氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的探讨

临床药学氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的探讨

韩琴※（综述），罗雁（审校）

（天津市海河医院，天津市呼吸疾病研究所，天津300350）

中图分类号：R541．4文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）06-0907-03

摘要：阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板被广泛用于急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗术后的患者。质子泵抑制剂（PPI）被推荐降低抗血小板药物引起的胃肠道损害，但研究发现PPI影响氯吡格雷的临床药效。提示临床医师应合理选择使用与氯吡格雷相互作用的PPI，或应用不影响CYP2C19途径的H2受体拮抗剂，或在服用氯吡格雷4h后再服用PPI，积极防控血栓事件的同时降低消化道出血风险。

关键词：氯吡格雷；质子泵抑制剂；相互作用

Exploration on Interaction of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitor HAN Qin，LUO Yan．（Tianjin Haihe Hospital，Tianjin Respiratory Disease Research Institute，Tianjin300350，China）

Abstract：Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is widely used in postoperative patients un-dergoing acute coronary syndrome（ACS）and percutaneous coronary intervention（PCI）．Proton pump inhibitors （PPI）are recommended to reduce gastrointestinal damage by inducing anti-platelet medicine；however resear-ches have indicated that proton pump inhibitor influences on the clinical efficacy of clopidogrel．So clinical phy-sicians should reasonably choose PPI preparations which interact with clopidogrel or apply H2receptor antago-nists which do not affect CYP2C19way，or take PPI4hours after taking clopidogrel，to positively control throm-botic events as well as reduce the risk of gastrointestinal bleeding．

Key words：Clopidogrel；Proton pump inhibitor；Interaction

氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板作为急性冠

状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）及经皮

冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，

PCI）术后的常规治疗，目前已成为临床指南推荐并

达成专家共识［1］，尽管其抗血小板作用有效降低血

栓事件的发生，但出血风险增加［2］。质子泵抑制剂

（proton pump inhibitor，PPI）则被推荐用来降低抗血

小板药物引起的消化道并发症，但近年来随着PPI在

预防胃肠道损害的同时，心血管事件的发生率和病

死率均升高。氯吡格雷相关的胃肠道并发症及其防

治引起了国内外临床医师的共同关注。在此就氯吡

格雷与质子泵抑制剂相互作用的机制和临床研究予

以综述。

1PPI与氯吡格雷相互作用的临床研究

1．1PPI明显影响氯吡格雷药效，增加心血管不良

事件的临床研究

2006年Gilard等［3］进行一项观察性研究，在氯

吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗的105例患者

中，发现合用PPI的患者血管扩张剂刺激磷蛋白明显

高于未服用PPI的患者，因此，怀疑氯吡格雷与PPI

两种药物之间存在竞争的关系。

2008年Gilard等［4］进行的前瞻性随机双盲研究

中，124例接受冠状动脉内支架置入的患者均接受阿

司匹林和氯吡格雷，患者随机分为联用奥美拉唑组和安慰剂组治疗，通过测定血管扩张剂刺激磷蛋白的表达，计算两组患者的血小板反应指数，以评价氯吡格雷的抗血小板作用。第7天时，两组血小板反应指数分别为（40?15）%和（51?16）%，提示奥美拉唑可显著降低氯吡格雷对血小板的抑制作用。

2009年Juurlink等［5］

评估急性心肌梗死患者服用氯吡格雷联合PPI能否明显增加再发梗死的风险，主要观察终点为病死率或90d内再发心肌梗死率。在13636例服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中入选734例因再次心肌梗死住院的患者，并选取2057例年龄、PCI和危险评分均匹配的无事件患者作为对照。结果显示，急性心肌梗死再发率与合用PPI具有明显相关性，与单独使用氯吡格雷相比，联合PPI治疗后，90d再梗死风险较单用氯吡格雷的患者增加27%。

2009年3月4日，《美国医学会杂志》（JAMA）上刊登了Ho［6］教授领导的研究小组，采用了回顾性队列研究，共纳入8205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者，其中5244例（占63．9%）联合服用PPI。研究的主要终点为全因死亡和因ACS再入院的联合终点事件率。结果发现，与单独服用氯吡格雷组相比，氯吡格雷合用PPI（主要为奥美拉唑）组使ACS 患者死亡或再次入院的发生危险升高25%，联用PPI 组为29．8%（1561例），不联用PPI组为20．8%（615例）；多因素回归分析显示，氯吡格雷联合PPI组的死亡或因ACS再入院风险增高。因ACS再入院和接受血运重建的风险也增高（15．5%vs11．9%）。研究者认为，氯吡格雷联用PPI会增加心脏不良事件风险。

