骨形态发生蛋白与骨缺损的修复_曲志强

中国组织工程研究与临床康复
第 13 卷 第 2 期 2009–01–08 出版
January 8, 2009 Vol.13, No.2
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research
综 述
骨形态发生蛋白与骨缺损的修复★
曲志强，何慕舜，曾月东，代 宇
Bone morphogenetic protein and bone defect repair
Qu Zhi-qiang, He Mu-shun, Zeng Yue-dong, Dai Yu
Abstract: Physical continuity of bone is damaged following bone defects. The use of exogenous bone morphogenetic protein (BMP) treatment depends on appropriate carrier, which releases exogenous BMP and other growth factor into the bone defect site, inducing new bone formation and achieving therapeutic purposes. There are many carrier materials for BMP, including inorganic material, synthetic polymers, biological material, and composites of these three materials. But all have some deficiencies. So many researchers have optimized them by combined, physical and chemical methods to improve the bone inductive activity. BMP, which is released from carrier or local gene, can repair bone defect effectively, affording a new way for bone defect repairing. Qu ZG, He MS, Zeng YD, Dai Y. Bone morphogenetic protein and bone defect repair.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2009;13(2):345-348(China) [https://www.360docs.net/doc/c610932618.html, https://www.360docs.net/doc/c610932618.html,]
Department of Orthopedics, Shenzhen Longgang Central Hospital, Shenzhen 518116, Guangdong Province, China Qu Zhi-qiang★, Studying for master’s degree, Attending physician, Department of Orthopedics, Shenzhen Longgang Central Hospital, Shenzhen 518116, Guangdong Province, China quzhiqiang163@ https://www.360docs.net/doc/c610932618.html, Correspondence to: He Mu-shun, Professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, Shenzhen Longgang Central Hospital, Shenzhen 518116, Guangdong Province, China hms5101@https://www.360docs.net/doc/c610932618.html, Received: 2008-08-12 Accepted: 2008-09-09
