李新刚-从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别

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药品评价 2013年第10卷第12期

基金项目：“药物管理平台”子课题，国家科技部

“脑血管病创新药物临床评价技术平台”重大专项基金，编号：2008ZX09312-008

作者简介：李新刚，男，药师，主要从事治疗药物监

测研究。电话：010-********；E-mail: lxg198320022003@https://www.360docs.net/doc/c18122221.html,

通讯作者：赵志刚，男，主任药师，主要从事医院药

学研究。电话：010-********；E-mail: 1022zzg@https://www.360docs.net/doc/c18122221.html,

收稿日期：2012-12-12 接受日期：2013-4-5从

药物研发的角度可以将市场上的药品简单分为原研药与仿制药。原研药是指原

创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市，需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制；而仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证，可以在形状、释放机制、赋形剂(非活性成分)、包装和有效期等方面有所不同的仿制

品。1984年美国国会通《药品价格竞争及专利期补偿法》，即著名的“Hatch-Waxman ”法案[1]，该法案在保护原研药生产商对于知识产权合理权益的同时，把价格竞争带进了处方药市场，正是这种“引入竞争”机制的存在，仿制药使整体药品价格明显回落。由于节省了大量的研发成本，仿制药在价格方面仅为原研药的30%甚至更低，具有巨大的价格优势。在美国，2009年仿制药占处方药市场比例的70%以上，处于仿制药消费大国之首；德国和英国的仿制药也超过了50%。然而，对于广大患者而言，原研药和仿制药的区别并非只是价格方面，疗效方面的区别更具有临床意义。下面我们从临床疗效角度谈一谈原研药与仿制药的区别。

1 原研药与仿制药临床疗效对比

治疗癫痫、帕金森、精神疾病、器官移植、心血管和感染性疾病药物的治疗指数较窄，对医师、

从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别

李新刚，赵志刚*

首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

[摘要] 目的：从临床疗效的角度对原研药与仿制药的区别进行介绍并探讨引起疗效差别可能的原因。方法：在ISI Web of Knowledge 、PubMed 、Science Direct 和中国知网数据库中检索原研药与仿制药对比的相关中英文文献，并对文章进行分析。结果：通过对检索到的相关文献进行分析，我们发现在癫痫、帕金森、精神疾病、器官移植、心血管和感染疾病方面的仿制药与原研药相比存在一定差异。结论：对于部分药物而言，作为评价仿制药上市的标准——生物等效性(bioequivalence ，BE)试验尚不能替代临床疗效的等效性。制剂因素是两种药品疗效差异的根本原因。[关键词] 原研药；仿制药；生物等效；疗效

[中图分类号] R917 [文献标识码]　B [文章编号]　1672-2809(2013)12-0008-06

The difference of therapeutic effectiveness for branded and generic drugs

LI Xin-gang, ZHAO Zhi-gang *

Department of Pharmacy, Beijing Tiantan Hospital Af ?liated to Capital Medical University, Beijing 100050, China [Abstract] Objective: To introduce the difference between therapeutic effectiveness for branded and generic drugs, and to explore the reasons of these differences. Methods: Articles for comparative studies of branded and generic drugs were retrieved from the databases of ISI Web of Knowledge, PubMed, ScienceDirect and CNKI, and which were arranged and analyzed. Results: Compared with branded drugs, generic drugs got the poor treatment effects in a variety of treatment ?elds, such as antiepileptic, anti-parkinson, anti-psychotic, immunodepressant, cardiovascular drugs, antibiotics. Conclusion: Although bioequivalence is the legal standard, it can't take place of therapeutic ef ?cacy. Pharmaceutics is the key factor for the difference.

