷酰胺减量（4.8g/m2）后FFS较差。阴道有肿瘤女孩选择不放疗，使结果更复杂。未来对低危RMS亚组2患者的研究应该探讨4.8和26.4g/m2的C联合V A和局部放疗。

17．Stanford V方案化疗及肿瘤侵犯野放疗治疗预后不良的儿童及青少年霍奇金淋巴瘤：多中心前瞻性临床试验

Stanford V chemotherapy and involved field radiotherapy for children and adolescents with unfavorable risk Hodgkin lymphoma: Results of a multi-institutional prospective clinical trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9502)

背景：评价12周的、无常规造血生长因子支持的Stanford V方案（强的松，长春碱，多柔比星，氮芥，足叶乙甙，长春新碱和博来霉素），联合根据治疗反应使用的低剂量肿瘤侵犯野放疗（IFRT）治疗预后不良的儿童及青少年霍奇金淋巴瘤（HL）患者的有效性。

方法：本研究为多机构（圣犹大儿童研究医院，斯坦福大学，波士顿儿童医院，马萨诸塞州总医院和缅因州儿童医院）临床试验。自2002年6月至2011年5月，共141例HL患者入组，临床分期包括IIB（n=43），IIIB（n=19），IV A（n=27），IVB（n=52）。接受12周的Stanford V方案化疗及低剂量IFRT。Stanford V方案化疗8周后获得完全缓解（CR，即原发肿瘤缩小＞75%或PET阴性），受累淋巴结部位接受15Gy的IFRT，而Stanford V方案化疗12周后只获得部分缓解，则受累淋巴结部位接受25.5Gy的IFRT。

结果：中位随访4.6年后，3年总生存和无事件生存（EFS）分别是97%（标准差=2%）和79%（标准差=4%）。不同的临床分期之间EFS无统计学差异（IIB期、IIIB期与IV期两两相比；P=0.84）。10例患者肿瘤进展，18例复发，5例死亡（其中1例复发死于一次意外，4例因死于难治性疾病）。最常见毒性为3级血液学毒性，在101例患者中共发生234次中性粒细胞减少（72%），52例患者中发生85次贫血（37）；在12例患者中共发生13次中性粒细胞减少症合并发热（9%）。

结论：根据危险度的12周的Stanford V方案化疗联合IFRT在此患者群中耐受性较好，毒性可控制。总生存与其他更强烈的化疗方案相当。未来高危患者的一线治疗方案可考虑以Stanford V方案为基础的有针对性的强化治疗以及减少放疗剂量。

（张飞译，甄子俊校）18．儿童高危急性淋巴细胞白血病患者接受阿霉素治疗期间心脏生物标记物的变化：与远期超声心动图结果的关系

Changes in cardiac biomarkers during doxorubicin treatment of pediatric patients with

high-risk acute lymphoblastic leukemia: associations with long-term echocardiographic outcomes. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1042-9. Epub 2012 Feb 27.

目的：阿霉素可导致儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者发生心肌损伤和心肌病。通过在治疗期间监测生物标记物，可及时发现心肌损伤和心肌病，从而指导个体化治疗。

病人和方法：高危急性淋巴细胞白血病儿童随机分两组，一组接受阿霉素单药治疗（n=100，75例可分析），另外一组接受阿霉素和右丙亚胺联合治疗（n=105，81例可分析）。分别在治疗前，治疗中及治疗后检测超声心动图以及血清心肌肌钙蛋白（cTnT：心肌损伤标记物），N-端前脑钠肽（NT-proBNP：心肌病标记物），以及高敏C反应蛋白（hsCRP：炎性标记物）。结果：治疗前血清cTnT水平升高的患者在阿霉素组中占12%，阿霉素联合右丙亚胺组中占13%。但在治疗后，此比例分别是47%和13%（P=0.005）。治疗前血清NT-proBNP水平升高在阿霉素组中占89%，阿霉素联合右丙亚胺组中占92%，但在治疗后，此比例分别是48%和20%（P=0.07）。两组间血清hsCRP水平无任何差异。在接受治疗最初的90天里，血清cTnT 水平的升高与4年后左室容积的异常减少及左心室舒张末期心室后壁厚度降低有关（P＜0.01）；血清NT-proBNP水平的升高与4年后LV厚度直径比异常相关，提示出现心室重构（P=0.01）。而血清hsCRP水平的升高与任何超声心动图变化无关。