摘要：骨缺损发生后，骨的生理连续遭严重破坏，在利用外源性骨形态发生蛋白治疗时，必须有适合的载体，通过该载体 将外源性骨形态发生蛋白及其它生长因子释放到骨质缺损部位，诱导新骨形成从而达到治疗目的。骨形态发生蛋白的载体 材料很多，主要包括无机材料、高分子聚合材料、生物性材料以及这些材料的复合物，但各有不足之处。许多学者对其加 以改进，使其更有利于发挥骨形态发生蛋白的诱骨活性。载体或局部基因释放的骨形态发生蛋白可有效修复骨缺损，为治 疗骨缺损提供了新途径。 关键词：骨形态发生蛋白；骨缺损；基因治疗 曲志强，何慕舜，曾月东,代宇. 骨形态发生蛋白与骨缺损的修复[J].中国组织工程研究与临床康复，2009，13(2):345-348 [https://www.360docs.net/doc/c610932618.html, https://www.360docs.net/doc/c610932618.html,]
作用，认为骨基质中存在着特异性的成骨因子， 0 引言 由于创伤、感染、肿瘤及先天性畸形等所 导致骨缺损、骨不连的修复重建是骨科的一个 重要课题。目前临床上常用的骨修复材料有自 体骨、异体骨、异种骨及人工合成材料等。新 鲜自体骨含有活的成骨细胞和具有诱导成骨 作用的骨形态发生蛋白，且无免疫排斥反 应， 故骨愈合迅速，是理想的骨移植材料。但供骨 来源有限，塑形有一定困难，且取骨还可给患 者增加额外的痛苫，存在供骨区术后疼痛等弊 端。而同种异体骨或异种骨虽然生物学特性和 形态结构上与自体骨相似，但均具有抗原性， 植入后易发生排异反应。因而，寻求合适的骨 替代材料用于骨缺损的生物性重建是其出路 所在。现代医学的发展，使骨生长因子的相关 研究得以深入，骨形态发生蛋白及其人工骨的 研究和局部基因治疗的进展为治疗骨缺损提 供了新途径。 1 学术背景 1965 年 Urist 将经盐酸处理后脱钙的骨 基质移植至肌肉时，发现其具有特异性的产骨
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
[1]
从而提出了骨形态发生蛋白的概念， 其来源于骨 及骨源细胞，是骨代谢的旁分泌物，也是特异性 的骨生长因子，它的靶细胞为血管周围具有潜在 分化能力的间充质细胞，之后，人们在纯化脱钙 骨基质移植物活性成分的研究中发现了骨形态发 生蛋白家族。 1988年Wozney等 复制了骨形态发 生蛋白2和骨形态发生蛋白4的cDNA， 发现骨形态 发生蛋白以二聚体形式存在，其化学结构表明骨 形态发生蛋白是转化生长因子超家族的成员。 骨形态发生蛋白为一类酸性糖蛋白，是由2 个单体以1个二硫化物键结合而成的一种二聚体 分子， 活性的同二聚体或异二聚体骨形态发生蛋 白通过与受体结合而发挥生理效应。 其主要成骨 作用是诱导间充质细胞分化为成骨细胞和成软 骨细胞，进而产生新生骨。 另据有关研究,骨形态发生蛋白的成骨作用 还具下面特点： 不同种族的骨形态发生蛋白有高 度的同源性，具有跨种族诱导成骨能力，但其在 诱导成骨时的用量和时间在不同种族动物间存 在较大差异性， 说明某些种族在基质中含有较多 量的骨形态发生蛋白， 并且其活性也强于其他种 族， 这些种族对骨形态发生蛋白的反应性也相对 敏感。 有研究证实在灵长类动物中的应用的剂量 (达数毫克)要明显多于啮齿类动物[3]，并且该过
[2]