[Key words] Branded Drugs; Generic Drugs; Bioequivalence; Treatment Effect

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药品评价 2013年第10卷第12期药师、患者、医疗保险、政府保险计划和私人保险公司而言，仿制药在这些疾病患者中的使用仍是一个存在争议的问题。虽然各国药政部门要求仿制药物要满足与原研药生物等效的要求才获准上市，但生物等效能否替代治疗效果相同和患者的耐受性相同还有待商榷。

1.1 抗癫痫药物由于价格低廉，患者从原研抗癫痫药物转而使用仿制药的情况越来越多。目前，有关抗癫痫药的原研药与仿制药在临床疗效等同性方面的报道存在分歧。其中一个研究发现当患者从原研药苯妥英钠换为仿制药时，血浆药物浓度下降31%；几个对照研究发现当患者从原研药卡马西平转而使用仿制药时，病情出现了反复；还有研究发现当患者改用丙戊酸钠仿制药后，突然出现了癫痫发作，美国F D A 研究发现二者并不具有生物等效性，在药物动力学方面，二者具有显著性差异[2]。以上可能是由于仿制药物的生物等效性是在健康受试者人群中进行的，而临床患者与健康受试者之间存在差异，导致生物等效性研究等效而临床疗效和耐受性不等效。Kesselheim 等[3]收集了1984-2009年发表的英文文献，包含对抗癫痫药的疗效进行随机对照试验的前瞻性和回顾性研究。检索文献16篇，其中前瞻性研究10篇，回顾性研究6篇，评估指标为癫痫发作次数是否得到了控制。Meta 分析结果显示：仿制药与原研药物未能控制癫痫发作总的比值比为1.0(n =204)(95%置信区间为0.7～1.4)，表明原研药与仿制药之间没有统计学差异。虽然大部分试验为短期评价，但数据表明至少有三种类型的仿制抗癫痫药的使用与癫痫发作的失控无关。然而回顾性研究结果中一致认为是由于药物因素导致了癫痫发作控制改变，这可能是由于试验过程中患者和医生对于仿制药疗效过分的担忧所致。在没有更好研究数据的前提下，对于使用抗癫痫药的高危患者在换用仿制药时医生应该考虑进行重点监测。

抗癫痫药物的治疗窗窄，用法复杂，癫痫若得不到有效治疗后果可能很严重，发生副作用的风险相对较高，部分患者癫痫发作时很难得到有效控制。无论是使用原研药还是仿制药，建议患者在治

疗时使用同一品牌的药物。当遇特殊情况必须换药时，医生必须告知患者换药可能带来的相关风险，并进行严密的药物监测，根据结果进行合理的用药方案调整[4]。

1.2 抗帕金森病药物目前，仿制药对帕金森患者的影响还未有定论，因此对于帕金森患者来说使用仿制药时要特别注意。无论是使用原研药还是仿制药，患者与医生都要密切关注不良反应发生、疗效的降低和相关问题，记录这些信息有助于帮助医生制定合理的治疗方案。在广大的患者群体中研究原研药与仿制药物的差异是很困难的，这就需要医生与患者认真记录用药方案、疗效和不良反应情况。患者与医生都应该了解：疾病症状或药物效应的突然改变有可能是由于从原研药改用为仿制药，或从一个仿制药改为其它仿制药(不同的生产厂家)导致的。当使用仿制药时，应尽可能只使用一种。对于早期的帕金森患者，使用仿制药时可能效果较好，然而随着疾病进展到后期，患者用药种类的增加，用药间隔的缩短，受到患者复杂的病理生理状态和多种药物的相互作用因素的影响，医生很难对仿制药的效果作出准确的判断，然而这些信息正是仿制药与原研药效果对比所必须的信息。解决这一问题的可能办法是对帕金森患者，特别是对使用仿制药疗效不佳的患者进行药物代谢动力学和药物效应动力学研究，由此得到的结果较健康受试者得到的结果更为可靠，因此，采用使用仿制药疗效不佳的患者作为生物药效性试验的受试者是我们研究的重点，这对于考虑从原研药转向使用仿制药的患者非常重要

[5]

，但伦理学又要求：不能采用患者作为生物药效

性试验的受试者，这正是目前评价仿制药质量的“瓶颈”所在。

1.3 抗精神病药物在抗精神病药物中进行原研药与仿制药临床疗效对比的研究报道较少，其中氯氮平引起了人们较为广泛的关注。氯氮平对难治性精神障碍疾病具有良好的治疗效果，目前有多种仿制药上市且被广泛使用。对于采用原研氯氮平治疗能够稳定控制病情的患者，改用仿制药后仍具有较高的有效性与安全性，风险发生率很低，但目前对此很