1．2氯吡格雷治疗支持使用PPI的临床研究国内研究认为奥美拉唑和泮托拉唑作用相近，能明显降低冠状动脉支架植入术后氯吡格雷联合抗血小板治疗患者出血事件发生率，并不降低联合抗血小板治疗对心血管事件的预防效果［7］；氯吡格雷与雷贝拉唑联用短期服用不增加心血管事件［8］。

2007年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）发表指南指出，既往有消化系出血病史者在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用PPI以降低出血风险。

Schreiner等［9］在纳入4162例ACS患者的PROVE IT-TIMI22研究中发现，在接受抗凝治疗降低胃肠道病史高危患者中，PPI能够降低胃肠道出血。CREDO 试验［10］表明，氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗中，合用PPI不增加1年不良心血管事件（死亡、心肌梗死、脑卒中）的风险。

大型随机临床试验TRITON-TIMI38表明，除服用雷贝拉唑例数少未纳入分析外，奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑和潘托拉唑均不影响服用氯吡格雷或普拉格雷患者的临床预后，氯吡格雷或普拉格雷均未发现合用PPI与心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性脑卒中之间存在明显关联性［11］。

2氯吡格雷与PPI的相互作用机制

2．1PPI的代谢与氯吡格雷的相互作用氯吡格雷作为一前体药物，本身不具有抗血小板活性，通过肝脏微粒体中细胞色素P450（CYP）同工酶的氧化水解，生成一种活性代谢产物来发挥作用，该活性代谢产物不可逆地与血小板表面ADP结合，从而发挥抑制血小板聚集的作用［12］。参与氯吡格雷氧化水解的CYP同工酶主要有CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6，其中CYP2C19起关键作用。而PPI也主要通过CYP450系统在肝脏代谢，参与它们代谢的同工酶主要是CYP2C19和CYP3A4［13］。PPI与氯吡格雷均经CYP2C19代谢，两者合用时可能会竞争CYP同工酶2C19的结合位点而发生相互作用，使氯吡格雷的药动学发生改变，转化为活性代谢产物的速率减慢，使氯吡格雷的抗血小板作用减弱。

2．2不同PPI与氯吡格雷的相互作用不同的PPI 对氯吡格雷影响各异的可能机制，由于PPI代谢的主要途径都是通过CYP2C19，次要途径为CYP3A4，CYP2C19是氯吡格雷药效学反应的决定因素之一［14］。有研究表明，不同的个体间CYP2C19具有多基因性，但由于各个品种与同工酶亲和力以及对同工酶抑制程度不同，故不同的PPI降低氯吡格雷抗血小板效应的作用亦不同［15，16］。

CYP2C19是已知的CYP家族中基因多态性最多的酶，CYP2C19的遗传多态性导致了经其代谢的药物的血药浓度的个体化。受基因多态性影响较为明显的PPI是奥美拉唑［17］，其R型异构体在体内约98%经CYP2C19代谢，其他PPI也不同程度受基因多态性影响，但因对CYP2C19代谢的依赖程度比奥美拉唑弱，故受影响程度减小。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，经CYP2C19代谢的比例仅为73%，另有27%经CYP3A4代谢，故具有更稳定的血药浓度和疗效。

3小结

PPI与氯吡格雷相互作用现象确实存在，而且不同PPI代谢方式不同，对氯吡格雷的疗效具有差异。目前PPI与氯吡格雷的相互作用机制仍在深入研究中。在ACS及PCI术后应用双联抗血小板治疗时，为了确保氯吡格雷充分发挥其抗血小板作用，达到抑制血栓形成、减少心血管事件、避免消化道出血风险、减少患者的再入院率和病死率的目的［18-20］，应合理选择与氯吡格雷相互作用的PPI。

