沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用

沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用

【关键词】沙利度胺;多发性骨髓瘤;治疗结果

20世纪50年代沙利度胺(反应停)最先在德国上市，作为镇静、镇痛药，其主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，由于其严重的致畸作用而停用。但随着深入研究，发现其在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果，尤其在治疗多发性骨髓瘤(MM)的研究更是其中热点。本文以国内外发表的文献为依据，就沙利度胺的药理、治疗MM作用机制、临床疗效、不良反应等综述如下。

1 概述

MM是一种起源于骨髓单克隆浆细胞的恶性肿瘤性疾病，约占全部恶性肿瘤的1%，血液恶性肿瘤的10%。大多数患者发病年龄超过60岁，且呈增长趋势。MM发病率为(3～4)/10万，每年新增病例数呈逐年增多趋势[1]。MM起病缓慢，可有数月至十余年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状，病理性骨折和椎骨压缩常见,有些患者以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数患者有高黏滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见，MM病因不明，在骨髓瘤患者培养的树突状

细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,提示两者存在一定的联系。该病毒编码白介素 6(IL 6)的同系物，而人类IL 6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收,此种特殊的细胞来源不明。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析，提示为后生发中心细胞恶性变而来。MM标准治疗为间断化疗，在老年患者中多应用马法兰和泼尼松。MM 是难治性疾病，其有效药物是烷化剂和皮质激素。传统化疗可缓解，但完全缓解率低于10%，自体干细胞移植联合大剂量化疗治疗可明显延长无病生存期及总生存期。但在治疗过程中有可能发生耐药现象而致病情进展或复发，且复发性骨髓瘤患者治疗效果较差。沙利度胺是20世纪90年代末最先引进MM治疗的，并有一定疗效，被视为多发性骨髓瘤患者的新希望。

2 沙利度胺的药理作用

(1) 免疫调节作用：沙利度胺抑制肿瘤坏死因子 α(TNF α)的合成,能够诱发并增强IL 4和IL 5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血单核细胞合成干抗素 γ(IFN γ)，降低TNF α、IL 6和IL 10 mRAN的水平，沙利度胺还可以激活T淋巴细胞产生IL 2，促进T淋巴细胞增殖。(2) 抑制肿瘤细胞生长作用：沙利度胺能够抑制碱性成纤维细胞产生因子的表达，进而减少血管的生成。此外，沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ConA

覆盖的聚乙烯微粒的附着，且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用;(3) 对炎症的作用：沙利度胺对鼠关节炎模型(类风湿性关节炎)可减轻其关节炎症状，呈剂量依赖性，这种作用与降低TNF α和血管内皮生长的水平有关，它对多种疾病包括类风湿性关节炎、多种类型红斑、皮肤红斑狼疮和结节性痒病有明显的抗炎性反应作用。

3 沙利度胺治疗MM作用机制

沙利度胺可能通过以下5种机制对MM细胞直接或间接起作用：(1)沙利度胺有抗血管新生的作用，降低血管内皮生长因子的血浓度，减少瘤细胞的血液供应和增殖MM患者随着病程的推进，骨髓内新生成血管会增多。基质金属蛋白酶2(MMP 2)及碱性成纤维细胞生成因子(bEGF 2)，随着多发性骨髓瘤病程进展而增加，且活动期患者的骨髓微血管密度明显高于非活动期和单克隆丙种免疫球蛋白血症(MGUS)，表明血管新生可促进MGUS向非活动期进而向活动期MM发展。因此抑制血管生成的药物沙利度胺是治疗本病的一个适宜药物。MM患者的骨髓微环境内血管生成增加是与血管上皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子有关。沙利度胺正是通过抑制骨髓基质细胞VEGF的分泌，达到抑制骨髓微环境内血管形成。(2)可直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞，抑制其生长,促进细胞凋亡。IL 6是骨髓瘤细胞生长、生存的必需因子，而VEGF除了与血管生成有关外，

亦与骨髓瘤细胞的增殖及迁徒有关。这表明沙利度胺能够抑制骨髓瘤细胞增殖，促进细胞凋亡。(3)调节细胞表面黏附因子及影响其相互作用而改变瘤细胞的生存,体外研究表明，沙利度胺能够上调内皮细胞上1CAM 1(CD54)、VCAM 1(CD106)、E selectin及黏附分子的表达，沙利度胺对这些黏附分子表达的影响至少部分最终起到了抗血管生成的作用。(4)能影响瘤细胞的分泌，并改变其生物活性。

(5)作用于T淋巴细胞发挥免疫调节作用,沙利度胺能够通过刺激细胞毒性T细胞而增加细胞免疫。总之，沙利度胺治疗MM的作用机制是多方面的，既可直接作用于骨髓瘤细胞本身，又可间接影响骨髓造血微环境及诱导免疫介导的杀瘤活性，还可克服经典的多药耐药。

4 沙利度胺治疗MM的临床疗效

国内关于沙利度胺治疗MM的研究报道颇多。曾淑华等[3]报道关于沙利度胺治疗MM的临床观察8例中部分缓解4例(50%)，进步2例(25%)，无效2例(25%)，总有效率75%。不良反应可耐受，便秘最常见(75%)。袁红等[4]报道使用沙利度胺(反应停)治疗MM19例,取得满意疗效, 高霞等[5]在沙利度胺治疗难治性MM中得出结论：沙立度胺单用或联合化疗方案可作为治疗难治性MM的新选择。田炳如等[6]观察低剂量反应停联合地塞米松治疗难治性MM的临床疗效。10例难治性复发性MM患者,部分缓解 (PR) 5例,进步 2例,无