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药品评价 2013年第10卷第12期

难预测。建议改用仿制药的患者在前三个月对药物的疗效进行严密监测[6]。Oluboka 等[7]的一项研究发现，患者在使用氯氮平治疗中替换为仿制药，经过6个月的随防监测，与一直使用原研氯氮平治疗的对照组患者相比，两组在各项精神症状评分方面未见显著性差异。国内一项比较仿制药与原研药帕罗西汀片在生物等效性试验中不良事件发生情况的研究显示[8]：两种药物的不良反应发生率的差异无统计学意义(P >0.05)，且所发生的不良反应均为可预期、轻中度、一过性、可耐受，未见有其它临床意义的症状和体征。

1.4 免疫抑制剂目前关于仿制免疫抑制剂的有效性和安全性报道的文献并不多，由于数据的不足，因此需要更为严格的监管保障，患者是使用仿制药还是原研药，应由临床医师结合相关因素进行慎重考虑后决定。一项对他克莫司原研药与仿制药在成人和儿童肾移植患者中疗效的对比研究表明[9]：仿制药组他克莫司血药浓度低于原研药组，且患者急性排斥反应发生率略高于原研药组。由于在药物动力学方面的差异，对儿童器官移植患者不建议使用仿制制剂。医师处方中要明确标明药物是原研药还是仿制药，并在治疗过程中保持一致，避免对同一患者改变药物的剂型和使用多种药物。无论对住院患者还是门诊患者都要进行仿制药相关知识的教育，当药物有任何改变时患者要及时询问药师和医生。医师应该对患者使用药物的任何改变保持机警的态度，要有准确的和时时更新的用药记录[10]。

1.5 心血管系统用药 Kesselheim 等[11]对心血管疾病的原研药与仿制药的临床等效性研究进行了系统综述，收集文章47篇，涵盖了9种心血管用药，其中38篇(81%)为随机对照研究。7篇β受体阻滞剂全部具有临床等效性(100%)；11篇利尿剂中10篇临床等效(91%); 7篇钙离子拮抗剂中5篇等效(71%)；3篇抗血小板制剂全部等效(100%)；2篇他汀类药物全部等效(100%)；1篇血管紧张素转换酶抑制剂等效(100%)；1篇α受体阻滞剂等效(100%)。在治疗窗较窄的药物中，1篇抗心律失常药物临床等效(100%)，5篇华法林全部等效(100%)。Meta 分析中效应量为-0.03(n =837)(95%置信区间为-0.15～0.08)

表明没有证据证明原研药优于仿制药。然而有53%的分析对使用原研药物的过程中替换为仿制药持否定态度。笔者认为对许多重要的心血管药物来说，即使是治疗窗狭窄的华法林，FDA 将其生物等效来代替临床等效的做法是合理的，建议医生合理地给患者使用仿制药品。

1.6 抗菌药物目前很少有数据报道仿制抗菌药物的临床疗效，已有报道的大部分为回顾性数据，很难处理与分析。在曼谷大学附属医院进行了3项研究结果显示亚胺培南的仿制药与原研药临床等效[12-14]。该研究只使用了1种仿制药，亚胺培南的生产过程较为复杂，药物不稳定，故而产品中可能含有一定量的杂质与降解产物，亚胺培南的仿制药之间可能具有较大的差异，因此不能得到具有普遍适用性的结论。此外，替考拉宁、万古霉素和庆大霉素也具有与亚胺培南相似的问题。长期服用伊曲康唑的三个患者，当由原研药转为服用仿制药时，其中两个患者的血浆药物浓度分别下降了44%和66%，当再次改用原研药物后，血药浓度才回到初始水平。第三个患者在服药初期由于药物浓度过低而检测不到，5个月之后仍未达到治疗水平，7个月以后患者的痰培养发现已产生烟曲霉抵抗。整个试验期间未发现有任何药物间相互作用并且患者的依从性良好，表明仿制药在患者体内并未达到生物等效[15]。表1为心脏冠脉手术患者使用原研与仿制头孢呋辛后的感染情况，使用仿制药物的患者在手术部位感染和败血病性休克方面均显著大于使用原研药物的患者，在菌血症方面无显著差别，总体而言存在显著性差异[16]