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噻托溴铵治疗慢性呼吸道疾病的研究进展

宋成峰△（综述），黄信刚※（审校）

（中南大学湘雅二医院呼吸科，长沙410000）

中图分类号：R563文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）06-0909-03

摘要：噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，作用于M受体，有改善患者肺功能、抗炎、减少分泌物等作用。慢性呼吸道疾病是由多种炎性细胞介导的呼吸道炎症，从而引起气流受限、呼吸道重构破坏、黏液分泌增多等系列复杂病理生理过程。大量的试验证明慢性阻塞性肺疾病患者能从噻托溴铵的治疗中获得收益。噻托溴铵治疗哮喘获得的疗效，与长效β受体激动剂相当，可能成为哮喘治疗的新方法。

也有报道噻托溴铵对少见的支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎有一定的治疗作用。总之，噻托溴铵在治疗呼吸道性疾病中具有应用前景。

关键词：噻托溴铵；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；支气管扩张症；治疗

Research Progress of Tiotropium Treatment of Chronic Airway Disease SONG Cheng-feng，HUANG Xin-gang．（Department of Respiratory Medicine，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410000，China）

Abstract：Tiotropium is a long-acting anti-cholinergic drug，acting on M receptors，with the function of im-proving lung function，anti-inflammation，reducing secretions and so on．Chronic airway disease is caused by a variety of inflammatory cell-mediated airway inflammation，causing airflow limitation，airway remodeling damage，increased mucus secretion and other series of complex pathophysiological process．A large number of tests proved that chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients benefitted from the treatment of tiotropium．Efficacy of tiotropium，which may become a new method for the treatment of asthma，is equivalent to long-actingβ-ago-nist．There are also reports of tiotropium therapeutic effect for rare bronchiectasis，diffuse panbronchiolitis．In summary，tiotropium application in the treatment of airway diseases is expectable．

Key words：Tiotropium；Chronic obstructive pulmonary disease；Asthma；Bronchiectasis；Treatment

慢性呼吸道疾病是由多种炎性细胞介导的呼吸

道炎症，引起气流受限、呼吸道重构破坏、黏液分泌

增多等系列复杂病理生理过程，发病机制尚不明确。

这些疾病包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive

pulmonary disease，COPD）、支气管哮喘、支气管扩张、

弥漫性泛细支气管炎、囊性纤维化等。乙酰胆碱通

过毒蕈碱受体（M受体）在调节呼吸道管径、黏液分

泌中发挥了重要作用，抗胆碱能药物通过阻断呼吸

道内M受体达到舒张呼吸道平滑肌，减少黏液分泌。

抗胆碱药物被认为是治疗慢性呼吸道疾病的主要用

药之一。迷走神经介导支气管痉挛是慢性呼吸道疾

病气流受限的主要不利因素，抑制支配支气管平滑

肌的迷走神经可以使痉挛的支气管平滑肌舒张。目

前研究表明，慢性呼吸道疾病患者呼吸道胆碱能神

经张力是增高的，因此提倡使用M受体阻滞剂。噻托溴铵是一种新型选择性抗胆碱能支气管扩张剂，具备两个重要特性，一是能够与介导呼吸道平滑肌收缩的M受体特异性结合，二是药效持续时间长，适合每日1次给药［1］，提高患者的依从性，值得推广。现就噻托溴铵治疗慢性呼吸道疾病的研究进展予以综述。

1噻托溴铵治疗慢性呼吸道疾病的机制

1．1噻托溴铵与M受体结合作用人体肺部有3

种M受体亚型，即M1 M3受体，噻托溴铵和异丙托溴铵与各M受体亲和力相同，解离速度不同。噻托溴铵显示出对M3受体独特的动力学选择性，可阻断乙酰胆碱与M3受体结合，降低呼吸道平滑肌张力，舒张支气管；噻托溴铵能更加迅速地与M2受体解离，减少乙酰胆碱的释放，减轻M2受体兴奋对支气管舒张的负面效应。因噻托溴铵与M3受体解离速度慢，使其成为一种长效的抗胆碱能药物。一次性吸入噻托溴铵，对支气管的扩张作用可持续24h，但起效时间相对较缓慢。这决定了它不适用于急救缓解呼吸困难症状，宜常规治疗慢性呼吸道疾病。1．2噻托溴铵的抗炎作用呼吸道中胆碱能系统包括肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等。此外，结构细胞如上皮细胞在病理状态下也可呈现炎症活性，乙酰胆碱在细胞因子的增