深 圳市 龙岗 中 心 医院骨科， 广东省 深圳市 518116 曲 志强 ★， 男 ， 1977 年生，内蒙 古 自治 区牙 克 石 市人， 汉族， 遵义 医学院在读硕士， 主治医师， 主要从 事脊柱外科研究。 quzhiqiang163@ https://www.360docs.net/doc/c610932618.html, 通 讯作 者： 何 慕 舜， 教授， 主任医 师，硕士生导师， 深 圳市 龙岗 中 心 医院骨科， 广东省 深圳市 518116 hms5101@163. com
中图分类号:R336 文献标识码:A 文章编号:1673-8225 (2009)02-00345-04 收稿日期： 2008-08-12 修回日期： 2008-09-09 (54200808120004/ GW ·A)
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曲志强，等．骨形态发生蛋白与骨缺损的修复
程需要某些激素和生长因子的参与；间充质细胞对骨形 态发生蛋白的反应与动物年龄成负相关；骨形态发生蛋 白剂量效应呈明显正相关 ；重组的骨形态发生蛋白等 生长因子不能耐受37 ℃的体内环境，骨诱导时间短， 30 min左右即被代谢[6]。 2 目的 骨形态发生蛋白分子生物学特性及成骨活性决定 了其在矫形外科具有潜在广泛应用前景。目前已将重组 人骨形态发生蛋白用于一系列临床前期动物实验和临 床实验中，并证明其具有治疗骨缺损的功能。本文综述 骨形态发生蛋白的生物学特性、成骨机制、复合人工骨 及局部基因治疗在治疗骨缺损中的应用。 3 资料和方法 3.1 文献检索
检索人相关情况：第一作者。 检索文献时限：英文文献1965-01/2005-12，中文文
[4]
态骨形态发生蛋白复合人工骨材料植入，之后在不同的 时间段以不同的评价指标对其进行研究。据有关研究， 骨折块间或骨端间距离超过1 cm时将有骨不连发生。 因 此，在对象选择和处理上较慎重，多以病变不太复杂之 普通骨缺损作为研究对象， 骨缺损范围较大时 (> 2 cm)， 一般均配合自体植骨甚至其他复杂手术如骨瓣移植等来 进行治疗，单纯人工骨治疗大块骨缺损多见动物实验中。 4.2
复合人工骨的制备及应用研究
骨形态发生蛋白的
稳定、缓慢、持久释放是其成骨作用的前提条件。理想 的载体应具备以下条件：①能承载骨形态发生蛋白并保 持其活性。②良好的生物相容性。③无免疫原性并具有 缓释作用。④可被新生骨组织爬行替代,具有支架作用。 ⑤无细胞毒性。⑥具有生物可降解性。⑦与骨形态发生 蛋白复合简便。⑧易获取、消毒、储备。当前研究中所 用载体材料，目前研究较多的有4类，包括无机材料、 高分子聚合材料、生物性材料以及这些材料的复合物。
无机材料： 目前常用的有羟基磷灰石、 磷酸钙骨水泥、
磷酸三钙、珊瑚、天然型无机骨、煅烧骨、微孔纯钛、 Yang等[6]的动物实验表明α-磷酸三 预制微孔煅石膏等。 钙有良好的水合性、机械强度等，其与骨形态发生蛋白 复合后有更强的骨诱导能力，组织学观察骨形态发生蛋 白/α-磷酸三钙与自体骨有很好的整合能力，随着材料 的降解内部形成新骨，大的颅骨缺损用骨形态发生蛋白 /α-磷酸三钙可以取得良好的愈合。 Seeherman等[7]制造 了猕猴腓骨缺损的模型，将骨形态发生蛋白/磷酸钙骨水 泥经皮注射入骨缺损区，结果显示其促进了骨缺损的愈 合，王丹等[8]以不同降解率的β-磷酸三钙与重组人骨形 态发生蛋白2复合成人工骨并研究了其成骨活性， 结果表 明不同降解率β-磷酸三钙/重组人骨形态发生蛋白2人工 骨具有修复节段性骨缺损的能力，重组人骨形态发生蛋 白2的骨生成作用可加速磷酸三钙在体骨的降解速度， 磷 酸三钙降解后可起到局部钙离子库作用，两者在成骨中
[9] 具有协同作用。Jingushi等 利用磷酸三钙和重组人骨形
献1996-01/2007-12。
检索数据库:Pudmed数据库与中国期刊全文数据库。 检 索 关 键 词 ： 骨 形 态 发 生 蛋 白 ， 骨 缺 损 ， Bone
morphogenic protein，Bone defect。
检索文献类型： 与骨形态发生蛋白与骨缺损修复相关