结论：cTnT和NT-proBNP有望成为高危ALL患儿心脏毒性的生物标记物。未来需要进一步的研究来确定其临床适用范围。

（张飞译，甄子俊校）19．PAX3/FOXO1融合基因状态是横纹肌肉瘤中具有重要预后意义的分子标记物，明显改善目前的危险度分级

PAX3/FOXO1 Fusion Gene Status Is the Key Prognostic Molecular Marker in Rhabdomyosarcoma and Significantly Improves Current Risk Stratification. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1670-7. Epub 2012 Mar 26.

目的：利用临床及分子生物学标记物数据库来改善目前横纹肌肉瘤（RMS）患者的危险度分层。

病人和方法：两个独立数据库分别有124例和121例RMS患者，用META分析方法分析其基因表达谱，以取得具有预后意义的基因标记。用交叉验证分析方法评价这些基因标记和以前发表的基因标记。RMS临床和分子危险度分级方案中包含有PAX3/FOXO1融合基因状态，来自于287例所评价的RMS患者。

结果：我们的研究结果表明，预后基因表达标记可重复以往发表的结果，而且显著有效。然

而，在较易检测的融合基因状态基础上，如无添加新的预后信息，当采用交叉验证进行独立数据检验时，其有效性降低。在非转移患者中，与非腺泡性以及PAX7/FOXO1融合基因阳性患者相比，PAX3/FOXO1融合基因阳性的患者预后较差。而且，与现有的危险度分级方案相比，结合融合基因状态（阴性，而PAX3/FOXO1和PAX7/FOXO1融合基因阳性）、IRS TNM 分期以及年龄的新的临床分子危险度评分方案的可操作性明显增加。

结论：基因标记能够改善现有的RMS患者危险度分级，但是在真正进入临床应用前，仍需要更为复杂的检测及更为广泛的验证。绝大多数预后价值取决于融合基因状态。联合临床资料和PAX3/FOXO1融合基因的存在与否而组成的危险度评分标准，能明显改善RMS患者目前按危险度进行的分层治疗。

（张飞译，甄子俊校）20．NOTCH1和/或FBXW7基因突变、FLASH缺失以及TCR状态在儿童T-细胞淋巴母细胞淋巴瘤的临床意义

Clinical Impact of NOTCH1 and/or FBXW7 Mutations, FLASH Deletion, and TCR Status in Pediatric T-Cell Lymphoblastic Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1966-73. Epub 2012 Apr 30.

目的：儿童T-细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的治疗方案是在儿童T-细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的基础上衍生出来的。在T-ALL中根据患儿对前期诱导治疗反应及微小残留灶而制定出的分层治疗方案，不能推广应用于T-LBL。T-LBL初诊时的预后分子标记能为其前期的治疗分层提供选择。本研究在一组T-LBL患者中，通过前瞻性研究来确定NOTCH1/FBXW7（N/F突变）基因突变、6q染色体上FLASH基因的缺失以及TCR重排发生的频率及预后价值。

病人和方法：52例T-LBL患者诊断时获得病理标本，接受法国EuroLB02方案治疗。所有病理标本均通过直接测序来鉴别N/F突变，用等位基因法来检测FLASH和TCRγ缺失，而这两种基因是和TCRγ, TCRβ和TCRδ基因重排连锁表达的。

结果：55%的T-LBL患者存在N/F突变，与无事件生存(P <0 .01)及总生存(P < 0.01) 的改善相关。18%的患者存在FLASH单等位基因缺失，主要表现为N/F野生型（6/9），而这些患者预后较差（P=0.09）。双等位基因TCRγ缺失的缺乏（ABD）发生率为7%，它们均表现为N/F突变，而且属预后不良组（P=0.02）。在N/F突变、TCRγABD与FLASH缺失的多因素分析中，只有N/F突变是预后良好的独立因素。

结论：对于儿童T-LBL患者的早期治疗分层，NOTCH1/FBXW7突变状态是一个较理想的分子标记。

（张飞译，甄子俊校）