。

表 1 心脏冠脉手术患者使用原研与仿制头孢呋辛后的感染情况

Tab 1 Infection situation of using original research and generic cefuroxime by heart coronary surgery patients

术后感染原研头孢呋辛仿制

头孢呋辛

P <0.05: 具有显著性差异

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药品评价 2013年第10卷第12期2 引起疗效差别的可能原因

2.1 制剂学因素药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、制备工艺、制药设备等因素均会影响药物的最终临床疗效。固体药物由于结晶条件的不同而形成多晶型的现象很普遍，不同晶型药物的理化性质有很大差异，特别是药物的稳定性、溶解度、溶出速度、吸收与生物利用度；大部分旋光异构体药物的药理作用特性相似，但作用强度有明显差别，旋光异构体的代谢也有区别，从而影响药物的体内过程、作用时间和强度；药物的成盐情况会显著影响药物溶解和吸收；有关物质主要为工艺杂质，包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等，它们的存在会降低药物疗效，影响药物的稳定性，有的甚至对人体有害或产生其它的副作用；辅料、制备工艺和制药设备等因素均会影响到药物质量。总之，制剂才是制药产业作为高科技产业的核心所在。当发生仿制药临床疗效不及原研药现象时，就说明仍需对仿制药的生产过程进行优化与完善。

2.2 GMP 与药品质量虽然现在国内的制药企业均通过了GMP 认证，但药品不合格的现象却仍是屡屡出现。这可能是由于实施GMP 仅停留在表面上、培训工作不能深入开展、岗位职责不能有效贯彻、先进设备不能有效使用、空调净化系统不按规定运行、水处理设备存在隐患、厂房设施不能有效维护、文件的制定缺乏操作性、物料管理混乱、取样不符合规定、批生产记录不完整、生产过程的偏差不进行分析、生产工艺存在问题、生产现场管理混乱、留校不符合规定、不进行有效再验证等因素造成的。2.3 生物等效性参照药品及要求生物等效性试验参照药品的选择标准较低，并非所有国家和地区均强制以原研药为参照药品，有些药厂会选择一些非原研药物作为参照，从而降低了生产仿制药的质量标准。此外，各国对于仿制药的生物等效性要求也不尽相同，部分国家相关要求见表2

[17-19]

。

2.4 受试人群健康受试者与患者的生理病理状况存在差异，生物等效并不能保证临床用药患者的用药疗效，这也正是生物药效性试验存在的缺陷与不

足。例如对于老年人来说，随着年龄的增长，胃肠道功能减退，胃酸缺乏者的比例增加，若仿制药不能保证在多种pH 值和胃肠功能条件下释放和溶出相似的话，则药物口服后的吸收和生物利用度与年轻人会产生较大的差异，临床疗效必然不同。因此，为弥补该不足，仅美国FDA(欧盟与日本尚未开展)近些年开始少量采用健康中老年人作为生物药效性试验受试者的尝试，以期进一步提高仿制药品质。

2.5 患者的个体差异药物的临床应用人群较为广泛，患者的性别、年龄、体重、种族等生理和病理状况各异，使得药物的临床疗效会产生一定差别，甚至同一患者不同时间服用同一药物，治疗效果也不会完全等同。由于仿制药未经过II 、III 和IV 期临床试验的验证，缺乏足够有力的临床数据，使得人们对仿制药疗效差别的预判能力较低。

2.6 仿制药的广泛使用由于价格的原因，目前用仿制药代替原研药的现象非常普遍。对于治疗指数高的药物从原研药转为仿制药是可以接受的，然而从一个仿制药转向另一种仿制药一般是要避免的。虽然仿制药满足了生物等效性的要求，但换用不当会产生较严重的后果，假设两个仿制药的AUC 分别为原研药的80%和125%，两个仿制药的AUC 差别高达45%。

2.7 药物的治疗窗药物的治疗窗与用药风险直接相关，使用治疗窗较窄的药物的仿制品要特别小心，体内浓度的微小变化可能会导致严重的后果。FDA 指出治疗窗较窄的药物主要用于治疗以下疾病：心功能衰竭、血栓栓塞、癫痫、哮喘、抑郁、甲状腺