的内容，包括基础和临床研究。
检索文献量：共检索到158篇相关文献。
3.2
检索方法 纳入标准： 内容与骨形态发生蛋白与骨缺损修复相关。 排除标准：重复研究或Meta分析类文章。 文献选择：有30篇文献符合纳入标准，排除的28篇
为内容陈旧或重复文献。
文献质量评价：5篇涉及骨形态发生蛋白的生物学特
性和成骨机制 局部基因治疗
[1-5]
； 17篇涉及骨形态发生蛋白复合人工
[6-22]
态发生蛋白2复合成人工骨在肌肉内诱导形成具有形态 可控性的带血管蒂的供自体植骨利用的骨组织，为治疗 骨缺损提供了理想替代物。
高分子聚合材料：主要有聚乳酸、聚乙醇酸等。高分
骨的制备、应用、疗效
[23-30]
；8篇涉及骨形态发生蛋白的
。
4 文献证据综合提炼 4.1
骨形态发生蛋白骨缺损治疗研究概述
子聚合材料的延伸性好，可以制造成多孔三维支架、纤 维状、板状、微球状等，可降解性能好，并且不会造成 骨缺损发生 疾病的传播。Kokubo等
[10]
制备了犬胫骨缺损模型，分别
后，骨的生理连续遭严重破坏，在利用外源性骨形态发 生蛋白治疗时，必须有适合的载体，通过该载体，将外源 性骨形态发生蛋白及其它生长因子释放到骨质缺损部位， 诱导新骨形成达到治疗目的。针对这种情况，许多学者设 计了动物模型来研究骨形态发生蛋白复合人工骨疗效，这 其中以兔桡骨模型多见。经过手术，在兔桡骨中段制造出 骨缺损模型(1.0~2.0 cm，平均1.5 cm)，再以液态或固
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植入PGS(聚乳酸聚羟基乙酸多聚体PLGA-凝胶海绵)和 PGS/重组人骨形态发生蛋白2， 前者在16周时X射线片显 示为骨不连，后者在8周时已经形成骨连接，32周时生物 力学性能和正常骨相近，这些结果证明骨形态发生蛋白
[11] 诱导形成的新骨长期稳定性良好。Saito等 将不同分子
量的聚乳酸和骨形态发生蛋白复合后植入小鼠的背部肌 肉中，发现只有分子量650组有新骨形成，且骨块较小，
P.O. Box 1200, Shenyang 110004 kf23385083@https://www.360docs.net/doc/c610932618.html,

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[12]
考虑可能和聚乳酸650降解太快有关。Murakam等
以
4.3
与其他生长因子、骨髓基质干细胞复合人工骨的疗效
网 状 钛 笼 为 支 架 结 合 聚 合 物 凝 胶 (poly-lacticacid-polyethyleneglycol block copolymer；聚乳 酸-聚乙烯；200 mg)和重组人骨形态发生蛋白2 (120 μg) 修复兔肱骨骨缺损， 发现植入6周后植入体表面及网眼中 已有新骨形成，而未加骨形态发生蛋白的对照组的缺损 未被修复，认为复合植入物(良好相容性的生物材料，骨 形态发生蛋白,可降解聚合物)可以促进骨缺损的修复。
生物性材料：目前常见的有以下几种，Ⅰ型胶原、可
骨缺损的修复有多种细胞、生长因子、载体的参与，同 时受局部和全身众多因素的影响。近年的研究表明，生 长因子在骨愈合过程中起重要作用。 赵栋等[20]研究了骨 形态发生蛋白、血管内皮生长因子复合异种骨修复大段 骨缺损的作用,结果表明,骨形态发生蛋白和血管内皮生 长因子联用有明显促进骨缺损修复的作用，效果明显优 于单纯应用骨形态发生蛋白、血管内皮生长因子和松质 骨载体。 贺小兵等
[21]
探讨外源性骨形态发生蛋白和转化
溶性胶原海绵、纤维蛋白、脱钙骨基质、同源松质骨、 可溶性非胶原蛋白、胎儿骨、骨基质明胶等。同种异体 骨有很强的免疫原性，不能直接用于骨缺损的修复，但 经脱脂、脱钙处理后，免疫性大大降低，有学者将其与 骨形态发生蛋白复合移植修复动物尺骨、颅骨缺损，效 果明显优于单纯的脱钙骨基质或同种异体脱钙骨[13]。 赵 廷宝等[14]观察了骨形态发生蛋白与脱钙骨基质、骨水泥 复合后修复狗腰部椎板缺损的效果。表明缺损被复合材 料覆盖修复，内部有新骨形成和血运重建、易塑型，可 适宜于不同部位的骨缺损的需要。Cook等
