抗真菌药物的研究进展
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抗真菌药物的研究进展
温海波
王震
(哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150086)
1多烯类药物
1.1制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用，经皮肤黏膜用药不吸收，口服几乎全部自粪便排出对深部真
菌感染无治疗作用，注射用药肾毒性大。
临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感
染。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿，对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B 的白念珠菌亦具有良好活性，而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性。能有效抑制全部受试曲霉株，对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂，但不及两性霉素B 和伊曲康唑[3]
。本品易于和网状内皮系统结合，
在肺、肝、脾组织中达到较高浓度，由于本品主要经肾脏排泄，因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性，主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6mg/kg 以上时可能发生)；快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难，偶有皮疹、肝功能损害，但不影响治疗，无需停药。
1.2两性霉素B 及其不同剂型为多烯类抗真菌药，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用，对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病，特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌
病、
组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B ，因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世，它们由两性霉素B 用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统所摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B 的体内过程和毒理学特性，具有与两性霉素B 相等的临床疗效，且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。
2三唑类
2.1伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱，是第一个对曲霉有良好作用的唑类药，它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮
炎芽生菌、
球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效，有效率可达80%以上，是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度；水性体液中药物浓度很低；几乎
不能渗透到脑脊液中；在肝脏中被较广泛地代
谢；排泄到粪便和尿液中；片剂稳态半衰期大约为64h ，口服液和注射剂的半衰期分别为37～40h 和35h [3]；与两性霉素B 对照研究证实，两
药的有效率相等。
但当曲霉病急性发作时，还需先用两性霉素B ，然后改用伊曲康唑维持治疗，非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药，对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效，可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低，患者易耐受，不良反应为厌
食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高，但停药后多能恢复。
2.2伏立康唑具有广谱抗真菌活性，其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a 固醇去甲基作用，阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10～500倍于氟康唑，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、荚膜组织胞浆菌，其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为005～2μg/ml 时即可被抑制。它对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速，约1～2h 血药浓度达到高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量(6mg/kg iv,bid 或口服400mg Q12h 初试2次)在用药后d1就达到接近稳态血药浓度。伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度，高于所有敏感菌的MIC(1000ng/ml)。主要在肝内代谢后被清除，从尿中排除<2%。临床治疗适应于治疗曲霉感染、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。
3棘白菌素类
卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药的第一
个产品，属于β1，
3D 葡聚糖合成抑制剂。它以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁β1，3D 葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β1，3D 葡聚糖，故本
品不会对哺乳动物产生类似两性霉素B 作用
机制为基础的毒性作用，患者耐受性较好。卡泊
芬净具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、
非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B 或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。在一项随机、双盲、多中心非劣效性研究中，研究者对卡泊芬净和两性霉素B 治疗侵袭性念珠菌病的疗效进行观察，结果显示，对于白念珠菌感染，卡泊芬净与两性霉素B 的疗效相似；对非白念珠菌感染，有效率分别为81%和68%，两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临床事件、实验室检查结果异常、所有的
药物相关不良事件、
、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面，前者的发生率均显著
低于后者［1，2］
。4结论
新的抗真菌药物的开发和临床应用，为治疗深部真菌感染提供有力的保证，相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。
参考文献
[1]刘正印，盛瑞媛，李旭丽，等.院内真菌感染149例分析[J].中华医学杂志，2003，83(5)：399.[2]Mckinsey D S.Making best use of the new －er antifungal drugs[J].Infect Med,2003,20:392.[3]CarrilloMunoz A J,Quindos G,Tur C,et al.In vitro antifungal activity of liposomal nys －tatin in comparison with nystatin,amphotericin B cholesteryl sulfate,liposomal amphotericin B,amphotericin B lipid complex,amphotericin B desoxycholate,fluconazole,and itraconazole [J].J Antimicrob Chemother,1999,44:397.
[4]汪复.抗深部真菌感染药物临床进展[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3：310.
责任编辑：田得廷
摘
要：在过去的二十年里，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋
病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势[1]。去氧胆酸两性霉
素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准，
但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在，因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现，
应用于临床取得显著疗效[2]
。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类、
三唑类、嘧啶类、棘白菌素类、复方磺胺甲口恶唑等。关键词:抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类医药与保健