效 3例;不良反应可耐受 ,轻度便秘多见。

国外此方面报道肯定了沙利度胺在治疗MM中的有效性。Blade等[7]报道，应用200～800 mg/d(中位剂量为400 mg/d)的沙利度胺治疗23例处于难治性、复发性阶段的MM患者，其中完全缓解12例(52%);部分缓解3例(13%)，血清中异常蛋白水平较治疗前下降了50%;其余患者获得了一定程度的缓解，血清中异常蛋白水平下降了25%。Barlogie等[8]应用200～800 mg/d剂量的沙利度胺治疗169例难治性MM患者，37%的患者异常蛋白水平较治疗前下降了25%，同时14%的患者获得了完全缓解或接近完全缓解，且没有发现由于药物不良反应致死的病例，2年无病生存率及2年生存率分别为15%、60%。研究表明，高风险的MM患者对沙利度胺存在剂量依赖性反应及沙利度胺与地塞米松、长春新碱等药物联合应用会收到更好的临床效果[8]。 Singhal等[9]应用沙利度胺治疗84例MM患者，其中76例是接受高剂量化疗后的复发患者。患者的中位给药80 d，剂量起始为200 mg/d，每2周后增加200 mg/d，最高剂量为800 mg/d。结果显示，8例患者血清或尿中异常蛋白水平较应用沙利度胺治疗前下降了90%;其中2例获得了安全缓解;另有6例、7例、6例血清或尿中异常蛋白水平较应用沙利度胺前分别下降了75%、50%、25%;32%的患者血清或尿中异常蛋白减低维持在6周或6周以上;78%的患者在给药后2个月内就出现了明显的异常

蛋白减低同时还伴有骨髓内浆细胞数目减少及血液中血色素升高。Wechalekar等[10]在一个回顾性试验中报道复发的MM患者使用沙利度胺200 mg/d与高剂量使用有效率无差异，而毒副作用明显减少。Zemanova等[11]报道小剂量沙利度胺治疗复发或难治性骨髓瘤，得到8%完全缓解率，50%部分缓解率。Von Lilienfeld Toal等[12]报道沙利度胺/地塞米松联合化疗治疗复发或难治性骨髓瘤的二期临床试验中的反应率为30%。而针对初治的多发性骨髓瘤，Weber[13]用该药治疗68例初治的MM，其中28例为无症状MM，单用沙利度胺，总有效率36%，另外40例为有症状MM，沙利度胺联合地塞米松，总反应率72%，其中完全缓解16%。Kastritis 等[14]报道沙利度胺单独或联合地塞米松或化疗治疗复发或难治性骨髓瘤疗效明显,尤其治疗初发患者时，作为诱导方案可明显延长无病生存期。从国内外报道可以总结出：沙利度胺治疗多发性骨髓瘤总有效率高，临床症状如贫血、骨痛、乏力等改善较明显，不反反应可耐受，尤其是沙利度胺单用或联合化疗治疗方案可作为治疗难治性多发性骨髓瘤的新选择。5 沙利度胺的不良反应

其常见不良反应为便秘、嗜睡、口干、皮疹、疲惫、周围神经炎、腹胀，部分患者可发生红疹、水肿、甲状腺功能不足和中性白细胞减少。少数可出现深静脉血栓、继发性停经。患者与剂量有关，就目前研究而言，绝大多数学者认为

沙利度胺治疗MM最适宜的用法为口服，开始2周200 mg/d，然后每2周增加200 mg/d，直到最大剂量800 mg/d，然后维持[5]。当剂量递增给药，在患者仅用到200 mg/d时，通常就可观察到疗效。由于其不良反应大，最大剂量需根据患者的耐受情况而定，但都不能超过800 mg/d。国内患者300～400 mg/d晚服用较为合适，可避免该药引起的嗜睡不良反应。

综上所述，沙利度胺作为一种生物学制剂，而不是一种常规的细胞毒药物而发挥作用，没有常规细胞毒药物的不良反应，不会诱导肿瘤组织产生耐药性，不会出现骨髓抑制现象，与其他药物不良反应无重叠，可联合应用，患者更易接受。作为一种安全、有效、廉价的治疗方法，既可用于初治MM，也可用于难治性、复发性MM，为今后的临床治疗提供了一种新方法，有待于近一步研究及推广。

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5 高霞,王凤秀. 沙立度胺治疗难治性多发性骨髓瘤的临床研究.医药导报，2011,25:799 800.

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10 Wechalekar AO,Chen CI,Suttm D.In termediate dose thalidomide.(200 mg·dailg)has amparble efficacy amd less toxicivg than higher doses in.relapsed minultiple,Myeloma,2012,44:1147 1149.

11 Zemanova M,Scudla V,Adam Z,et al. Low dose

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12 Von Lilienfeld-Toal M, Hahn-Ast C. A systematic review of phase II trials of thalidomide/dexamethasone combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol，2009，81:247 252.

13 Weber D.Thalidomide and its derivatives：new promise for multiple myeloma cancer control,2011,10:375 383.

14 Kastritis E, Dimopoulos MA. Thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Res Clin Haematol，2009，20:681 699.