[15]
生长因子对骨折愈合后生物力学性能的影响，证实骨折 周围局部应用外源性转化生长因子和骨形态发生蛋白 可促进骨痂形成，增强骨折愈合后骨组织的生物力学强 度，联合应用优于单用一种生长因子。 用组织工程学再造组织为骨缺损的修复提供了新 的材料和方法 ,而作为人工骨组织种子细胞的获取、选 择、培养和增殖是骨组织工程的重要环节。商红国等[22] 将可吸收性聚乳酸、重组人骨形成蛋白以一定方式复 合，种植体外培养扩增的犬骨髓基质干细胞后，植入颌 骨缺损区。采用放射学、形态学、碱性磷酸酶检测等方 法对其成骨效应进行研究。结果表明实验组具有高效的 骨诱导活性，其成骨量显著高于对照组和空白对照组, 重组人骨形态发生蛋白载体系统复合骨髓基质干细胞， 具有高效的骨诱导活性，能修复颌骨缺损。 4.4
骨形态发生蛋白的局部基因治疗
以牛骨Ⅰ
型胶原为 rhOP-1( 骨形态发生蛋白 7) 载体制成人工骨 治疗猴尺骨缺损，植骨术后1周在缺损边缘观察到细胞 增殖，术后3周，影像学可看到新骨形成，组织学可确 12周时， 认细胞分化分型， 新骨质量和矿化度明显上升， 在植骨部位组织中观察到丰富软骨细胞和成骨细胞的 钙化组织及成熟编织骨，并可见到少量残余载体物质。 这一时期可确认板骨和编织骨区。Arosanera等[16]制造 了小鼠下颌骨缺损的模型，分别植入胶原/羟基磷灰石/ 磷酸三钙、透明质酸与骨形态发生蛋白2的复合物，6周 后组织学检查发现后者比前者有大量的新骨和类骨质 形成，表明骨形态发生蛋白在骨缺损修复中起了极其重 Peel等 要的作用。
[17]
基因治疗是把治
疗基因转入靶细胞，该基因由靶细胞转录成mRNA并且 翻译成蛋白质。依靠基因产物的作用，靶细胞可被刺激 分化，产生基质，或改变生物学特征[23]。骨形态发生蛋 白为一类多肽类物质，其合成受到基因的调控。应用骨 形态发生蛋白基因治疗的优点在于：基因产物可以向局 部和靶向释放； 局部基因转导可以最大限度地增加局部治 疗效果， 减小全身副作用： 可以获得持续或缓释的基因产 物；多种基因可以分别转导，并分别调控；内源性合成的 蛋白可能比外源重组蛋白具有更大的生物学活性 。 杨在 亮等
[25] [24]
对骨形态发生蛋白/脱钙骨基质的体
外实验结果提示脱钙骨基质不仅可以和骨形态发生蛋 白分子结合使其缓慢释放到周围环境中，还可以和细胞 表面的受体结合提高其对骨形态发生蛋白的反应性。 在研究中，为优化载体性能，使骨形态发生蛋白更 好发挥作用， 许多学者综合无机材料、 高分子聚合材料、 生物性材料的特点，把几类材料进行组合配制成复合载 体。如胶原-磷酸三钙，胶原-羟基磷灰石，磷酸三钙纤维素， 胶原-聚乳酸， 以发挥它们的优点。 Keskin等
[18]
观察重组人骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因
子转染脂肪源性干细胞后的体外表达情况，并以含该转 染体系的组织人工骨进行大动物负重骨缺损的修复研 究，结果重组人骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子 转染脂肪源性干细胞后可获得4周内的稳定表达，携带 该缓释体系的新型组织工程骨是一种具有显著成骨能 力的优良骨缺损修复材料。Tsuchida等
[26]
将胶原-硫酸软骨素作为骨形态发生蛋白的载体，再将 聚乳酸和糖异丁基乙酸酯SAIB作为其缓释系统， 通过组 织学方法和X射线测量，表明该系统有良好的生物相容 性和诱导骨形成能力。Murakami等
[19]
采用大鼠同种
异体转染骨形态发生蛋白2基因的骨髓基质干细胞修复 股骨缺损，在接受短期免疫抑制治疗后，获得和自体移 植同等程度的修复效果，免疫抑制剂对骨愈合无明显影