功能不全。治疗窗窄的药物在换用时要特别谨慎，

表 2 各国对仿制药生物等效性的相关要求

Tab 2 States with the relevant requirements of the bioequivalence of generic drugs

国家AUC*Cmax**是否需满足进食*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间**受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间

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药品评价 2013年第10卷第12期

应密切监测患者换药后的反应，及时调整用药方案。由于治疗窗窄的仿制药物的不当使用导致了治疗效果变差，也会是让医生和患者认为是仿制药物的疗效不佳造成的[20]。

各国制定的技术指导原则中收载的此类药物清单如下：氨茶碱、茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、苯妥英钠、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制剂、地高辛、洋地黄毒苷、华法令钠、甲磺酸异他林吸入气雾剂、卡马西平、可乐定透皮贴剂、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸异丙肾上腺素、米诺地尔、扑米酮、碳酸锂、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、盐酸普鲁卡因胺、左甲状腺素钠、环孢素A 、他克莫司、西罗莫司、丙戊酸/丙戊酸钠等。

3 讨论与建议

药品间的等效可分为三个层次：⑴制药或化学等效，即同等化学纯度条件下，活性成份具有相同强度和相同剂量；⑵生物等效，即药物的化学成份一致，且具有相似的吸收速度和程度(生物利用度)；⑶临床等效，即在相似的情况下，有效性与安全性相当。生物等效性标准不要求增加临床有效性和安全性的临床资料。但是，在现行的治疗方案中引入新的药物，对于医生和药师需求来说，还是需要增加产品的有效性和安全性数据。仿制药在健康受试者体内进行的生物等效性研究无法替代临床患者的药代动力学数据，特别是对于特殊人群，如器官移植患者、有合并症的患者以及多种药物联合应用的患者等等。

生物等效不等同于临床等效，临床等效则需要进一步的临床对比研究以获得可靠的数据。虽然作为新药的原研药品在上市前需要经过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以及上市后更广泛的Ⅳ期观察，有一定的临床数据基础。比较而言，仿制药在上市前缺乏足够有力的临床数据，使得大部分仿制药与原研药在临床疗效方面是有区别的。这就提醒我们在进行原研药与仿制药的转换时，要慎重考虑，严密监测。两种药品之所以会产生差别，根源还是前文提到的制剂因素，尽管仿制药与原研药的活性物质相同，但相关物质、辅料与制备方法的差异导致了疗效的

差异。

我国是一个仿制药大国，大部分制药企业以生产仿制药品为主，为提高我国仿制药水平，需要提高我国的工业药剂学水平，以缩短与原研药的差距。工业药剂学的发展又需要物理药学、制药工程、制药机械、药用辅料、粉体工程和化工等学科支持，因此这是一个系统工程，需要多学科共同发展。目前国内对于原研药与国内仿制药物临床疗效对比的报道较少，为达到经济、有效和安全用药的目的，在缩短仿制药与原研药的差距、提高仿制药疗效方面还需要广大药学工作者与医务工作者进行深入广泛的努力。

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New Horizons

药品评价 2013年第10卷第12期不满意原因为“无法有效缓解多种症状”、“起效不够快”和“没有改善排便习惯，未能有效缓解腹胀”。推进慢性便秘诊疗规范化进程和不断改进慢性便秘疗效势在必行。普芦卡必利是新一代的高选择性、高亲和力的5-HT 4受体激动剂，有望为严重便秘患者提供高效、安全的治疗选择。

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从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别

作者：李新刚，赵志刚， LI Xin-gang， ZHAO Zhi-gang

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京,100050

刊名：

药品评价

英文刊名：Drug Evaluation

年，卷(期)：2013(12)

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19.国家食品药品监督管理局化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 2005

20.Paveliu MS;Bengea S;Paveliu FS Generic substitution issues:Brand-generic substitution,generic-generic substitution,and generic substitution of narrow therapeutic index(NTI)/critical dose drugs 2011(01)

引用本文格式：李新刚.赵志刚.LI Xin-gang.ZHAO Zhi-gang从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别[期刊论文]-药品评价2013(12)