[27] 响。Abe等 首次研究了助手依赖型产腺病毒媒介在局
以聚乳酸和聚乙
烯组成共聚物作为重组人骨形态发生蛋白的载体并同 钛纤维网丝共同制成圆柱状人工骨来治疗成兔肱骨缺 损，植入术后6周，植入物表面即有新骨形成，并桥接 了骨缺损区，最终获得完全修复。
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部基因疗法中的成骨效能，发现助手依赖型产腺病毒媒 介骨形态发生蛋白 2在体内能增加 W-20-17细胞的碱性 磷酸酶活性，当把助手依赖型产腺病毒媒介骨形态发生
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蛋白2转染鼠骨髓细胞移植入SCID鼠的后肢后2周即有 新骨形成。Lee等
[28]
[11] [12]
以间接体内基因转移法，把携有腺
病毒和反转录病毒并能表达骨形态发生蛋白2的骨骼肌 细胞进行分离后植入SCID鼠的不愈合颅骨缺损区，术 后4~8周，骨缺损闭合且新骨明显重塑。陈安威等[29]研 究腺病毒介导的人重组骨形成蛋白2对兔下颌骨骨折愈 合的影响。结果实验组动物骨折处新骨形成量及骨小梁 密度显著优于对照组(P < 0.05)，结论为人重组骨形成 Gysin等 蛋白2可明显促进兔下颌骨骨折愈合。
[30]
[13] [14] [15] [16] [17]
创造了
一种可表达骨形态发生蛋白4的鼠白血病病毒基的反转 录病毒系统，并把转导基质细胞埋入凝胶基质中后植入 鼠的严重颅骨缺损部。4周后，缺损已为新骨完全充填， 而且其骨矿密度是未转导细胞组的5倍多。 5 结论
[20] [18] [19]
骨愈合是一个极其复杂的过程， 这一过程包括骨的 结构和功能重建并受多种因素的影响。自骨诱导理论建 立以来，骨形态发生蛋白的基础理论研究和临床应用研 究已取得重大进展。从目前的研究成果来看，应用前景 乐观。骨形态发生蛋白将继续在骨缺损修复中起主要作 用。随着新型骨形态发生蛋白载体等研究的深入，骨形 态发生蛋白将是骨缺损和骨折愈合治疗中不可取代的。 有关骨形态发生蛋白及其人工骨的研究还有待深入，骨 形态发生蛋白在骨愈合过程中与各种生长因子的相互 作用有待进一步阐明，局部基因治疗也仅限于临床前期 实验研究中，相信随着有关研究的进一步深入，骨形态 发生蛋白治疗骨缺损有望获得更大的进展。
[21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28]
[29]
6
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
参考文献
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关于作者：第一作者构思并设计本综述，同时分析并解析
相关数据，经导师何慕舜教授修改，所有作者共同起草，第一 作者对本文负责。
利益冲突：无声明。 伦理批准：没有与相关伦理道德冲突的内容。 此问题的已知信息：目前临床上常用的骨修复材料有自体
骨、异体骨、异种骨及人工合成材料等。新鲜自体骨含有活的 成骨细胞和具有诱导成骨作用的骨形态发生蛋白且无免疫排斥 反应，故骨愈合迅速，是理想的骨移植材料。但供骨来源有限， 塑形有一定困难，且取骨还可给患者增加额外的痛苫，存在供 骨区术后疼痛等弊端。而同种异体骨或异种骨虽然生物学特性 和形态结构上与自体骨相似，但均具有抗原性，植入后易发生 排异反应。因而，寻求合适的骨替代材料用于骨缺损的生物性 重建是其出路所在。
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本综述增加的新信息：现代医学的发展，使骨生长因子的
相关研究得以深入，骨形态发生蛋白及其人工骨的研究和局部 基因治疗的进展为治疗骨缺损提供了新途径。
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